針灸對胃癌化療期間不良反應隨機對照試驗的Meta分析

李全耀， 施俊， 陸穎， 虎力

1.上海中醫(yī)藥大學，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 200437

胃癌是一種發(fā)生在胃黏膜的惡性腫瘤，其主要表現(xiàn)為胃脘痛、厭食、進行性消瘦、貧血，晚期上腹部可捫及腫塊，多發(fā)生于55～70歲的中老年人，是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[1-3]。據(jù)統(tǒng)計，我國胃癌的發(fā)病率僅次于肺癌，居世界第二，臨床死亡率居第三[4-5]，嚴重威脅了人類健康和生命安全。目前胃癌的治療主要以手術、放療及化療為主，根治性手術作為治療胃癌的首選方案，但由于胃癌早期不易發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者在確診時處于進展期[6]，多數(shù)患者已失去了手術機會，五年生存率不足30%[7]，即使進行了根治性手術，仍有40%～60%的患者出現(xiàn)復發(fā)和轉移[8]?；熞彩俏赴┲委熯^程中的非常重要的方法，有研究表明，胃癌術后同步化療能夠有效控制腫瘤復發(fā)和轉移，提高患者的生存率，改善臨床預后[9]，但在化療的過程中易引起胃腸道反應、免疫功能減弱、骨髓抑制等一系列不良反應，骨髓抑制作為化療常見的不良反應，嚴重時可能會出現(xiàn)休克等緊急情況，危及生命。同時，多周期化療會引發(fā)患者負性情緒，使患者對化療的耐受性降低，嚴重影響患者的生活質量[10-11]。因此，如何減輕胃癌患者化療后的癥狀，改善患者生活質量，延長患者生存期，成為目前臨床上最主要的問題。中醫(yī)藥在防治胃癌化療期間的不良反應、在提高患者的生活質量方面具有獨特的優(yōu)勢，中醫(yī)師可以結合患者的體質，辨證施治，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色；從中醫(yī)的整體觀出發(fā)，中醫(yī)藥治療可以提高患者生存質量，防止胃癌轉移與復發(fā)，充分發(fā)揮中醫(yī)治未病的特色[12]。針灸作為祖國傳統(tǒng)中醫(yī)的一部分，在抑制腫瘤生長、消除瘤體、提高機體免疫及減輕放療和化療的毒副作用等方面具有重要意義[13]。本研究通過對針灸療法治療胃癌患者化療期間不良反應的療效進行系統(tǒng)評價，旨在探究針灸療法對胃癌患者化療期間不良反應的相關臨床隨機對照試驗，以期指導針灸療法在癌癥上的應用。

1 研究方法

1.1 文獻檢索策略

數(shù)據(jù)庫檢索按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊的要求制定檢索策略，以電子計算機檢索為主。中文檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方醫(yī)學網（WANFANG）。英文檢索PubMed、MEDLINE、Web of Science。

本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件為（“胃癌”O(jiān)R“胃惡性腫瘤”）AND（“化學藥物療法”O(jiān)R“化療”O(jiān)R“化學療法”）AND（“針灸”O(jiān)R“針”O(jiān)R“針刺”O(jiān)R“灸”O(jiān)R“穴位”O(jiān)R“耳穴”）AND（“隨機對照”O(jiān)R“隨機” OR“RCT”）。英文主題詞搜索條件為（“Stomach Neoplasms” OR “Stomach Neoplasm”O(jiān)R“Gastric Neoplasms” OR“Gastric Neoplasm”O(jiān)R“Cancer of Stomach”O(jiān)R“Stomach Cancers”O(jiān)R “Gastric Cancer” OR “Cancer，Gastric”O(jiān)R“Cancers， Gastric” OR “Gastric Cancers” OR“Stomach Cancer” OR “Cancer， Stomach” OR“Cancers，Stomach” OR“Cancer of the Stomach”）AND（“Drug Therapy” OR “Therapy，Drug”O(jiān)R“Drug Therapies” OR “Therapies， Drug”O(jiān)R“Chemotherapy” OR “Chemotherapies” OR“Pharmacotherapy” OR “Pharmacotherapies”）AND（“Acupuncture” OR “Acupuncture point”O(jiān)R“Auricular point”）AND“Random*”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象

