牛玉清, 楊冰, 王麗, 田成旺,4, 張鐵軍, 廖茂梁, 徐旭, 陳昆南
1.天津中醫(yī)藥大學研究生院,天津 301617;2.天津藥物研究院,天津市中藥質量標志物重點實驗室,天津 300301;3.天津藥物研究院,釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室,天津 300301;4.天津藥物研究院,中國醫(yī)學科學院藥物代謝新技術創(chuàng)新單元,天津 300301;5.廣州白云山明興制藥有限公司,廣東 廣州 510250
肝癌在全球常見癌癥中排名第六,也是第四大癌癥死亡原因[25]。肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國最常見的惡性腫瘤疾病之一,主要細化為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種,原發(fā)性肝癌是我國高發(fā)的危害極大的惡性腫瘤,繼發(fā)性肝癌較少見。據國際癌癥研究署發(fā)布的《全球惡性腫瘤疾病負擔》報道,每年我國新發(fā)肝癌病例和肝癌死亡病例均約占全球病例的百分之五十[1]。手術切除腫瘤和進行肝臟移植是目前最主要的治療方法,但這兩種方法存在復發(fā)概率高、手術困難、肝源缺乏、預后較差等問題[2]。中醫(yī)對肝癌的醫(yī)治強調整體性的調治、扶正祛邪、調節(jié)平衡,具有提高人體免疫力、殺死腫瘤細胞、改善患者體質、減輕化療和放療的毒副反應等多方面的作用,可以有效彌補西醫(yī)的不足、減輕病患痛苦[3]。研究發(fā)現(xiàn),許多中藥復方中的中藥可通過抑制癌細胞增殖、阻滯細胞周期、誘導癌細胞凋亡、提高免疫力和調節(jié)信息通路等來達到控制和殺死肝癌細胞的目的[4](見表1)?,F(xiàn)對抗肝癌中藥作用機制的文章進行整理與總結,旨在為中藥抗肝癌作用機制的進一步研究及其臨床合理應用提供科學參考據。
表1 中藥復方中抗肝癌成分及作用機制
中醫(yī)理論中并無肝癌這一概念,肝癌在中醫(yī)中應歸屬于“肝積”“脅痛”“臌脹”“積聚”等。各家對肝癌的病因有不同的理解,主要分為脾虛、肝脾失調、正氣虧虛、癌毒等理論[57]。各家對病因理解不同,所用的辨證治療也不相同。脾虛所致肝癌應益氣健脾,用疏肝理氣、清熱利濕等中藥;正氣虧虛應扶正祛邪,予疏肝行氣、活血化瘀、補腎益精等方法;癌毒類應用清熱解毒、化瘀軟堅等法,清熱解毒藥有白花蛇舌草、半邊蓮等。
肝癌細胞的增殖具有不受控制的特點[26],中藥可以通過抑制肝癌細胞的快速增殖來達到抑制肝癌的作用。
丹參的功效是活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰。常用于氣血瘀滯、熱毒內蘊類肝癌。Qing-LanWang等[27]用不同濃度的丹酚酸B培養(yǎng)Hep G2細胞,再通過SYTOX-Green核酸染色測定細胞增殖發(fā)現(xiàn)丹參中的有效成分丹酚酸B具有抑制癌細胞增殖的作用,且具有濃度依賴。研究發(fā)現(xiàn)伽馬刀聯(lián)合復方丹參注射液對肝癌患者進行用藥,可提高患者CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD4+T/CD8+T細胞比值及血清免疫球蛋白IgM、IgG、IgA水平,改善患者免疫功能[74]。賀茂林等[21]用不同濃度的雞骨草總皂苷作用于Hep G2細胞,測其細胞抑制率。發(fā)現(xiàn)隨雞骨草總皂苷濃度增加,細胞活力下降。因此雞骨草總皂苷能抑制細胞增殖。張衛(wèi)國等[20]用不同濃度的葛根素對SMMC-7721細胞分別處理不同時間后,用MTT方法檢測發(fā)現(xiàn)高濃度葛根素能顯著抑制肝癌細胞增殖且具有時間和劑量依賴關系。宋秋佳等[19]通過MTT法獲知預知子種子醇提物能抑制Hep G2肝癌細胞的增殖及黏附作用。韋錦斌等[54]利用金花茶的正丁醇、乙酸乙酯、水層提取物對人肝癌細胞株作用48 h后,檢測其增殖抑制率,發(fā)現(xiàn)均有抑制作用,且呈現(xiàn)一定的濃度依賴性,其抑制作用強弱為:水層>正丁醇層>乙酸乙酯層。農彩麗等[55]對細胞給藥不同濃度的金花茶總黃酮并培養(yǎng)48 h后,利用MTT法檢測OD值,計算對肝癌細胞的抑制率,發(fā)現(xiàn)金花茶總黃酮對肝癌細胞具有抑制增殖的作用,且具有劑量依賴關系。以上實驗可證明金花茶具有抗肝癌的潛力。
