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    PD-1單藥聯合益氣除痰中藥維持治療PD-L1表達陰性的晚期肺腺癌1例

    2021-12-10 07:09:38陳芝強陳文敏林瑞婷孫玲玲余玲鄭心婷
    中醫(yī)腫瘤學雜志 2021年6期
    關鍵詞:單藥益氣腺癌

    陳芝強, 陳文敏, 林瑞婷, 孫玲玲, 余玲, 鄭心婷

    1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,廣東 廣州 510000;2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心,廣東 廣州 510000

    全球發(fā)病率和致死率最高的癌癥當屬肺癌,其中,有85%的患者被診斷為非小細胞肺癌(Nonsmall Cell Lung Cancer,NSCLC)[1]。NSCLC根據組織分型主要包含為腺癌(40%)、鱗癌(25%)和大細胞癌[1]。對于早期NSCLC,可通過根治性手術治療,五年生存率可達到50%以上[2]。然而,在我國由于NSCLC的發(fā)病特點以及社會經濟等原因,大約有2/3的患者在確診時已為晚期,使得治愈率大大降低,五年生存率不到15%[3]。

    近年來,高選擇性和低毒性的分子靶向治療已成為臨床上肺癌的常規(guī)治療手段之一[1],但由于基因突變的限制性,只有約20%~40%的NSCLC患者有機會接受表皮生長受體酪氨酸酶抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors,EGFR-TKI)治療[4],而其常見的不良反應以及不可避免的耐藥性亦阻礙了患者長期獲益。將免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)引入NSCLC的治療再一次改變了局面。第一個被發(fā)現的免疫檢查點是CTLA-4,針對其開發(fā)出的抑制劑——伊匹單抗,在黑素瘤的治療中顯現出生存獲益[5-7]。此后,隨著其他免疫檢查點的發(fā)現,ICIs在越來越多地參與了包括NSCLC在內的其他腫瘤的治療。目前,被批準用于NSCLC治療的ICIs有程序性死亡受體1(programmed cell death protein1,PD-1)抑制劑,如帕博利珠單抗、納武利尤單抗,以及程序性死亡-配體1或2(PD-L1或PD-L2)抑制劑,如阿替利珠單抗。

    本案例中,我們應用PD-1抑制劑配合益氣除痰中藥治療肺腺癌術后腎上腺轉移患者1例,經X線計算機體層成像儀(CT)療效評估為完全緩解(complete response,CR),至目前為止,無進展生存期(progression-free survival,PFS)已長達2年,總生存期(overall survival,OS)已達4年?,F報告如下。

    1 案例介紹

    患者鄧某,男,53歲,2019年4月12日我院初診。主訴:右上肺癌術后2年余,發(fā)現右側腎上腺轉移1年。既往吸煙史10余年,30支/天,2017年6月戒煙至今。身高165 cm,體重73 kg??ㄊ显u分(karnofsky performance status,KPS)80分。父親腸癌病史。

    圖1 診療經過流程圖Figure 1 reatment process flow chart

    患者2017年6月因反復咳嗽咳痰于廣州市某醫(yī)院CT提示右肺上葉占位,腫物大小約17mm×21mm,考慮肺癌。后于2017年6月7日行胸腔鏡右上肺癌根治術,術后病理提示:(右上肺)浸潤性腺癌(50%為實體型,40%為腺泡樣型,10%為貼壁型),癌組織累及臟層胸膜;免疫組化:CK7、TTF-1彌漫陽性(+++),P40、CgA、Syn、P63(-),Napsin-A大部分陽性(++),Ki-67陽性率70%~80%(+)。未見淋巴結轉移,TNM分期為T2NOMO IB期。ECOG評分為1分。2017年7月14日基因檢測示:HER2 Exon20突變豐度19.93%,TP53 Exon7突變豐度34.54%,表皮生長因子受體EGFR(-),間變性淋巴瘤激酶ALK(-),PD-L1(TPS=0%,IPS=0%),突變負荷TMB:16.13Muts/Mb,微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)。

    綜合以上結果,遂于2017年7月7日至2017年9月12日完成4療程的AP化療(順鉑+培美曲塞),2018年3月4日復查PET-CT結果提示:考慮右腎上腺轉移。療效評估為:病情進展(progressive disease,PD)。遂于2018年3月31日至2018年6月15日期間口服馬來酸阿法替尼(40mg每日一次);2018年6月20日、2018年7月15日行2程AC化療(卡鉑+培美曲塞),2018年8月5日開始行5程DL化療(多西他賽+洛鉑)。

    2018年8月5日至2019年4月12日期間患者口服鹽酸安羅替尼膠囊(12mg每日一次),未出現不良反應。2019年4月9日復查PET-CT示:1.右肺癌術后及化療后,右側腎上腺高代謝病灶,多考慮為轉移,較前相仿。2.右側肺門支氣管殘端未見明顯高代謝腫瘤復發(fā)征象。

