甲狀腺腫物合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的術(shù)前用藥及手術(shù)治療

王超宇，袁平，余招焱

（貴州省人民醫(yī)院/貴州大學(xué)人民醫(yī)院血管甲狀腺外科，貴州貴陽550002）

甲狀腺腫物合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥（thyroid mass complicated with hyperthyroidism，TMCWH） 是甲狀腺外科疾病中處理較為棘手的一種情況。研究表明，在45%的甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）患者中彩超檢查可以發(fā)現(xiàn)明顯的甲狀腺結(jié)節(jié)[1]，約22.6%～36.5%的甲亢患者可以在手術(shù)切除的甲狀腺組織中發(fā)現(xiàn)癌灶[2-3]。TMCWH 手術(shù)目的在于切除甲狀腺腫物的同時，通過手術(shù)切除甲狀腺腺體來治愈甲亢[4]。在臨床上，TMCWH 患者術(shù)前準(zhǔn)備方式的選擇非常重要。傳統(tǒng)的教科書[5]認(rèn)為盧戈氏液（或稱復(fù)方碘溶液）是原發(fā)性甲亢患者術(shù)前準(zhǔn)備的常規(guī)藥物，尤其對于基礎(chǔ)代謝率（basal metabolic rate，BMR）明顯升高的原發(fā)性甲亢合并彌漫性甲狀腺腫患者。然而，目前外科臨床上真正需要采用手術(shù)治療的Graves ?。℅raves' disease，GD）患者較少，更多需要手術(shù)治療的是TMCWH 患者，而這些患者的術(shù)前準(zhǔn)備方式仍需要進(jìn)一步臨床研究。貴州省人民醫(yī)院血管甲狀腺外科于2018年1月—2021年1月針對51 例TMCWH 患者采用了不用盧戈氏液做術(shù)前準(zhǔn)備的方式進(jìn)行了手術(shù)治療，治療效果滿意，患者恢復(fù)順利，現(xiàn)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)并報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年1月—2021年1月在我科接受手術(shù)治療的51 例TMCWH 患者的一般資料，包括患者年齡，性別，術(shù)前甲狀腺彩超檢查結(jié)果，甲亢治療藥物使用的種類及劑量，術(shù)前甲狀腺功能及治療后的變化情況，手術(shù)方式，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及術(shù)后病理切片的結(jié)果等。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備方法

全組患者均未使用盧戈氏液進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，根據(jù)2016年美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》[6]，針對患者甲狀腺功能[參照游離甲狀腺素（FT4）水平]及BMR 異常情況，采用甲巰咪唑10～30 mg（1 次/d）及普萘洛爾10～20 mg（3 次/d）等聯(lián)合用藥治療。對于甲亢病程較長，術(shù)前不除外合并腎上腺皮質(zhì)功能低下的患者口服潑尼松10 mg（2 次/d）或5 mg（3 次/d），以減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，降低術(shù)后發(fā)生甲亢危象的風(fēng)險。術(shù)前監(jiān)測患者的BMR，使用圖表繪制患者BMR 的變化曲線，根據(jù)患者BMR 調(diào)整患者上述藥物用量及用法，盡可能將甲狀腺功能控制在合理范圍，并使患者BMR 明顯下調(diào)，心率維持在80～90 次/min 左右。如果患者經(jīng)上述藥物治療后甲狀腺功能控制不理想或患者術(shù)前甲狀腺腫大明顯，則采用甲狀腺動脈介入栓塞治療，以達(dá)到快速控制甲狀腺功能的目的。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

全組女36 例，男15 例，年齡30～77 歲，患者病程時間6 個月至22年，術(shù)前均存在不同程度的甲狀腺毒癥，合并心動過速者23 例，甲亢性肌病4 例，突眼6 例。5 例甲亢患者既往行131I 治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查提示全組患者促甲狀腺激素（TSH） ＜0.001 mIU/L，總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）/游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和/或總甲狀腺素（TT4）/FT4 不同程度升高，其中促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）升高者40 例，合并血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）或/和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）明顯升高者23 例。11 例TRAb 正常的患者行131I 攝取率和甲狀腺靜態(tài)顯像檢查，均證實(shí)為131I 攝取率明顯升高并伴有甲狀腺熱結(jié)節(jié)或溫結(jié)節(jié)。