細胞凋亡(程序性細胞死亡),是個多基因過程。癌基因和原癌基因的非正常過度表達引起了肝癌細胞的生長并且阻斷了肝癌細胞的凋亡,這導致肝癌細胞的快速增殖。細胞自噬是一種促進細胞死亡的過程,被認為是肝癌治療方法的靶點。細胞自噬具有兩面性,即有利于細胞保持自身穩(wěn)定狀態(tài),防止有毒或致癌物質的積聚,抑制細胞癌變。但同時又可幫助腫瘤細胞通過自噬逃過因不良因素對腫瘤細胞的產生的傷害。LC3-Ⅱ能做為細胞自噬的標志物,是因為自噬相關蛋白LC3在自噬形成過程由Ⅰ型轉變?yōu)棰蛐汀R虼苏T導肝癌細胞凋亡和自噬有助于抗癌治療反應[28]。
魚腥草提取物通過促進HIF-1A、FOXO3和MEF2A通路的激活來誘導Hep G2細胞凋亡,抑制細胞增殖[14]。韓康等[58]通過研究發(fā)現(xiàn)地榆乙酸乙酯提取物通過促進細胞凋亡發(fā)揮體外抗腫瘤作用。王鳳燕[18]研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸通過促進自噬作用抑制肝細胞肝癌。柴胡的功效是和解表里、疏肝解郁、升陽舉陷、退熱截瘧,常用于濕熱瘀結,熱毒旺盛的肝癌。楊春燕[32]通過Western blot檢測細胞自噬相關蛋白,在培養(yǎng)過程中用不同濃度的柴胡皂苷d對細胞進行干預,結果發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d通過上調LC3-Ⅱ表達來誘導細胞自噬,從而抑制肝癌細胞生長。小柴胡湯重用柴胡,田穎穎等[61]人挑選114例肝癌患者,隨機分為對照組和研究組,每組57例。對照組給予經導管動脈栓塞化療(TACE),研究組在TACE的基礎上聯(lián)合用藥小柴胡湯,持續(xù)治療3個月。結果發(fā)現(xiàn)研究組治療后血清甲胎蛋白水平優(yōu)于對照組,且研究組(96.49%)治療療效明顯高于對照組(84.21%)。Norito Takahashi等[51]通過化學方法提取分離出栝樓的抗腫瘤活性成分葫蘆素D和二氫葫蘆素D,又通過細胞生長試驗、細胞周期分析、TUNEL染色和Western blot分析栝樓抗腫瘤活性成分的作用機制發(fā)現(xiàn)葫蘆素D通過激活caspase-3和磷酸化JNK來誘導肝癌細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn),用不同濃度的葫蘆素E培養(yǎng)Hep G2細胞,利用流式細胞儀檢測其凋亡率。結果發(fā)現(xiàn)Hep G2細胞的凋亡率隨藥物濃度的上升而升高。在顯微鏡下觀察染色細胞呈典型的細胞凋亡形態(tài)[53]。譚棟等[69]挑選76例不可切除原發(fā)性肝癌老年患者,隨機分為兩組,所有患者均給予TACE治療,對照組另給予沙利度胺進行治療,觀察組則在對照組的基礎上給予葫蘆素片進行治療,結果發(fā)現(xiàn)觀察組有效率89.4%高于對照組71.1%,總生存時間長于對照組。
免疫系統(tǒng)在對肝癌細胞的殺傷過程中起著重要作用,常見的免疫細胞有T細胞、B細胞、CD細胞、NK細胞等,常用的細胞因子有IL-2、TNF、IFN等。肝癌患者由于免疫系統(tǒng)功能下降容易受到外界因素的影響。再加上對化療等藥物的對身體的刺激會導致病情加重。因此提高機體免疫力非常重要。