    首診癥見:咳嗽,咯白色泡沫狀痰,胸悶,伴活動后氣促,右側腰酸腰痛,活動后尤甚,納可,眠一般,二便調,舌暗紅,苔薄白,脈沉細。查體:卡氏評分80分。右腎區(qū)壓痛,叩擊痛;全身未捫及腫大淋巴結;雙肺呼吸音清,右上肺呼吸音稍弱,雙肺未聞及干、濕性啰音,無胸膜摩擦音。

    中醫(yī)診斷:肺癌病,氣滯血瘀證;西醫(yī)診斷:右上肺腺癌術后右腎上腺轉移(rT0N0M1b,IVA期,EGFR野生型,PD-L1陰性)。

    考慮患者殘留右腎上腺轉移灶,于2019年4月28日在全麻下行后腹腔鏡下右側腎上腺部分切除術,術后病理(圖2)示:(右腎上腺)轉移性腺癌(肺來源),免疫組化:CK7(+),TTF-1(+),Napsin-A(-),Inhibin-α(-),ALK(D5F3,-),PD-L1(<1%)。中醫(yī)治以清熱活血、化瘀散結為法,處方:浙貝母15 g,陳皮10 g,法半夏10 g,土鱉蟲6 g,桃仁10 g,川芎10 g,地龍10 g,僵蠶10 g,壁虎6 g,桔梗10 g,杜仲10 g,牛膝15 g,貓爪草30 g,蒲公英30 g,山慈菇15 g,龍葵草30 g,甘草6 g。共28劑,每日1劑,水煎至200ml,早晚分服。

    圖2 右側腎上腺轉移瘤病理圖Figure 2 Pathological picture of metastatic tumor of right adrenal gland

    2019年6月10日二診:患者咳嗽,咯痰較前好轉,右側腰部疼痛較前明顯改善,仍有少許胸悶,伴活動后氣促,舌淡紅,苔薄白,脈細。處方以初診方去杜仲、牛膝、川芎,加黨參25 g、白術15 g、茯苓25 g,共28劑,每日1劑,水煎至200m l,早晚分次服。2019年6月18日胸腹部增強CT示:①右肺癌術后改變,未見明確復發(fā)征象;②右腎上腺轉移瘤術后改變,轉移瘤可能性大,大小約27×15mm。

    西醫(yī)治療上,考慮患者已多線耐藥,結合既往基因檢測報告,于2019年6月15日開始行第1程PD-1單藥免疫治療,具體方案:特瑞普利單抗240mg靜脈注射第一天,每14天為一個療程,完成4個療程后,2019年9月胸腹部增強CT評價為①右肺癌術后改變,療效評價為完全緩解(complete response,CR);②右腎上腺轉移瘤術后改變,轉移瘤較前明顯縮?。ìF約12mm×7mm,原約27 mm×15 mm),療效評價為部分緩解(partical response,PR)。

    2019年9月13日三診:患者胸悶氣促較前改善,無明顯咳嗽咳痰,配合西醫(yī)治療,刪減調整原方內容,以黨參25 g、白術15 g、茯苓25 g健補脾胃,桑白皮15 g、葶藶子15 g瀉肺平喘,陳皮10 g、法半夏10 g理氣燥濕化痰,山慈菇15 g、龍葵草30 g、蒲公英30 g、貓爪草30 g清熱解毒,壁虎6 g、僵蠶10 g、地龍10 g化痰散結,輔以甘草6 g調和諸藥。共28劑,每日一劑,水煎至200ml,早晚分服。

    西醫(yī)治療繼續(xù)當前方案,共行10程特瑞普利單抗免疫治療后,于2020年1月21日復查胸腹部增強CT提示:右肺癌及右側腎上腺均未見明顯腫瘤復發(fā)征象。肺部療效評估為CR,腎上腺療效評估為CR(圖3)。因當時有贈藥政策,綜合情況是卡瑞麗珠平均價格更便宜??紤]經濟影響,2020年1月22日開始改用卡瑞利珠單抗繼續(xù)單藥免疫治療,具體方案:卡瑞利珠單抗注射液200mg靜脈注射第一天,每14天為一個療程。2020年4月14日、2020年7月6日、2020年10月9日復查胸腹部CT,大致同前。肺部原發(fā)灶療效評估為CR,腎上腺轉移灶CR?,F已完成卡瑞利珠單抗維持治療38程,期間一直規(guī)律服用中藥治療。至2021年6月10日末次隨訪,患者一般情況可,無特殊不適,KPS評分90分?;颊叨嗑€治療后以免疫治療單藥維持治療,直至目前為止,無進展生存期已長達2年,患者總生存期現已達4年。

