PD-1單藥聯合益氣除痰中藥維持治療PD-L1表達陰性的晚期肺腺癌1例

陳芝強， 陳文敏， 林瑞婷， 孫玲玲， 余玲， 鄭心婷

1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510000；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東 廣州 510000

全球發(fā)病率和致死率最高的癌癥當屬肺癌，其中，有85%的患者被診斷為非小細胞肺癌（Nonsmall Cell Lung Cancer，NSCLC）[1]。NSCLC根據組織分型主要包含為腺癌（40%）、鱗癌（25%）和大細胞癌[1]。對于早期NSCLC，可通過根治性手術治療，五年生存率可達到50%以上[2]。然而，在我國由于NSCLC的發(fā)病特點以及社會經濟等原因，大約有2/3的患者在確診時已為晚期，使得治愈率大大降低，五年生存率不到15%[3]。

近年來，高選擇性和低毒性的分子靶向治療已成為臨床上肺癌的常規(guī)治療手段之一[1]，但由于基因突變的限制性，只有約20%～40%的NSCLC患者有機會接受表皮生長受體酪氨酸酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors，EGFR-TKI）治療[4]，而其常見的不良反應以及不可避免的耐藥性亦阻礙了患者長期獲益。將免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）引入NSCLC的治療再一次改變了局面。第一個被發(fā)現的免疫檢查點是CTLA-4，針對其開發(fā)出的抑制劑——伊匹單抗，在黑素瘤的治療中顯現出生存獲益[5-7]。此后，隨著其他免疫檢查點的發(fā)現，ICIs在越來越多地參與了包括NSCLC在內的其他腫瘤的治療。目前，被批準用于NSCLC治療的ICIs有程序性死亡受體1（programmed cell death protein1，PD-1）抑制劑，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗，以及程序性死亡-配體1或2（PD-L1或PD-L2）抑制劑，如阿替利珠單抗。

本案例中，我們應用PD-1抑制劑配合益氣除痰中藥治療肺腺癌術后腎上腺轉移患者1例，經X線計算機體層成像儀（CT）療效評估為完全緩解（complete response，CR），至目前為止，無進展生存期（progression-free survival，PFS）已長達2年，總生存期（overall survival，OS）已達4年?，F報告如下。

1 案例介紹

患者鄧某，男，53歲，2019年4月12日我院初診。主訴：右上肺癌術后2年余，發(fā)現右側腎上腺轉移1年。既往吸煙史10余年，30支/天，2017年6月戒煙至今。身高165 cm，體重73 kg?？ㄊ显u分（karnofsky performance status，KPS）80分。父親腸癌病史。

圖1 診療經過流程圖Figure 1 reatment process flow chart

患者2017年6月因反復咳嗽咳痰于廣州市某醫(yī)院CT提示右肺上葉占位，腫物大小約17mm×21mm，考慮肺癌。后于2017年6月7日行胸腔鏡右上肺癌根治術，術后病理提示：（右上肺）浸潤性腺癌（50%為實體型，40%為腺泡樣型，10%為貼壁型），癌組織累及臟層胸膜；免疫組化：CK7、TTF-1彌漫陽性（+++），P40、CgA、Syn、P63（-），Napsin-A大部分陽性（++），Ki-67陽性率70%～80%（+）。未見淋巴結轉移，TNM分期為T2NOMO IB期。ECOG評分為1分。2017年7月14日基因檢測示：HER2 Exon20突變豐度19.93%，TP53 Exon7突變豐度34.54%，表皮生長因子受體EGFR（-），間變性淋巴瘤激酶ALK（-），PD-L1（TPS=0%，IPS=0%），突變負荷TMB：16.13Muts/Mb，微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。

綜合以上結果，遂于2017年7月7日至2017年9月12日完成4療程的AP化療（順鉑+培美曲塞），2018年3月4日復查PET-CT結果提示：考慮右腎上腺轉移。療效評估為：病情進展（progressive disease，PD）。遂于2018年3月31日至2018年6月15日期間口服馬來酸阿法替尼（40mg每日一次）；2018年6月20日、2018年7月15日行2程AC化療（卡鉑+培美曲塞），2018年8月5日開始行5程DL化療（多西他賽+洛鉑）。

2018年8月5日至2019年4月12日期間患者口服鹽酸安羅替尼膠囊（12mg每日一次），未出現不良反應。2019年4月9日復查PET-CT示：1.右肺癌術后及化療后，右側腎上腺高代謝病灶，多考慮為轉移，較前相仿。2.右側肺門支氣管殘端未見明顯高代謝腫瘤復發(fā)征象。

