以西達本胺聯(lián)合地西他濱為主的誘導化療方案治療伴感染兒童急性髓系白血病3 例并文獻復習

梁 妍，柴麗娜，王國旗，王林莉，馮 晨

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 兒科，北京 100853

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)占兒童期白血病的20%。隨著近年來治療手段的發(fā)展，AML 的總體生存率達到60%～70%，較前得到很大提升[1]。其治療多依賴于異基因造血干細胞移植(hematopoietic cell transplantation，HCT)，部分患兒也可從非清髓的化療中獲益。AML 的化療方案通常先給予強化誘導治療，待骨髓緩解后采用高劑量化療或HCT 進行鞏固治療。AML 高復發(fā)率、多重耐藥等問題亟待解決。數(shù)據(jù)顯示，超過50% 達完全緩解(complete remission，CR)的AML 患兒最終復發(fā)，且傳統(tǒng)化療方案的不良反應程度較重，其用藥后中性粒細胞缺乏率為29%～45%，中性粒細胞減少的中位持續(xù)時間為27 d，因此常造成嚴重感染，甚至死亡[2-4]。研究表 明DNA 甲基轉移酶(DNA methyl-transferase，DNMT)抑制劑地西他濱可增加白血病細胞及實體腫瘤細胞的化療敏感性，誘導腫瘤細胞的凋亡[5-6]。隨著表觀遺傳學研究的進展，表觀遺傳調控藥物組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitor，HDACi) 西達本胺近年來成為研究熱點。西達本胺是我國自主研發(fā)的選擇性HDACi，可調控腫瘤細胞中周期蛋白的表達，并抑制DNA 損傷修復活性，進而抑制腫瘤細胞周期及分化，誘導腫瘤細胞凋亡，且不良反應程度相對較輕，對骨髓的抑制相對較輕[7]。西達本胺可抑制腫瘤細胞上皮間充質表型轉化并調節(jié)腫瘤干細胞活性，促進腫瘤細胞分化，增強其他化療藥物對白血病細胞的化療敏感性和細胞毒性作用[8]?，F(xiàn)國內外有少量文獻報道應用CDCAG 方案(西達本胺、地西他濱、阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒細胞刺激因子)治療成人AML 收獲了較好的療效，且并發(fā)癥發(fā)生率較低，但目前尚無該方案在兒童中大規(guī)模應用的報道。本研究總結3 例2020 年10 月-2021 年3 月就診于我中心的AML 兒童病例，并回顧既往文獻，分析總結改良版CDCG 方案(西達本胺、地西他濱、阿糖胞苷及聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子PEG-rhG-CSF)對伴感染兒童AML 的誘導緩解效果。

病例資料

病例1：女，10 歲，2020 年10 月中旬以頸部淋巴結腫大起病，無發(fā)熱，伴觸痛，于2020 年10 月23 日入住解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心兒科，骨髓細胞學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學

(morphology、immunology、cytogenetic、molecular biology，MICM)結果提示AML，全身淺表淋巴結腫大，顱腦MRI 提示諸骨信號增強，考慮紅骨髓化明顯(表1)?；熐盎純簾o感染，第1 療程給予患兒DAE 方案化療：鹽酸柔紅霉素40 mg/m2，d2、d4、d6；阿糖胞苷100 mg/m2，d1～d7；依托泊苷100 mg/m2，d2～d6。第11 天患兒出現(xiàn)肺部感染，且骨髓抑制嚴重，抑制期較長，為減輕患兒用藥不良反應，避免感染加重，第2 療程給予患兒改良CDCG 方案(患兒體質量52 kg，體表面積1.44 m2)：西達本胺30 mg/次，每周2 次，d1～d14；地西他濱20 mg/m2，d1～d5；阿糖胞苷100 mg/m2，d1～d5 ；PEG-rhG-CSF 0.1 mg/kg，d1。第3 療程繼續(xù)給予患兒CDCG 方案化療，劑量同第2 療程。第1 療程DAE 方案化療第21 天評估骨髓緩解程度為部分緩解(partial remission，PR)；第28 天評估骨髓緩解程度為CR。第2 療程CDCG 方案化療第21 天評估骨髓緩解程度為細胞學完全緩解，分子生物學未緩解(CRi)。第3 療程第28 天評估骨髓緩解程度為CR(表2、圖1、圖2)。第1 療程DAE 方案化療第3 天出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，胃腸道反應Ⅲ度，第4 天出現(xiàn)凝血功能異常，第11 天出現(xiàn)發(fā)熱，查肺部CT 提示雙下肺炎癥，予氟氧頭孢、替考拉寧聯(lián)合伏立康唑抗感染治療4 d后體溫降至正常，1 d 后再度出現(xiàn)發(fā)熱，將抗生素更換為利奈唑胺、亞胺培南聯(lián)合卡泊芬凈治療6 d后體溫正常?；純孩舳裙撬枰种破陂L達23 d。第2 療程CDCG 方案化療前復查肺部CT，提示雙肺下葉感染性病變較前吸收，化療同時繼續(xù)予伏立康唑抗感染治療，Ⅲ度骨髓抑制期持續(xù)9 d，胃腸道反應0 度。第3 療程Ⅲ度骨髓抑制期持續(xù)3 d，復查肺部CT 提示感染灶消失，于2021 年1 月10 日出院(表3)。