    圖3 右側腎上腺轉移瘤診療變化圖Figure 3 Changes in treatment of metastatic tumor of right adrenal gland

    2 討論

    中醫(yī)認為,肺癌是一種局部屬實,全身屬虛的疾病[8]。肺癌的發(fā)病,離不開肺和脾,兩臟的病理生理相互影響?!捌樯抵?,肺為貯痰之器”,肺脾功能失常,是導致痰濁積聚,氣滯血瘀,毒聚邪留,漸成癌瘤的原因。林麗珠等依據中醫(yī)學理論并結合臨床經驗,總結出“益氣除痰”大法,并以此為原則,以四君子湯為基礎,臨證中結合除痰散結藥和活血化瘀藥,達到益氣除痰、肺脾同治,化瘀散結、氣血兼顧的效果[9]?!胺稣钚啊?,增強機體免疫是中醫(yī)治療惡性腫瘤的重要法則,這與現代醫(yī)學中通過打破免疫耐受、克服腫瘤免疫逃逸的機制從而重新喚醒免疫細胞來清除癌細胞、增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力的腫瘤免疫治療的基本治療思路契合一致,兩種療法殊途同歸。臨床試驗表明,益氣除痰法聯合化療能夠顯著改善中晚期肺癌患者的生活質量,延長患者生存期,減輕化療副反應,起到“增效減毒”之效[10-12]。本例患者經過多種西醫(yī)手段治療后,仍然復發(fā)轉移,是余邪未盡,邪毒未清的表現。于是初診以祛邪為主,治以清熱活血、化瘀散結為法,方中地龍、僵蠶、壁虎解毒散結,浙貝母、陳皮、法半夏、桔?;瞪⒔Y,川芎、土鱉蟲、桃仁行氣活血化瘀,山慈菇、龍葵草、貓爪草、蒲公英清熱解毒,杜仲、牛膝補益肝腎。二診時患者腰痛癥狀較前改善,仍有咳嗽、胸悶,予維持前法,加上黨參、茯苓、白術以加強健脾益氣除痰的作用。三診時患者胸悶氣促較前改善,無明顯咳嗽咳痰,繼續(xù)清熱解毒、散結祛瘀、健脾化痰,隨證再加上葶藶子、桑白皮瀉肺平喘。經中醫(yī)益氣除痰法治療后,患者癥狀明顯好轉,療效維持穩(wěn)定,可見益氣除痰法在控制腫瘤復發(fā)、延長患者生存期方面的重要作用。

    PD-1是一種在活化的T細胞上表達,并與浸潤腫瘤細胞的免疫細胞上表達的配體PD-L1或PD-L2相結合的免疫抑制受體[13]。ICIs通過影響PD-1/PD-L1軸,阻斷腫瘤與T細胞之間的抑制信號,激活人體抗腫瘤作用[14-15]。在轉移性NSCLC的治療中,帕博利珠單抗等聯合化療均顯示出優(yōu)于單用化療的臨床優(yōu)勢[16-19]。目前,ICIs聯合化療或在部分人群中單藥治療已成為部分NSCLC的一線及二線治療標準。在keynote189和impower130研究中,帕博利珠單抗聯合化療作為野生型轉移性NSCLC患者的一線治療方案,PFS分別達到了8.8個月和7個月,均高于對照組[20-21]。Kong等[22]報道了一例肺腺癌并肝多發(fā)轉移的患者,先后接受了吉非替尼和奧希替尼治療后,病情進展,后線選擇“卡瑞利珠單抗200mg q3w+阿帕替尼125mg qd”,一個療程后原發(fā)灶即顯著縮小,轉移灶無進展,至隨訪結束,患者整體癥狀改善明顯,PFS達到7個月。本例患者在第三線開始單藥免疫治療,PFS達到了2年,超過了既往報道的病例和研究結果。

    基礎研究表明,高成瘤性的腫瘤再生細胞(Tumor repopulating cells,TRC)通過犬尿氨酸轉移誘導CD8+T細胞表達PD-1,從而實現免疫逃逸[23]。盡管keynote和checkmate研究的亞組分析均顯示PD-L1高表達(TPS≥50%)比低表達(1%<TPS<50%)受益更明顯[24-26],但總體上看,不論在PD-L1高表達還是低表達的人群中,ICIs聯合化療的療效均優(yōu)于單用化療組[25]。值得注意的是,本例患者的PD-L1表達為陰性,但其病灶仍對PD-1抑制劑有較好的反應。本案例中,患者在第三線治療中開始應用免疫療法及中醫(yī)藥聯合,患者整體情況改善,無明顯不適,PFS達2年,OS達4年。這是我們已知的首例PD-1抑制劑聯合中醫(yī)藥益氣除痰法治療PD-L1表達陰性的NSCLC,并且療效顯著的案例。

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