魏靜等[29]在小鼠左前肢皮下注射H22肝癌細胞建立肝癌模型,成模后給藥桑黃多糖15天,進行組織切片、血清細胞因子和T、B細胞增殖力檢測發(fā)現(xiàn)血清中IL-2、IL-6等顯著增加,T、B細胞增殖能力加強。因此桑黃多糖能通過調節(jié)免疫來促使腫瘤細胞壞死。陳培豐等[30]建立小鼠H22肝癌模型,分別給予不同濃度的龍葵正丁醇萃取物,結果發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟移植瘤生長受到抑制。這與龍葵正丁醇萃取物能加強荷瘤小鼠免疫功能,改善機體細胞免疫因子異常有關。黃東杉等[70]選取40例患者,隨機分為兩組,對照組給予護肝、支持治療、糾正電解質,予甲地孕酮以增進食欲,同時根據需要,給予止吐、止痛等對癥處理,觀察組在對照組的基礎上給予龍葵合劑。結果發(fā)現(xiàn)觀察組NK細胞、CD4+/CD8+較治療前明顯增高。
破壞細胞周期是阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個重要環(huán)節(jié),細胞周期的兩個重要轉換環(huán)節(jié)是G1/S和G2/M。真核細胞必須經過G1-S期轉換完成DNA的合成,才能進入S期繼續(xù)進行增殖;細胞G2期進行RNA和蛋白質的合成,為進入M期進行有絲分裂做準備[4]。因此將肝癌細胞在G1/S破壞并阻止其進入G2/M期就會達到抑制細胞增殖的效果。
周澤雄[22]通過研究發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素通過將Hep G2肝癌細胞阻滯在G2/M期來抗肝癌,且具有濃度依賴性。王坦等[56]用不同濃度的白藜蘆醇作用于人肝癌細胞,通過細胞周期和Western blot檢測發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在一定濃度范圍內可通過降低mTOR磷酸化水平阻滯細胞于G0/G1期來抑制細胞增殖。劉溪[31]研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿通過上調G2/M期細胞周期調控因子CyclinB1和CDK1的轉錄表達對細胞周期產生阻滯,將肝癌細胞阻滯于G2/M期,來抑制肝癌細胞的增殖。王成志等[52]葫蘆素I對不同肝癌細胞進行處理,結果發(fā)現(xiàn)不同肝癌細胞增殖均有抑制。葫蘆素Ⅰ處理Hep G2細胞24 h后,出現(xiàn)典型的細胞凋亡形態(tài)變化和明顯的G2期阻滯現(xiàn)象。Le等[65]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥中的有效成分斑蝥素可通過阻滯肝癌細胞于G2/M期來抑制肝癌細胞增殖并誘導癌細胞凋亡。趙春紅等[66]挑選60例肝癌患者隨機分為兩組,每組30例,對照組采用單純的化療法,觀察組采用斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療法治療,結果發(fā)現(xiàn)觀察組(83.33%)治療效果明顯高于對照組(56.67%),且腹痛等不良反應明顯減少,T淋巴細胞亞群明顯改善。
信號通路是指當細胞要發(fā)生某種反應時,信號從細胞外傳遞給細胞內一種信息,細胞要根據這種信息來做出反應。信號通路的異?;罨c肝癌發(fā)生、發(fā)展及預后存在著密切關系。信號通路是多維調控的,在肝癌細胞的增殖、分化和凋亡中發(fā)揮著重要作用。干預信號通路已成為治療肝癌的新興方法。
2.5.1 MAPK信號通路
MAPK是一種能被細胞內外各種不同的刺激(如生長因子、滲透壓力、毒素、細胞因子、電離輻射以及化療藥物等)激活的Ser/Thr蛋白激酶[33]。MAPK信號通路主要將細胞外的刺激信號從細胞表面?zhèn)鬟f到細胞核內部,從而調節(jié)和參與細胞的增殖、分化、分裂、凋亡和自噬等生物過程[34]。到目前為止,已經發(fā)現(xiàn)4條MAPK細胞信號轉導通路:ERK-MAPK、p38-MAPK、JNK-MAPK和ERK5-MAPK信號通路[4]。
