195 例干燥綜合征患者臨床特點(diǎn)及唇腺病理特征分析

李紅霞，王鵬宇，周雅馨，王亞飛，吳振彪

1 空軍特色醫(yī)學(xué)中心 風(fēng)濕免疫科，北京 100142；2 空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 臨床免疫科，陜西西安710032

干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS) 是一種以淋巴細(xì)胞增殖和進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的自身免疫病，我國的患病率為0.33%～0.77%[1]。SS分為原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren’s syndrome，pSS) 和繼發(fā)性干燥綜合征(secondary Sjogren’s syndrome，sSS)，pSS 為不伴有其他系統(tǒng)性自身免疫病，而伴有其他系統(tǒng)性自身免疫病的為sSS，如合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)等。干燥綜合征的病例分析以回顧性分析多見，且以住院患者為主[2-4]。本研究收集2020 年6 月-2021 年4 月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(西京醫(yī)院)臨床免疫科門診行唇腺活檢的SS 患者臨床資料，對其臨床特點(diǎn)、免疫指標(biāo)及唇腺病理進(jìn)行分析，為更好地了解門診SS 的疾病特點(diǎn)提供資料。

資料和方法

1 資料 收集2020 年6 月-2021 年4 月在西京醫(yī)院臨床免疫科門診行唇腺活檢的195 例SS 患者臨床資料。診斷符合2016 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的pSS 分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：1) ≥ 18 歲；2)有明顯眼干和(或)明顯口干，或出現(xiàn)至少一個系統(tǒng)受累的可疑SS 者(系統(tǒng)指EULAR 的SS 疾病活動度指數(shù)問卷[1]中所包含的受累系統(tǒng))；3)門診行唇腺活檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)頭頸部放療史；2)活動性丙型肝炎病毒感染；3)艾滋??；4)結(jié)節(jié)病；5)淀粉樣變性；6) 移植物抗宿主??；7)IgG4 相關(guān)性疾病；8)惡性腫瘤。所有患者簽署知情同意書，本研究通過了西京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2 抗核抗體(antinuclear antibody，ANA) 及ENA譜分析 自身抗體包括ANA、抗ds-DNA、抗nRNP/Sm、抗Sm、抗SSA、抗Ro-52、抗SSB、抗Scl-70、抗PM-Scl、抗Jo-1、抗著絲點(diǎn)蛋白B(centromere protein B，CENP-B)、抗增殖細(xì)胞核抗原、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P 蛋白、抗線粒體抗體M2(antimitochondrial antibody-M2，AMA-M2) 抗體，ANA 應(yīng)用間接免疫熒光法，ENA 譜應(yīng)用免疫印跡法，試劑廠家為德國歐蒙公司。

3 分析指標(biāo) 收集患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、唇腺病理結(jié)果，對上述資料進(jìn)行分析總結(jié)；并對pSS 和sSS 的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 一般情況 共收集195 例SS 患者的臨床 資料，女183 例，男12 例，女∶男為15.3∶1，年齡20～85(49.7 ± 14.0)歲，其中pSS 患者166 例，sSS 患者29 例。