明確診斷為胃癌，且在化療期間的患者。

1.2.2 干預措施

對照組在常規(guī)化療方案的基礎上使用西醫(yī)常規(guī)治療；試驗組在常規(guī)化療方案的基礎上使用針灸方法治療或在對照組治療的基礎上使用針灸方法治療，針灸方法包括針刺、艾灸、溫針、熱敏灸、耳穴貼壓、穴位注射等。

1.2.3 研究設計

研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trails，RCT）。

1.2.4 結局指標

①主要結局指標：骨髓抑制情況：白細胞、血小板、血紅蛋白計數(shù)；肝腎功能損害情況：尿素氮；惡心嘔吐情況；臨床癥狀改善情況：癥狀包括：頭暈、乏力、食欲減少，失眠等情況。根據(jù)文獻[14]中證候療效判定標準，臨床痊愈：癥狀評分減少≥95%；顯效：癥狀評分減少≥70%；有效：癥狀評分減少≥30%；無效：癥狀評分＜30%或癥狀加重，計算公式：癥狀評分變化范圍=[（治療前評分-治療后評分）/治療前評分]×100%。②次要結局指標：細胞免疫功能：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值；體液免疫功能：IgG、IgA、IgM；KPS評分。

1.3 排除標準

①不符合納入標準的研究；②非隨機對照試驗、無對照組的病例觀察研究；③自身交叉對照研究；④基礎研究；⑤綜述、Meta分析、探討、會議等非臨床試驗；⑥不符合結局指標或無法提出有效數(shù)據(jù)的文獻；⑦重復發(fā)表或重復檢出的文獻；⑧非中、英文文獻。

1.4 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩位研究人員根據(jù)納入和排除標準獨立篩選文獻，主要通過閱讀題目、摘要和關鍵詞進行初步篩選，并閱讀全文進行復篩，然后對篩選結果進行交叉核對，若有分歧，則通過與第三方協(xié)商解決，若遇到第三方解決不了的問題，則咨詢相關專業(yè)人士。主要提取內容：作者姓名、發(fā)表年份、入組人數(shù)、分組方法、化療方案、干預措施及結局指標。

1.5 納入文獻質量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網的推薦采用由方法學專家、編輯和系統(tǒng)評價人員共同制定的新的“偏倚風險評估”工具對所納入的文獻進行質量評價，包括6個方面：①隨機分配方案；②分配方案隱藏；③對研究對象、研究者、測試者采用盲法；④對數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對以上六項作出“是”（低度偏倚）、否（高度偏倚）和不清楚（缺乏相關信息或偏倚不確定）的判斷。

1.6 統(tǒng)計學方析

采用RevMan5.3統(tǒng)計學軟件對所納入的文獻結果進行Meta分析。對每項納入研究的結果進行異質性檢驗，若無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，I2＜50%），說明所納入研究無明顯統(tǒng)計學異質性，則使用固定效應模型進行分析，若有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，I2＞50%），說明所納入的研究存在異質性，需進一步分析異質性的來源并確定是否可以使用隨機效應模型進行分析。二分類變量采用比值比（Odds Ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）作為療效分析的統(tǒng)計量，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）及其 95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）作為療效分析的統(tǒng)計量，如遇測量單位不同時，則使用標準化均數(shù)差（Standardized Mean Difference，SMD）來表示兩組間的差異。