李會宣等[15]通過流式細胞術發(fā)現(xiàn)姜黃素可誘導人肝癌SMMC-7721細胞凋亡,通過Western blot與RT-PCR進一步驗證發(fā)現(xiàn)姜黃素誘導細胞凋亡與上調Bax和Caspase-3,下調Survivin和Bcl-2的表達有關。進一步用信號通路抑制劑處理相關蛋白發(fā)現(xiàn)姜黃素激活JNK、抑制ERK和p38 MAPK信號通路與上調Caspase-3和Bax的表達,下調Survivin和Bcl-2的表達有關。李楠楠[17]通過Hoechst 33342/PI染色法發(fā)現(xiàn)木蝴蝶總黃酮及木蝴蝶苷B具有促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖和轉移的作用,通過PT-PCR和Western Blot法發(fā)現(xiàn)這與調節(jié)PI3K/Akt信號通路、p38 MAPK信號通路、TGF-β信號通路中相關分子靶點有關。Liu Yang[50]通過RNA-seq分析表明,葫蘆素E通過抑制MAPKs和JAKSTAT3信號通路來抑制肝癌細胞的增殖和轉移。
2.5.2 Wnt/β-catenin信號通路
Wnt/β-catenin信號通路也被稱為經典Wnt途徑,β-catenin是HCC發(fā)生發(fā)展轉移的關鍵因子,由CTNNB1突變基因編碼[35],參與調控細胞分化、癌變、凋亡及機體免疫、應激等多種病理生理過程。
人參具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津、安神的功效。用于脾虛類肝癌,還可提高機體免疫力。石慶強等[23]建立小鼠肝癌模型,取瘤體進行免疫組化、ELISA、qRT-PCR和Western blot實驗發(fā)現(xiàn)β-catenin過表達會抑制人參皂苷Rh2抗腫瘤的療效,人參皂苷Rh2可通過激活GSK-3β降解β-catenin來抑制腫瘤細胞轉移。白術健脾、益氣、燥濕利水、止汗、安胎,用于脾失健運,水濕停滯類肝癌。朱云等[36]研究發(fā)現(xiàn)白術多糖通過影響Wnt/β-catenin信號通路對肝癌細胞的體外增殖和侵襲能力產生抑制作用。上官新紅等[71]選取74例脾虛證原發(fā)性肝癌患者,隨機分為兩組,對照組采用經皮射頻消融術干預,觀察組加用參苓白術散加減方案,結果發(fā)現(xiàn)觀察組患者肝功能改善且體力狀況和生活能力增強。苦參清熱燥濕、殺蟲利尿,常用于熱毒淤積類肝癌??鄥A通過抑制AKT/GSK3β/β-catenin信號通路降低β-catenin的轉錄活性,來抑制肝癌細胞增殖,且具有濃度-時間依賴性[37]。姚華等[72]將96例中晚期肝癌患者隨機分為觀察組與對照組。對照組采用TACE治療,觀察組TACE聯(lián)合復方苦參注射液進行治療。結果發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率高于對照組,且腫瘤體積縮小值大于對照組。葉興濤等[64]設置β-欖香烯20μg/mL組、50μg/mL組、100μg/mL組和無β-欖香烯對照組培養(yǎng)肝癌HepG2細胞,通過RT-PCR、Western blot檢測細胞Wnt1、β-catenin mRNA和蛋白水平,發(fā)現(xiàn)對照組Wnt1和β-catenin mRNA明顯高于其他3個治療組。通過Transwell法、MTT法和流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)對照組細胞遷移率和增殖率明顯高于其他三組,細胞凋亡率低于其余三組。因此莪術提取物β-欖香烯可通過抑制Wnt/β-catenin信號通路活性,來抑制肝癌細胞增殖和遷移。王小璞等[75]挑選68例患者,隨機分為兩組,治療組為欖香烯注射液聯(lián)合TACE治療,對照組為TACE治療。治療兩療程,并進行一年的隨訪,結果發(fā)現(xiàn),治療組的腫瘤控制有效率為82.35%,而對照組為55.88%,治療組明顯高于對照組,且能延長患者生存時間。