2 pSS 患者的臨床及病理特 征 pSS 患者166 例，女157 例，男9 例，女∶男為17.4∶1，年齡20～85(49.8 ± 14.1)歲，其中20～44 歲57 例(34.3%)，45～64 歲78 例(47.0%)，65～85 歲31 例(18.7%)，病程0.5～360(30.4 ± 45.1)個月，大于1 年的109 例(65.7%)。口干126 例(75.9%)，眼干84 例(50.6%)；在行未刺激唾液流率和Schirmer試驗(yàn)的患者中，陽性率分別為60.3%和74.3%。血液系統(tǒng)最容易受累，占30.3%，肺、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和腎受累分別占23%、16.3%、7.8% 和6.6%。166 例 均 化 驗(yàn) 了ANA 及ENA 譜，ANA 陽性98.2%，其中77.1% 滴度 ≥ 1∶1 000；抗SSA 陽性83.1%，抗Ro-52 陽性83.1%，抗SSB 陽性34.9%?？筊o-52 陽性患者一般抗SSA 抗體陽性，其中僅6 例抗SSA 陰性；所有抗SSB 陽性的患者抗SSA 均陽性。在ENA 譜中，抗AMA-M2 和抗nRNP/Sm 陽性率最高，分別為11.4% 和10.2%，其次為抗CENP-B 陽性，占8.4%。43 例化驗(yàn)了甲狀腺功能及相關(guān)抗體，其中17 例(39.5%)出現(xiàn)了甲狀腺相關(guān)抗體即抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和(或)抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)的升高?？筪s-DNA 陽性和抗CCP 陽性患者各1 例。唇腺病理灶性指數(shù)(focus score，F(xiàn)S) ≥ 1 占44%，正常占13.9%，為SSⅠ度/Ⅰ～Ⅱ度占29.5%，12.7%為慢性涎腺炎。見表1。

表1 166 例pSS 患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查(n,%)Tab.1 Clinical manifestations and laboratory testing results of the 166 patients with pSS (n,%)

3 sSS患者的臨床及病理特征sSS患者共29 例，女性26 例，男性3 例，女∶男為8.7∶1，年齡29～78(48.1 ± 11.6)歲，病程1～288(64.3 ±73.6)個月，大于1 年的22 例(75.9%)。RA 繼發(fā)SS 22 例(75.9%)，其中RF陽性19 例(86.4%)，18例化驗(yàn)抗CCP抗體，15 例(83.3%) 陽性；SLE 繼發(fā)SS 2 例，2 例抗ds-DNA 均陽性；SSc、混合性結(jié)締組織病和大動脈炎繼發(fā)SS 分別為2 例、2 例和1 例。sSS 患者中ANA 滴度 ≥ 1∶1 000 占62.1%，SSA 陽性占58.6%。除1 例唇腺病理正常外，其余唇腺病理均異常，F(xiàn)S ≥ 1 的占24.1%。見表2。

表2 29 例sSS 患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查(n,%)Tab.2 Clinical manifestations and auxiliary examinations of 29 patients with sSS (n,%)

4 pSS 患者與sSS 患者臨床及病理比較 在口干、眼干、猖獗齒、腮腺腫大、Schirmer 試驗(yàn)陽性和非刺激唾液流率陽性方面兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。pSS 患者抗SSA 陽性率和抗Ro-52 陽性率高于sSS患者(P＜0.05)。唇腺病理方面，pSS 患者FS ≥ 1比例較sSS 增多，而SSⅠ度/Ⅰ～Ⅱ度較sSS 減少(P＜0.05)；唇腺病理正常和慢性涎腺炎患者兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

表3 pSS 與sSS 患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較(n,%)Tab.3 Comparison of clinical parameters between pSS patients and sSS patients (n,%)

討論

pSS 以女性多見，女∶男為9∶1[6]。本研究中，pSS 和sSS 女：男分別為17.4∶1 和8.7∶1，女性明顯多于男性。由于pSS 患者多數(shù)臨床表現(xiàn)輕且不特異，導(dǎo)致其病程長，部分口眼干燥非常明顯時就診于眼科或口腔科而確診。本研究中

pSS 平均病程為(30.4 ± 45.1)個月，65.7%的患者病程在1 年以上。

SS 患者最主要的表現(xiàn)是口干、眼干，也是門診行唇腺活檢的最常見原因。本組患者中，口干pSS 占75.9%，sSS 占75.9%，眼干pSS 占50.6%，sSS 占62.1%?？谘鄹稍镌趐SS 和sSS 都非常常見。未刺激唾液流率和Schirmer 試驗(yàn)在評價(jià)唾液腺和淚腺功能上很重要，是診斷SS 的常用檢查。在行該項(xiàng)檢查的患者中，未刺激唾液流率陽性pSS 占60.3%，sSS 占41.2%；Schirmer 試驗(yàn)陽性pSS 占74.3%，sSS 占76.5%。由此可見，雖然口干在SS 患者中較眼干癥狀更常見，但未刺激唾液流率陽性比例較Schirmer 試驗(yàn)陽性比例偏低，說明患者淚液分泌減少，而自覺癥狀不明顯，但患者自覺口干，唾液流率不一定減少。