首診癥見：咳嗽，咯白色泡沫狀痰，胸悶，伴活動后氣促，右側腰酸腰痛，活動后尤甚，納可，眠一般，二便調，舌暗紅，苔薄白，脈沉細。查體：卡氏評分80分。右腎區(qū)壓痛，叩擊痛；全身未捫及腫大淋巴結；雙肺呼吸音清，右上肺呼吸音稍弱，雙肺未聞及干、濕性啰音，無胸膜摩擦音。

中醫(yī)診斷：肺癌病，氣滯血瘀證；西醫(yī)診斷：右上肺腺癌術后右腎上腺轉移（rT0N0M1b，IVA期，EGFR野生型，PD-L1陰性）。

考慮患者殘留右腎上腺轉移灶，于2019年4月28日在全麻下行后腹腔鏡下右側腎上腺部分切除術，術后病理（圖2）示：（右腎上腺）轉移性腺癌（肺來源），免疫組化：CK7（+），TTF-1（+），Napsin-A（-），Inhibin-α（-），ALK（D5F3，-），PD-L1（＜1%）。中醫(yī)治以清熱活血、化瘀散結為法，處方：浙貝母15 g，陳皮10 g，法半夏10 g，土鱉蟲6 g，桃仁10 g，川芎10 g，地龍10 g，僵蠶10 g，壁虎6 g，桔梗10 g，杜仲10 g，牛膝15 g，貓爪草30 g，蒲公英30 g，山慈菇15 g，龍葵草30 g，甘草6 g。共28劑，每日1劑，水煎至200ml，早晚分服。

圖2 右側腎上腺轉移瘤病理圖Figure 2 Pathological picture of metastatic tumor of right adrenal gland

2019年6月10日二診：患者咳嗽，咯痰較前好轉，右側腰部疼痛較前明顯改善，仍有少許胸悶，伴活動后氣促，舌淡紅，苔薄白，脈細。處方以初診方去杜仲、牛膝、川芎，加黨參25 g、白術15 g、茯苓25 g，共28劑，每日1劑，水煎至200m l，早晚分次服。2019年6月18日胸腹部增強CT示：①右肺癌術后改變，未見明確復發(fā)征象；②右腎上腺轉移瘤術后改變，轉移瘤可能性大，大小約27×15mm。

西醫(yī)治療上，考慮患者已多線耐藥，結合既往基因檢測報告，于2019年6月15日開始行第1程PD-1單藥免疫治療，具體方案：特瑞普利單抗240mg靜脈注射第一天，每14天為一個療程，完成4個療程后，2019年9月胸腹部增強CT評價為①右肺癌術后改變，療效評價為完全緩解（complete response，CR）；②右腎上腺轉移瘤術后改變，轉移瘤較前明顯縮?。ìF約12mm×7mm，原約27 mm×15 mm），療效評價為部分緩解（partical response，PR）。

2019年9月13日三診：患者胸悶氣促較前改善，無明顯咳嗽咳痰，配合西醫(yī)治療，刪減調整原方內容，以黨參25 g、白術15 g、茯苓25 g健補脾胃，桑白皮15 g、葶藶子15 g瀉肺平喘，陳皮10 g、法半夏10 g理氣燥濕化痰，山慈菇15 g、龍葵草30 g、蒲公英30 g、貓爪草30 g清熱解毒，壁虎6 g、僵蠶10 g、地龍10 g化痰散結，輔以甘草6 g調和諸藥。共28劑，每日一劑，水煎至200ml，早晚分服。

西醫(yī)治療繼續(xù)當前方案，共行10程特瑞普利單抗免疫治療后，于2020年1月21日復查胸腹部增強CT提示：右肺癌及右側腎上腺均未見明顯腫瘤復發(fā)征象。肺部療效評估為CR，腎上腺療效評估為CR（圖3）。因當時有贈藥政策，綜合情況是卡瑞麗珠平均價格更便宜?？紤]經濟影響，2020年1月22日開始改用卡瑞利珠單抗繼續(xù)單藥免疫治療，具體方案：卡瑞利珠單抗注射液200mg靜脈注射第一天，每14天為一個療程。2020年4月14日、2020年7月6日、2020年10月9日復查胸腹部CT，大致同前。肺部原發(fā)灶療效評估為CR，腎上腺轉移灶CR?，F已完成卡瑞利珠單抗維持治療38程，期間一直規(guī)律服用中藥治療。至2021年6月10日末次隨訪，患者一般情況可，無特殊不適，KPS評分90分?；颊叨嗑€治療后以免疫治療單藥維持治療，直至目前為止，無進展生存期已長達2年，患者總生存期現已達4年。

圖3 右側腎上腺轉移瘤診療變化圖Figure 3 Changes in treatment of metastatic tumor of right adrenal gland