病例2：女，12 歲，2020 年10 月中旬以反復發(fā)熱伴咳嗽起病，于2020 年10 月21 日入住解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心兒科，MICM 結果提示AML，入院時患兒肺CT 提示右肺上葉感染性病變(表1)。應用頭孢哌酮、替考拉寧聯(lián)合伏立康唑抗感染的同時，給予患兒DAE 方案化療，患兒第17 天出現(xiàn)腹部感染。因患兒第1 療程化療前存在肺部感染，化療后繼發(fā)腹部感染，故第2 療程給予患兒CDCG 方案(患兒體質量33 kg，體表面積1.12 m2)：西達本胺20 mg/次，每周2 次，d1～d14；地西他濱20 mg/m2，d1～d5；阿糖胞苷100 mg/m2，d1～d5；PEG-rhG-CSF 0.1 mg/kg，d1。同時予頭孢克洛聯(lián)合伏立康唑抗感染。第1 療程DAE 方案化療第21 天評估骨髓緩解程度為未緩解(non-remission，NR)；第28 天評估骨髓緩解程度為CRi。第2 療程CDCG 方案化療第28 天評估骨髓緩解程度為CR(表2、圖1、圖2)。第1 療程DAE 方案化療過程中因原發(fā)病，第1 天出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，持續(xù)24 d，第5 天患兒體溫再次升高，復查肺部CT 較前加重，第17 天患兒訴腹痛，右下腹壓痛、反跳痛明顯，可觸及包塊，查腹部超聲提示腸套疊待除外，腹部CT 提示炎癥？腸梗阻？予利奈唑胺、亞胺培南聯(lián)合伏立康唑抗感染治療18 d 后右下腹包塊消失。復查肺部CT 提示雙肺炎癥部分較前吸收，部分新發(fā)，腹部超聲未見明顯異常。第2 療程CDCG 方案化療過程中第10 天出現(xiàn)發(fā)熱，骨髓抑制Ⅳ度，第16 天復查腹部超聲提示右下腹炎性病灶可能性大，予調整抗生素為利奈唑胺、亞胺培南聯(lián)合卡泊芬凈，抗感染治療9 d 后體溫降至正常。復查腹部超聲提示右下腹不均質回聲包塊較前縮小。肺CT 提示右肺上葉炎癥范圍較前吸收，于2021 年1 月8 日出院(表3)。

表1 3 例AML 患兒基本信息Tab.1 Characteristics of 3 cases with AML

表2 3 例AML 患兒化療后轉歸(%)Tab.2 Outcome of 3 cases with AML (%)

表3 3 例AML 患兒的治療情況及相關不良反應Tab.3 Treatment and adverse effect of 3 cases with AML

圖1 3 例AML 患兒骨髓惡性細胞數(shù)(%)隨時間變化圖Fig.1 Changes of proportion of bone marrow blasts (%) over time