2.5.3 PI3K/Akt信號通路
PI3K/Akt信號通路由兩部分組成,一部分是磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K),另一部分是其下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B(PKB/Akt)。該通路不僅參與多種生長因子、細胞因子和細胞外基質等的信號轉導,同時還對細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能發(fā)揮作用,特別是在細胞凋亡、細胞存活以及調控細胞糖代謝等方面發(fā)揮重要作用[38]。
宗彥紅等[16]通過Western blot法檢測PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、caspase-9、cleaved caspase-3、Bcl-2、Bax、p-JNK、CHOP表達。結果發(fā)現(xiàn)熊果酸能夠明顯下調p-PI3K、p-Akt、Bcl-2表達并上調 caspase-9、cleaved caspase-3、Bax、p-JNK、CHOP表達,提高Bax/Bcl-2比值。熊果酸能夠通過抑制PI3K/Akt信號通路而導致其下游促凋亡蛋白表達上調、內質網應激通路活化來促進人肝癌HepG2細胞凋亡。趙麗萍等[39]發(fā)現(xiàn)佛手柑內酯通過抑制PI3K/Akt信號通路活化來誘導Hep G2和Hep 3B細胞的凋亡,抑制其增殖。白花蛇舌草清熱解毒、利濕,常用于肝郁化火,熱毒淤積類肝癌。章尤權等[40]建立肝癌裸鼠皮下移植瘤模型,通過免疫組化染色檢測瘤體組織中PI3K、總Akt和p-Akt蛋白的表達,發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草通過可調控PI3K/Akt信號通路的轉導來抑制腫瘤血管新生。研究發(fā)現(xiàn)大黃中的有效成分大黃素可通過調控Akt信號通路來誘導肝癌細胞凋亡[67]。戴朝明等[62]選取79例患者,隨機分為兩組,對照組40例患者采用TACE,觀察組39例患者聯(lián)合大黃?蟲丸口服治療,治療時間為4周。結果發(fā)現(xiàn)觀察組血清CD4+、CD4+/CD8+、CD3+細胞等免疫功能指標明顯上升,血清甲胎蛋白、糖類抗原199等腫瘤指標明顯下降,且不良反應低于對照組。
2.5.4 IL-6/STAT3信號通路
IL-6是一種多功能細胞因子,在許多生理炎癥和免疫過程中起著重要作用,也被證明與許多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關[41]。STAT3可通過介導炎癥介質的細胞外信號調控腫瘤細胞、免疫細胞等的生物學行為,是慢性炎癥促進腫瘤發(fā)生及腫瘤相關性炎癥形成過程中的重要分子[42]。
中藥白花蛇舌草有效成分2-羥基-3-甲基蒽醌通過抑制IL-6/STAT3信號通路對肝癌HepG2細胞產生體外抑制及誘導凋亡的效果,即下調抗凋亡基因Bcl-2 mRNA和上調促凋亡基因Bax、Caspase-9mRNA的表達[13]。
血管內皮生長因子(vascular endothclial growth factor,VEGF)既能夠促使血管當中的內皮細胞發(fā)生增殖及分裂,使細胞出現(xiàn)增長,同時在細胞間的黏附過程中有所參與,在腫瘤發(fā)生及發(fā)展進程中發(fā)揮重要作用[46]。