pSS 常見系統(tǒng)受累，血液系統(tǒng)受累26.8%～49.6%，肺部受累11%～20%，腎受累5%～9%，外周神經(jīng)受累6%～11.6%，中樞神經(jīng)受累2%～3.2%，皮膚受累10%～16.1%，關(guān)節(jié)痛38%～47.7%，其中僅10%左右出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎[1,6-9]。本研究pSS 患者中，血液系統(tǒng)受累最多見，占30.3%，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減低和(或)血小板減低，有2 例患者出現(xiàn)了溶血性貧血。肺部檢查表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎的20 例，占行肺部影像學(xué)檢查患者的23%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。但筆者認(rèn)為本組患者實(shí)際發(fā)生比例低于23%，因?yàn)榧s一半患者無呼吸道癥狀未行此項(xiàng)檢查，這部分患者肺部病變可能偏低，不過也能看出間質(zhì)性肺炎在SS 患者中很常見。其他常見的系統(tǒng)受累為神經(jīng)系統(tǒng)和腎，本組患者中分別為7.8%和6.6%。絕大部分患者化驗(yàn)了肝腎功能、血鉀及尿常規(guī)等，腎功能異常、低血鉀并不多見。腎受累8 例，6 例考慮腎小管酸中毒，2 例腎小球腎炎，其中腎功能不全6 例。腎受累還是需要引起風(fēng)濕科醫(yī)生和患者的重視，一旦出現(xiàn)腎功能不全，腎病變不能逆轉(zhuǎn)。所以干燥綜合征患者需要常規(guī)行腎及腎小管酸中毒相關(guān)化驗(yàn)檢查。

抗SSA 抗體和抗SSB 抗體是診斷SS 的特異性抗體，不同文獻(xiàn)陽性率不同，分別為66%～83.5%和30%～44.5%[2,7-8]。本研究中所有患者均做了該項(xiàng)化驗(yàn)。ANA 滴度 ≥ 1∶1 000 在pSS 和sSS 患者分別占77.1% 和62.1%，說明在SS 患者中，大部分患者出現(xiàn)了高滴度的ANA。抗SSA 抗體陽性在pSS 和sSS 患者分別占83.1%和58.6%，pSS 患者較sSS 患者比例明顯偏高?？筍SA 抗體陽性一般伴有抗Ro-52 抗體陽性，兩者同時陽性在兩組中分別占76.5% 和44.8%。抗SSB 抗體陽性分別占34.9% 和24.1%，抗SSB 抗體陽性患者抗SSA 抗體均陽性。這也與2016 年診斷標(biāo)準(zhǔn)中去掉了抗SSB 抗體陽性相一致[5]。Ro60(SSA 抗原)和Ro52 抗原分別來自不同的基因編碼，各位于細(xì)胞內(nèi)的不同區(qū)域，是不同的抗原?？筊o-52抗體可出現(xiàn)在多種結(jié)締組織疾病中，如炎性肌病、肝病等[10-12]。對單獨(dú)出現(xiàn)的抗Ro-52 抗體解讀應(yīng)結(jié)合臨床。本研究抗Ro-52 抗體陽性占83.1%，僅6 例抗Ro-52 抗體陽性患者無抗SSA 抗體陽性，說明單獨(dú)出現(xiàn)抗Ro-52 抗體陽性需要結(jié)合病理和臨床表現(xiàn)綜合考慮。