全組患者甲狀腺腫物直徑0.9～14 cm，13 例患者為巨大甲狀腺腫（甲狀腺腫物直徑＞10 cm）并伴有氣管壓迫或呼吸不暢癥狀，其中1 例患者腫物壓迫咽喉部導(dǎo)致纖維喉鏡不能直接窺及會厭和聲門（圖1）。全組術(shù)前11 例患者行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查考慮為可疑惡性病變（V 類），其余40 例患者均因甲狀腺腫物較大（直徑＞4 cm）而直接行手術(shù)治療。

圖1 甲狀腺雙側(cè)腺葉III°腫大伴明顯甲亢患者（CT檢查提示：甲狀腺彌漫性腫脹、密度混雜不均，CT值范圍約16～246 HU；食管及氣管受壓變形、變窄，向左移位，口咽腔及喉咽腔受壓變形、變窄）Figure 1 Patient with III° enlargement of bilateral thyroid lobes(CT showed diffuse enlargement of the thyroid,with mixed density and the CT value ranging from 16 to 246 HU;the esophagus and trachea were compressed and deformed,with leftward dislocation,and the oropharyngeal cavity and laryngeal cavity were deformed and narrowed by compression)

2.2 術(shù)前準(zhǔn)備情況

結(jié)合術(shù)前內(nèi)分泌科會診意見，全組49 例患者采用甲巰咪唑及普萘洛爾聯(lián)合用藥進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，13 例患者同時口服潑尼松藥物治療，另2 例患者因院外曾口服甲巰咪唑后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降（＜2.0×109/L），術(shù)前僅使用普萘洛爾及潑尼松作術(shù)前準(zhǔn)備。2 例患者因甲狀腺明顯腫大且藥物治療后甲狀腺功能控制效果欠佳，術(shù)前在DSA引導(dǎo)下采用PVA 顆粒進(jìn)行甲狀腺動脈超選擇栓塞治療（圖2）。根據(jù)患者BMR 及甲狀腺功能控制情況（以BMR 最為主要），全組患者采用聯(lián)合口服藥物治療的術(shù)前準(zhǔn)備時間為5～10 d；介入栓塞治療5～7 d 后患者甲狀腺激素明顯下降，且再次復(fù)查甲狀腺CT，提示甲狀腺腫物體積縮小7%～10%[7]。術(shù)前32 例患者甲狀腺功能（T3/FT3 和/或T4/FT4）未完全恢復(fù)至正常，但全組患者術(shù)前BMR 均下降明顯，維持在9%～15%，心率在71～85 次/min。術(shù)日晨起后口服藥物1 次，麻醉成功后使用氫化可的松100 mg 或地塞米松20 mg 靜脈滴注以減輕患者手術(shù)應(yīng)激。

圖2 III°甲狀腺腫大伴甲亢患者（甲狀腺CT成像后采用SyngoVia?MM Oncology軟件測定甲狀腺腫物體積為756 mL；DSA下血管造影可見雙側(cè)甲狀腺動脈明顯增粗，發(fā)出迂曲紊亂腫瘤血管，可見動靜脈瘺；插管至雙側(cè)甲狀腺上動脈及甲狀腺下動脈后，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢推注PVA顆粒進(jìn)行動脈末梢栓塞，再次造影見甲狀腺腫瘤染色較前明顯減少）Figure 2 Patient with III° thyroid enlargement and hyperthyroidism(the volume of the thyroid mass was 756 mL determined by SyngoVia?MM Oncology software after thyroid CT imaging;evident augmentation of the bilateral thyroid arteries was seen under DSA,from which the disorderly tortuous tumor vessels were given out,with arteriovenous fistula;PVA particles were slowly pushed through microcatheter for arterial embolization after intubation into bilateral superior and inferior thyroid arteries,and the second radiography showed that the contrast agent in the tumor was significantly reduced)