圖2 3 例 AML 患兒骨髓微小殘留數(shù)(%)隨時間變化圖Fig.2 Changes of minimal residual number (%) in bone marrow over time

病例3：女，12 歲，2021 年1 月下旬以鼻竇炎、左側乳突炎起病，于2021 年2 月18 日入住解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心兒科，MICM 結果提示AML，伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(腦脊液免疫分型提示10.35%為惡性幼稚髓系細胞)(表1)。入院時患兒影像學檢查提示鼻竇炎、左側乳突炎，血常規(guī)提示白細胞計數(shù)增高、中度貧血、重度血小板減低，患兒持續(xù)發(fā)熱伴雙側上頜竇壓痛，左側為著?？紤]患兒存在嚴重骨髓抑制及感染，應用氟氧頭孢、替考拉寧聯(lián)合伏立康唑抗感染的同時，給予患兒改良CDCG 方案化療(患兒體質量45.2 kg，體表面積1.4 m2)同病例1。第1 療程CDCG 方案化療第21 天評估骨髓緩解程度為CRi，復查腦脊液未見惡性幼稚細胞。第28 天評估骨髓緩解程度為CRi。腦脊液未見惡性幼稚細胞(表2、圖1、圖2)。第1 療程CDCG 方案化療第3 天出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制(血小板計數(shù)18×109/L)，第11 天出現(xiàn)中性粒細胞缺乏，抗生素調整為利奈唑胺、亞胺培南聯(lián)合伏立康唑治療，Ⅳ度骨髓抑制期持續(xù)21 d，患兒骨髓狀態(tài)恢復后體溫隨即恢復正常，雙側上頜竇無壓痛。復查顱腦MRI 提示右額竇化膿性感染，范圍較前縮小，于2021 年3 月22 日出院(表3)。

討論

以“地西他濱”“西達本胺”“CAG”“急性髓系白血病”為關鍵詞檢索萬方和CNKI 數(shù)據(jù)庫(建庫至2021 年4 月)，檢索到1 篇中文文獻[9]；以“Chidamide”“Decitabine”“CAG”“AML”為關鍵詞檢索Pubmed 數(shù)據(jù)庫(建庫至2021 年4 月)，檢索到1 篇英文文獻[10]。整合并篩選所檢索到文獻中的病例資料。所查文獻共2 篇，其中接受CDCAG 方案化療的病例共108 例，18 歲以下兒童共5 例(4.6%)。所有患者接受1～2 個療程CDCAG 方案化療后評估治療效果(表3)，其中近半數(shù)的病例可獲得CR/CRi。兒童病例中，獲得CRi 的病例3 例(60%)，無病存活病例3 例(60%)，可見兒童病例應用CDCAG 后也可獲得較好預后(表4)。

表4 既往文獻中CDCAG 治療1～ 2 周期后效果評估Tab.4 Effect evaluation of previously reported cases after 1-2 cycles of CDCAG treatment