枸杞滋腎、潤肺、補肝、明目,可養(yǎng)肝血、柔肝體。張多強等[44]通過實驗發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可通過直接抑制VEGF來抑制肝癌細胞的遷移和侵襲。陳彩萍等[43]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過促進肝癌細胞miR-29表達,抑制VEGF表達,調控肝癌細胞生物學過程。研究發(fā)現(xiàn),丹參酮可以通過抑制VEGF/VEGFR信號通路,將肝癌細胞分裂阻滯在G0/G1,達到抑制肝癌細胞增殖及遷移和侵襲效果[45]。
腫瘤細胞的耐藥性是指細胞與藥物多次作用后,細胞對其產生耐受性,從而使藥物的治療效果降低或無效。細胞耐藥性一旦產生,藥物化療的作用就會下降,這是許多患者化療失敗甚至死亡的原因。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)了多種與肝癌細胞耐藥性產生相關的基因,如MDR和p53等,以及相關轉運蛋白P-gp、MRP等。其中P糖蛋白介導的耐藥途徑是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的MDR途徑。
表2 抗肝癌中藥的有效成分及其作用機制
凌博凡等[47]選擇肝癌細胞與肝癌耐藥細胞作為實驗細胞,通過PCR和Western blot檢測發(fā)現(xiàn),健脾化瘀方給藥后肝癌耐藥細胞P-gp表達下降,因此可知健脾化瘀方通過降低耐藥細胞中P-gp的表達水平來逆轉細胞的耐藥性。陳科等[68]挑選156名患者,隨機分為兩組,對照組使用西藥化療,觀察組在此基礎上加用健脾化瘀中藥方治療,觀察組總有效率為66.7%,對照組為55.1%,觀察組高于對照組;觀察組生活質量改善高于對照組,且惡心嘔吐、腹脹等不良反應減少。研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪通過抑制P-gp的表達對HCC的多藥耐藥產生逆轉作用[48]。黃芪補氣固表、托毒排膿、利尿、生肌,可扶正健脾、益氣養(yǎng)陰以此來治療肝癌。選擇肝癌耐藥細胞BEL-7402/5-FU,利用RT-PCR和免疫細胞化學法分別檢測mdrl mRNA表達和P-gp蛋白表達,發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷通過下調mdrl mRNA表達及抑制P-gp的表達來逆轉BEL-7402/5-FU細胞的耐藥性[49]。選取84例老年原發(fā)性肝癌患者分為兩組,對照組給予放療,觀察組在放療基礎上給予黃芪四君子湯。結果發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率為85.71%,顯著高于對照組患者的66.67%,且觀察組免疫功能得到改善,肝功能提高[73]。
隨著科學的進步和中醫(yī)藥的發(fā)展,中藥的療效也逐漸被世界所認可。目前,我國傳統(tǒng)抗肝癌中藥具有多因素、多效應、多靶點、多層次等特點,且因治療效果顯著、可延長患者的生存時間、副作用小、預后效果好等特點,成為國內外學者們研究的熱點,但其具體作用機制仍需進一步研究。
傳統(tǒng)中醫(yī)藥是從整體上系統(tǒng)地調控機體,可多靶點、多方位和多層次抑制腫瘤生長,這是其治療疾病的優(yōu)勢。但中藥的化學成分復雜,提取工藝不成熟,作用靶點不明確,藥物劑型不規(guī)范等問題阻礙了抗肝癌中藥作用機制的研究和臨床藥物的應用。因此,我們應進一步明確抗肝癌中藥的有效成分,以促進抗肝癌藥物的開發(fā)與利用;對已明確的中藥有效成分應進行進一步的體內體外實驗確定其抗肝癌的作用靶點,為抗肝癌新型藥劑的開發(fā)與應用提供新思路;也可將傳統(tǒng)中藥與西醫(yī)西藥進行有效結合,為肝癌治療指明新方向;不斷進行對中藥的抗肝癌作用機制的研究與開發(fā),將中藥合理運用到臨床中,提高中藥的世界認同度。