2.3 手術(shù)方式及術(shù)后情況

全組患者中，采用全甲狀腺切除者40 例，單側(cè)腺葉切除+對側(cè)腺葉近全或次全切除6 例，單側(cè)腺葉切除5 例，手術(shù)過程均較為順利。14 例全甲狀腺切除手術(shù)患者因峽部較為肥厚，遂行甲狀腺兩側(cè)腺葉的整塊切除（圖3）。全組患者術(shù)后均未發(fā)生創(chuàng)面出血或血腫形成，2 例出現(xiàn)暫時性喉返神經(jīng)損傷，2 個月后聲音嘶啞的癥狀改善，5 例出現(xiàn)暫時性甲狀旁腺功能減退，均予以對癥治療后好轉(zhuǎn)。全組無1 例患者術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象，7 例患者術(shù)后出現(xiàn)心率偏快（91～103 次/min），繼續(xù)給予口服普萘洛爾及靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療3～5 d 后逐步減量后好轉(zhuǎn)。全組患者術(shù)后病理結(jié)果提示甲狀腺乳頭狀癌（PTC）13 例，濾泡狀癌4 例，惡性潛能未定的甲狀腺濾泡性腫瘤6 例，其余患者均為良性病變。術(shù)后患者均口服左甲狀腺素鈉（LT4）進(jìn)行替代治療或TSH 抑制治療（其中2 例僅行單側(cè)腺葉切除的PTC 患者在術(shù)后1 個月復(fù)查TSH 恢復(fù)正常后開始給予LT4 口服），門診隨訪調(diào)整藥物劑量，均未見甲亢或癌腫復(fù)發(fā)。

圖3 甲狀腺兩側(cè)腺葉的整塊切除標(biāo)本Figure 3 Specimen of the en bloc resected bilateral thyroid lobes

3 討論

鑒于抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drug，ATD）及放射性碘治療（radioactive iodine，RAI）對GD 患者治療有效率較高，目前對于GD 患者很少采用外科手術(shù)治療，初治選擇外科手術(shù)的GD 患者比例約占2.6%～6%[8-9]。近年來，甲狀腺切除術(shù)在甲亢治療中的比率逐年增加[10-11]。針對ATD 治療后不耐受、無效或復(fù)發(fā)，存在RAI 禁忌，合并有甲狀腺可疑惡性或惡性腫瘤，妊娠期或計(jì)劃在6 個月內(nèi)懷孕的婦女、甲狀腺結(jié)節(jié)直徑較大或有局部壓迫癥狀，合并中重度活動性眼病表現(xiàn)的GD 患者，應(yīng)考慮首選手術(shù)治療[12]。研究[13-14]顯示甲亢與甲狀腺癌的發(fā)病率顯著相關(guān)，不同病因甲亢患者平均總的惡性病變發(fā)生率為8.5%～22%，因此，甲亢合并明顯甲狀腺結(jié)節(jié)時應(yīng)進(jìn)行超聲檢查和細(xì)針穿刺以排除潛在的惡性腫瘤。對于TMCWH 患者來說，2012年《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[15]建議直徑＞1 cm 且伴有血清TSH 降低的甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)行甲狀腺131I 或99mTc 核素顯像，以判斷結(jié)節(jié)是否有自主攝取功能。本組40 例患者甲狀腺功能檢查提示TRAb 明顯升高，考慮合并GD，故未行甲狀腺核素顯像檢查，而對于11 例TRAb 正常者，行131I 攝取率及核素顯像以排除甲狀腺炎癥性病變，避免了不必要的甲狀腺手術(shù)治療。