急性髓系白血病預后較差，臨床上常規(guī)的治療方案多為化療聯(lián)合造血干細胞移植，其選擇的化療方案多含有細胞毒性藥物，如DA 方案(柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷)、DAE 方案(柔紅霉素、阿糖胞苷聯(lián)合依托泊苷) 等，治療效果并不理想，CR 率不足15%，1 年OS 率不足10%[11-12]，且不良反應較多，常造成嚴重的骨髓抑制，增加患兒感染風險。近年來，隨著表觀遺傳學的興起，地西他濱和西達本胺等藥物紛紛研制上市。地西他濱是一種胞嘧啶核苷類似物，其代謝物能夠在S 期與DNA 結合，抑制DNA 甲基轉移酶，從而干擾DNA 的合成，抑制細胞增殖，誘導腫瘤向正常細胞分化，并可促進細胞凋亡[13-14]。西達本胺屬于組蛋白去乙酰化物酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors，HDACi)，其通過靶向抑制相關HDAC 亞型來阻斷HDAC 的去乙?；饔?，而后作用于RAS-RAF-MAPK、JAK2/STAT3 等信號通路，進而抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡[15]。西達本胺還可通過增加Caspase-8 的表達來提高細胞對化療藥物的敏感性，或通過誘導、增強自然殺傷細胞和抗原特異性細胞毒T 細胞介導的腫瘤殺傷作用來調節(jié)機體的細胞免疫[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)地西他濱及西達本胺與細胞毒性藥物(如阿糖胞苷等) 聯(lián)合應用于AML 患者，可有效減少患者的腫瘤負荷[18-19]。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子 (pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhGCSF)是一種長效粒細胞刺激因子，PEG-rhGCSF 在腫瘤患者血漿中的半衰期較長，可達47 h，單次給藥后即可升高中性粒細胞絕對值，且維持時間較多次應用rhG-CSF 更長，升高白細胞作用平穩(wěn)[20]，其作用機制為通過動員腫瘤細胞進入增殖期，從而增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用[21]。PEG-rhG-CSF 在中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱發(fā)生率、Ⅲ/Ⅳ度粒細胞缺乏發(fā)生率、Ⅳ度粒細胞缺乏持續(xù)時間、感染發(fā)生情況及住院時間方面與rhGCSF 相比，差異均無統(tǒng)計學意義[22]。鑒于PEGrhG-CSF 每個化療周期一般只需用藥1 次，可減少患者痛苦，提高患者依從性，因此更適用于兒童患者。

本研究報道了3 例AML 患兒，均伴有不同程度的感染，2 例患兒入院時已有感染，另1 例患兒在應用DAE 方案后出現(xiàn)感染，且2 例應用DAE 方案的患兒骨髓抑制期較長，出現(xiàn)了嚴重的中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱。鑒于患兒出現(xiàn)了感染且有嚴重的骨髓抑制等不良反應，第2 療程調整治療方案為地西他濱、西達本胺、阿糖胞苷，并在用藥第1 天給予患兒長效粒細胞刺激因子升白治療，用藥后患兒骨髓抑制程度、時間以及胃腸道不良反應均較應用DAE 方案時減輕，2 例患兒肺部感染均已治愈。另1 例患兒第1 療程即給予CDCG 方案，在應用抗感染藥物的同時，感染得到了有效的控制。本研究所報道的3 例病例均為新發(fā)病例，應用CDCG 方案后的CR/CRi 率達到了100%。且患兒應用CDCG 方案時的粒細胞缺乏時間、發(fā)熱時長及輸血量均明顯小于DAE 方案(表5)。

表5 既往文獻中5 例兒童采用CDCAG 方案化療的預后及轉歸Tab.5 Prognosis and outcome of previously reported 5 children treated with CDCAG regimen

綜合國內外文獻，應用CDCAG 方案治療AML 的患兒病例僅5 例，因應用該方案的病例均為復發(fā)或耐藥AML，故接受該方案治療的患兒及成人病例約半數(shù)獲得了CR/CRi。該方案的嚴重不良事件為肺炎、腦出血及膿毒癥，3/4 級不良反應中發(fā)生率較高的仍為感染和胃腸道反應，其次為電解質紊亂及中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱。柴麗娜等[21]既往報道過1 例應用地西他濱+改良CAG 方案(阿柔比星+阿糖胞苷+聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子)的兒童病例，患兒入院時無感染，應用該方案后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制的持續(xù)時間為20 d，無感染、出血，無胃腸道、心臟、肝臟、腎臟等臟器損害，骨髓達到CR。阿柔比星不良反應為骨髓抑制，本報道中3 例病例應用CDCG 方案前均合并嚴重感染，故調整既往用藥方案，將阿柔比星替換為西達本胺，3 例患兒感染均得到有效控制，評估骨髓狀態(tài)均為CR/CRi，因未應用阿霉素類細胞毒性藥物，其胃腸道不良事件發(fā)生率為0。

鑒于該研究報道的3 例病例，應用以西達本胺聯(lián)合地西他濱為主的誘導化療方案(CDCG 方案)治療伴感染兒童AML 后均達到形態(tài)學CR，不良事件主要為骨髓抑制或感染，無其他不良事件，考慮該方案或許可成為伴感染兒童AML 治療方案的一種選擇，但仍需多中心大樣本的研究。