pSS 患者容易合并原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC) 和橋本甲狀腺炎，與pSS 容易出現(xiàn)抗AMA-M2 抗體、抗CENPB 抗體和甲狀腺相關(guān)自身抗體有關(guān)。SS 合并橋本甲狀腺炎發(fā)生比例為12.1%～32.7%[8,13]。本組檢測了甲狀腺相關(guān)抗體的43 例患者中，39.5%出現(xiàn)抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)和(或)抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)升高，部分出現(xiàn)甲狀腺功能減低。說明合并橋本甲狀腺炎在SS 患者中非常常見，SS 患者需要監(jiān)測甲狀腺功能及相關(guān)抗體。在PBC 患者中，60%～73% 可出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，其中最常見的是SS、甲狀腺功能異常和SSc[14-15]。pSS合并PBC 發(fā)生率為6.6%～18.3%[16-17]。本研究中pSS 患者抗AMA-M2 抗體陽性19 例(11.4%)，而抗CENP-B 抗體陽性14 例(8.4%)，其中因肝功能異常診斷PBC 的11 例，2 例出現(xiàn)了肝硬化。另外，pSS 患者ANA 譜中，抗nRNP/Sm 陽性17 例(10.2%)。該抗體在混合性結(jié)締組織病中陽性率在90%以上。其次是SLE，在pSS 患者中常見可能與高滴度的ANA 陽性有關(guān)，還未檢索到其在SS 發(fā)病中的作用。本組pSS 患者中抗ds-DNA 陽性和抗CCP 陽性患者各1 例。1 例ds-DNA 陽性患者除了抗SSA、抗Ro-52 和抗SSB 陽性外，還有白細(xì)胞下降、補(bǔ)體下降，電話隨訪關(guān)節(jié)肌肉疼痛，不能除外合并SLE；1 例抗CCP 抗體33 RU/mL，輕度升高，且抗MCV 為132 U/mL，不能除外將來合并RA 的可能。這說明在pSS 患者中很少出現(xiàn)抗ds-DNA 抗體和抗CCP 抗體陽性，若出現(xiàn)滴度明顯異常，需要考慮有沒有合并SLE 或RA。sSS 最常見于合并RA、SLE 和SSc[18-19]。本研究在sSS 患者中，最常見的是RA 合并SS。在22 例(75.9%)合并RA 的sSS 患者中，RF 陽性及抗CCP陽性均在80% 以上，ANA 陽性90% 以上，約一半抗SSA 陽性。說明在RA 合并SS 患者中，大部分患者伴有自身抗體異常。

唇腺活檢是診斷SS 常用的檢查，損傷小，且簡單易行，患者容易接受。pSS 唇腺病理可正?；蛳严傺妆憩F(xiàn)，診斷需要結(jié)合臨床。Sharma 等[20]對所有行唇腺活檢的229 例pSS 患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FS ≥ 1 占73%，0 ＜FS ＜1 占5%，F(xiàn)S=0 占22%。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，在181 例行唇腺活檢的pSS 患者，F(xiàn)S ≥ 1 占68%，活檢為慢性涎腺炎占16.6%[21]。說明在pSS 患者中唇腺病理正?；蚵韵严傺渍卟⒉簧僖姡煌墨I(xiàn)因納入的患者群體不同，結(jié)果不盡相同。本研究所有患者進(jìn)行了唇腺活檢，pSS 患者中，唇腺病理FS ≥ 1 占44%，SSⅠ度/Ⅰ～Ⅱ度占29.5%，正常和慢性涎腺炎分別為13.9% 和12.7%。與sSS 患者比較，F(xiàn)S ≥ 1 比例偏高，而SSⅠ度/Ⅰ～Ⅱ度比例偏低。唇腺活檢結(jié)果的解讀需要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、自身抗體等綜合考慮。

本研究為單中心研究，部分?jǐn)?shù)據(jù)資料不全，需要多中心更大樣本量研究了解SS 的全貌，以便更好地認(rèn)識SS 的發(fā)病及臨床特征，用于指導(dǎo)臨床。