目前，對于擬行手術(shù)治療的TMCWH 患者，術(shù)前準(zhǔn)備方式及術(shù)前需要達(dá)到的理想狀態(tài)仍然值得臨床進(jìn)一步探討。2016 版ATA《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》[6]指出，GD 患者推薦用盧戈氏液進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，而毒性甲狀腺腺瘤或毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)前可以不需要使用盧戈氏液。但大劑量、長時間的盧戈氏液準(zhǔn)備不僅增加了碘脫溢的風(fēng)險，而且甲狀腺腺體質(zhì)地逐漸變硬，外力擠壓可能會造成甲狀腺素大量釋放入血，更會增加術(shù)后甲亢危象的風(fēng)險[16]。目前對于GD 患者術(shù)前是否應(yīng)該常規(guī)使用盧戈氏液存在很多爭議和分歧。盡管近一個世紀(jì)以來，盧戈氏液被輔助用于GD 患者的術(shù)前準(zhǔn)備，但其使用方式方法上仍然存在很多問題尚未闡明，如使用劑量，是否應(yīng)該使用在特定的甲狀腺手術(shù)中，其藥物的作用機(jī)制等[17]。一項(xiàng)調(diào)查研究[18]顯示，在GD患者手術(shù)前是否常規(guī)使用盧戈氏液的問題上，約51.1%醫(yī)生選擇會常規(guī)使用，而不會使用以及不確定是否使用的比例分別為23.9%和25%。隨著目前藥物治療策略的改進(jìn)、能量外科器械的應(yīng)用及手術(shù)技術(shù)水平的進(jìn)步，甲亢外科操作安全性也得到顯著提高，文獻(xiàn)報(bào)告目前僅有少數(shù)單位沿用傳統(tǒng)碘準(zhǔn)備方法，多數(shù)醫(yī)生采用個體化準(zhǔn)備方案。因此，碘劑在甲亢圍手術(shù)期的作用受到挑戰(zhàn)[19]。Hope 等[20]認(rèn)為ATA 關(guān)于術(shù)前使用盧戈氏液所依據(jù)的證據(jù)是不夠充分的，似乎沒有合理的臨床證據(jù)表明在使用盧戈氏液后患者手術(shù)后的結(jié)局有任何不同。國內(nèi)也有研究[21]證實(shí)甲亢患者圍術(shù)期免口服碘劑是可行的，其常規(guī)指標(biāo)沒有明顯變化，且并發(fā)癥得到了減少。一項(xiàng)Meta 分析[22]結(jié)果顯示GD患者術(shù)前給予碘劑可以明顯減少甲狀腺腺體血管和術(shù)中出血量，但在手術(shù)時間和術(shù)后并發(fā)癥方面，是否給予碘劑并沒有顯著的影響和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，甚至在甲亢手術(shù)前使用碘劑可以導(dǎo)致甲狀腺腺體重量增加及手術(shù)時間延長[23]?！都谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥外科治療中國專家共識（2020 版）》[24]指出對部分甲亢患者，可以采用ATD+β 受體阻滯劑+糖皮質(zhì)激素的方法進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。從本組來看，不用盧戈氏液而采用聯(lián)合藥物治療同樣能夠快速地控制或者部分控制甲狀腺功能并糾正患者BMR。也有研究[25]報(bào)道對于術(shù)前不能耐受ATD 治療的甲亢患者，也可以在停用ATD 的情況下進(jìn)行安全的甲狀腺切除手術(shù)而未增加甲狀腺危象或術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。本組2 例口服ATD 后發(fā)生粒細(xì)胞減少癥的患者即是這種情況，術(shù)前僅用普萘洛爾+潑尼松進(jìn)行準(zhǔn)備，術(shù)后恢復(fù)過程順利。此外，既往常規(guī)的甲亢手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備時間較長，朱精強(qiáng)等[26]采用甲狀腺功能衰竭補(bǔ)償法進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備時間長達(dá)1～4 個月，但本組13 例患者甲狀腺腫物巨大，并伴有氣管壓迫癥狀，因此需行限期或亞急診手術(shù)治療。本組患者術(shù)前準(zhǔn)備時間約5～10 d，避免了采用傳統(tǒng)方法準(zhǔn)備時間過長或盧戈氏液制劑缺乏而難以獲取等問題，為患者手術(shù)的早期施行奠定了基礎(chǔ)。

目前國內(nèi)外研究對于甲亢患者是否需要在術(shù)前將甲狀腺功能調(diào)整至正常范圍后才能實(shí)施手術(shù)仍然存在一定的質(zhì)疑。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[27]評估了67 例接受甲狀腺切除術(shù)治療的GD 患者，在手術(shù)時仍然有33%和21%的患者處于亞臨床甲亢和明顯甲亢狀態(tài)，但術(shù)后所有患者均未發(fā)生甲狀腺危象。另一項(xiàng)研究[28]分析了165 例GD 患者行全甲狀腺切除的資料，其中僅3 例（2%）使用了盧戈氏液做術(shù)前準(zhǔn)備，且42%的患者在手術(shù)時仍存在甲亢，但全部患者術(shù)后均無甲亢危象發(fā)生。在有經(jīng)驗(yàn)豐富的甲狀腺外科醫(yī)生和麻醉師的條件下，甲狀腺切除手術(shù)前輕度至中度生化性甲亢并不影響患者術(shù)后的病死率、住院時間或術(shù)中甲狀腺毒癥等情況[29]。本組32 例患者術(shù)前甲狀腺功能均未完全恢復(fù)至正常，而將T3/FT3 和/或T4/FT4 控制在超過上限10%以內(nèi)，且BMR 控制在20%以內(nèi)再進(jìn)行手術(shù)也是安全可行的。因此，筆者認(rèn)為在甲狀腺手術(shù)前應(yīng)盡可能將甲狀腺功能控制正常范圍，但輕度至中度的生化甲亢也并非手術(shù)的絕對禁忌[30]。