2 討論

中醫(yī)認為，肺癌是一種局部屬實，全身屬虛的疾病[8]。肺癌的發(fā)病，離不開肺和脾，兩臟的病理生理相互影響?！捌樯抵?，肺為貯痰之器”，肺脾功能失常，是導致痰濁積聚，氣滯血瘀，毒聚邪留，漸成癌瘤的原因。林麗珠等依據中醫(yī)學理論并結合臨床經驗，總結出“益氣除痰”大法，并以此為原則，以四君子湯為基礎，臨證中結合除痰散結藥和活血化瘀藥，達到益氣除痰、肺脾同治，化瘀散結、氣血兼顧的效果[9]?！胺稣钚啊?，增強機體免疫是中醫(yī)治療惡性腫瘤的重要法則，這與現代醫(yī)學中通過打破免疫耐受、克服腫瘤免疫逃逸的機制從而重新喚醒免疫細胞來清除癌細胞、增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力的腫瘤免疫治療的基本治療思路契合一致，兩種療法殊途同歸。臨床試驗表明，益氣除痰法聯合化療能夠顯著改善中晚期肺癌患者的生活質量，延長患者生存期，減輕化療副反應，起到“增效減毒”之效[10-12]。本例患者經過多種西醫(yī)手段治療后，仍然復發(fā)轉移，是余邪未盡，邪毒未清的表現。于是初診以祛邪為主，治以清熱活血、化瘀散結為法，方中地龍、僵蠶、壁虎解毒散結，浙貝母、陳皮、法半夏、桔?；瞪⒔Y，川芎、土鱉蟲、桃仁行氣活血化瘀，山慈菇、龍葵草、貓爪草、蒲公英清熱解毒，杜仲、牛膝補益肝腎。二診時患者腰痛癥狀較前改善，仍有咳嗽、胸悶，予維持前法，加上黨參、茯苓、白術以加強健脾益氣除痰的作用。三診時患者胸悶氣促較前改善，無明顯咳嗽咳痰，繼續(xù)清熱解毒、散結祛瘀、健脾化痰，隨證再加上葶藶子、桑白皮瀉肺平喘。經中醫(yī)益氣除痰法治療后，患者癥狀明顯好轉，療效維持穩(wěn)定，可見益氣除痰法在控制腫瘤復發(fā)、延長患者生存期方面的重要作用。

PD-1是一種在活化的T細胞上表達，并與浸潤腫瘤細胞的免疫細胞上表達的配體PD-L1或PD-L2相結合的免疫抑制受體[13]。ICIs通過影響PD-1/PD-L1軸，阻斷腫瘤與T細胞之間的抑制信號，激活人體抗腫瘤作用[14-15]。在轉移性NSCLC的治療中，帕博利珠單抗等聯合化療均顯示出優(yōu)于單用化療的臨床優(yōu)勢[16-19]。目前，ICIs聯合化療或在部分人群中單藥治療已成為部分NSCLC的一線及二線治療標準。在keynote189和impower130研究中，帕博利珠單抗聯合化療作為野生型轉移性NSCLC患者的一線治療方案，PFS分別達到了8.8個月和7個月，均高于對照組[20-21]。Kong等[22]報道了一例肺腺癌并肝多發(fā)轉移的患者，先后接受了吉非替尼和奧希替尼治療后，病情進展，后線選擇“卡瑞利珠單抗200mg q3w+阿帕替尼125mg qd”，一個療程后原發(fā)灶即顯著縮小，轉移灶無進展，至隨訪結束，患者整體癥狀改善明顯，PFS達到7個月。本例患者在第三線開始單藥免疫治療，PFS達到了2年，超過了既往報道的病例和研究結果。

基礎研究表明，高成瘤性的腫瘤再生細胞（Tumor repopulating cells，TRC）通過犬尿氨酸轉移誘導CD8+T細胞表達PD-1，從而實現免疫逃逸[23]。盡管keynote和checkmate研究的亞組分析均顯示PD-L1高表達（TPS≥50%）比低表達（1%＜TPS＜50%）受益更明顯[24-26]，但總體上看，不論在PD-L1高表達還是低表達的人群中，ICIs聯合化療的療效均優(yōu)于單用化療組[25]。值得注意的是，本例患者的PD-L1表達為陰性，但其病灶仍對PD-1抑制劑有較好的反應。本案例中，患者在第三線治療中開始應用免疫療法及中醫(yī)藥聯合，患者整體情況改善，無明顯不適，PFS達2年，OS達4年。這是我們已知的首例PD-1抑制劑聯合中醫(yī)藥益氣除痰法治療PD-L1表達陰性的NSCLC，并且療效顯著的案例。