2016 版ATA 指南[6]推薦的甲亢術(shù)式為甲狀腺全切除（total thyroidectomy，TT）和（或）近全切除（near-total thyroidectomy，NTT）。本組除5 例患者因單側(cè)腺葉內(nèi)高功能腺瘤或直徑較小的PTC 而僅行單側(cè)腺葉切除以外，其余46 例患者均采取了范圍較大的甲狀腺切除（尤其對于術(shù)前TRAb 明顯升高的患者）。本組TRAb 正常的6 例患者因存在雙側(cè)腺葉多發(fā)腫物，予以行TT/NTT 手術(shù)。一項(xiàng)Meta 分析[31]結(jié)果顯示，治療GD 時NTT 在避免永久性甲狀旁腺功能減退方面明顯優(yōu)于TT，而在預(yù)防甲亢復(fù)發(fā)及術(shù)后其他并發(fā)癥方面無顯著性差異，因此，為避免嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，對于良性甲狀腺病變采用NTT 術(shù)式也是安全可行的。研究[32]報(bào)道證實(shí)甲狀腺癌伴發(fā)甲亢時腫瘤局部浸潤發(fā)生率更高，遠(yuǎn)期預(yù)后更差，因此建議這類患者應(yīng)積極行TT 手術(shù)及淋巴結(jié)清掃。與傳統(tǒng)的甲狀腺雙側(cè)葉次全切除比較，TT 可完全治愈甲亢，并且復(fù)發(fā)率為零，合并甲狀腺腫瘤的患者可防止遺留病灶，手術(shù)方式安全可靠[33]。

甲狀腺危象是甲狀腺外科嚴(yán)重的罕見并發(fā)癥之一。本組全部患者術(shù)后恢復(fù)均較順利，無1 例患者發(fā)生甲狀腺危象。對于巨大甲狀腺腫患者，做好完善的術(shù)前準(zhǔn)備和評估，充分顯露術(shù)野，并注意手術(shù)細(xì)致操作，有效控制和預(yù)防出血即可保證手術(shù)的成功實(shí)施[34]，但建議此類患者的手術(shù)應(yīng)由有豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師進(jìn)行，以盡可能規(guī)避手術(shù)副損傷及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[35]。一般而言，手術(shù)過程中對甲狀腺腫物的牽拉及擠壓會使腺體向血液內(nèi)釋放甲狀腺激素，但由于術(shù)前長時間口服ATD 后濾泡合成甲狀腺激素的功能得到了抑制，且手術(shù)已基本上將腺體組織完全切除，術(shù)后殘余甲狀腺很少會繼續(xù)釋放甲狀腺激素，TT/NTT 術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象的風(fēng)險低，且病情嚴(yán)重度輕，臨床上易于處理。本組僅7 例患者術(shù)后早期出現(xiàn)暫時性心動過速，予以繼續(xù)口服心得安及靜滴氫化可的松后得到緩解。對于甲亢危象患者采用藥物治療失敗后可給予治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange，TPE）或徹底的甲狀腺切除術(shù)[36]。也有文獻(xiàn)[37-38]報(bào)道將TPE 直接用于甲亢患者的術(shù)前準(zhǔn)備，對于嚴(yán)重甲亢患者、因不良事件而不能使用ATD 或?qū)TD 等治療無效的難治性甲亢患者，如需行TT 手術(shù)，應(yīng)考慮行術(shù)前TPE 治療作為橋接。TPE 可以使術(shù)前甲狀腺功能快速達(dá)到正常，被認(rèn)為是甲亢患者手術(shù)準(zhǔn)備的一種有效的替代治療選擇，但由于其價格昂貴且具有侵入性，因此不能廣泛應(yīng)用。

總之，TMCWH 患者采用常規(guī)藥物（ATD，β 受體阻滯劑及糖皮質(zhì)激素等）進(jìn)行圍手術(shù)期的綜合管理，必要時行甲狀腺動脈介入栓塞治療，可以達(dá)到甲狀腺手術(shù)切除的術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)。對于術(shù)前TRAb升高的甲狀腺腫物患者，建議實(shí)施全甲狀腺切除手術(shù)，以避免甲亢復(fù)發(fā)。