2 研究結果

2.1 文獻檢索結果

根據(jù)檢索策略，共檢索到相關文獻350篇，對相關文獻進行整理，運用NoteExpress軟件，共篩除重復發(fā)表或重檢出的文獻111篇，再對剩下的文獻進一步篩選，通過閱讀標題和摘要篩除文獻213篇，最后對剩下的26篇文獻進行全文閱讀，根據(jù)納入和排除標準對納入的文獻進一步篩選，最終7篇文獻被納入研究，見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature identification and screening

2.2 納入研究的基本特征和質量評價

共納入7篇隨機對照試驗，其中中文文獻6篇，英文文獻1篇，共納入胃癌化療患者484例，其中針灸治療組242例，對照組242例，其中3項[15-17]研究治療組措施為穴位注射，2項[18-19]研究為隔藥灸，1項[20]研究為艾條灸，1項[21]研究為電針。各個納入文獻的年齡、性別等基線基本平衡，表明各個納入文獻的治療組與對照組間具有可比性。見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the included literature

納入的7篇研究中，有3項[18-19、21]采用隨機數(shù)字表法進行分組，其余4項[15-17、20]研究僅提到隨機分配；7項[15-21]研究均沒有提及分配隱藏和是否使用盲法情況；7項[15-21]研究的結果數(shù)據(jù)均完整，無選擇性報道結果，見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險比例Figure 2 Risk of bias graph

圖3 文獻偏倚風險總結Figure 3 Risk of bias summary

2.3 Meta分析結果

2.3.1 主要結局指標

2.3.1.1 骨髓抑制情況

白細胞：共納入4項研究，包括232例患者，其中治療組117例，對照組115例。異質性檢驗表明4項研究之間存在同質性（P=0.96，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療期間白細胞抑制情況的改善差異具有統(tǒng)計學意義 [OR=1.84，95%CI（1.03，3.28），P＜0.05]，見圖4。

圖4 白細胞計數(shù)Figure 4 White blood cell count

血小板：共納入3項研究，包括172例患者，其中治療組87例，對照組85例。異質性檢驗表明3項研究之間存在同質性（P=0.94，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療期間血小板情況的改善差異無統(tǒng)計學意義[OR=2.10，95%CI（0.90，4.89），P＞0.05]，見圖5。

圖5 血小板計數(shù)Figure 5 Platelet count

血紅蛋白：共納入4項研究，包括232例患者，其中治療組117例，對照組115例。異質性檢驗表明4項研究之間存在同質性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療期間血紅蛋白情況的改善差異具有統(tǒng)計學意 義 [OR=2.33，95%CI（1.29，4.21），P＜0.05]，見圖6。

圖6 血紅蛋白計數(shù)Figure 6 Hemoglobin count

2.3.1.2 尿素氮

共納入2項研究，包括120例患者，其中治療組60例，對照組60例。異質性檢驗表明2項研究之間存在同質性（P=0.59，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后尿素氮的改善差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.37，95%CI（-0.92，0.18），P＞0.05]，見圖7。

圖7 尿素氮情況Figure 7 Urea nitrogen

2.3.1.3 惡心嘔吐情況

共納入2項研究，包括151例患者，其中治療組75例，對照組76例。異質性檢驗表明2項研究之間存在同質性（P=0.41，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后惡心嘔吐情況的改善差異具有統(tǒng)計學意義[OR=2.46，95%CI（1.17，5.18），P＜0.05]，見圖8。

圖8 惡心嘔吐情況Figure 8 Nausea and vomiting

2.3.1.4 臨床癥狀改善情況

共納入2項研究，包括163例患者，其中治療組82例，對照組81例。異質性檢驗表明2項研究之間存在同質性（P=0.89，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后伴隨癥狀改善情況差異具有統(tǒng)計學意義[OR=2.05，95%CI（1.10，3.83），P＜0.05]，見圖9。

圖9 臨床癥狀改善情況Figure 9 Clinical symptoms improve the situation

2.3.2 次要結局指標

2.3.2.1 細胞免疫功能

CD3+：共納入2項研究，包括151例患者，其中治療組75例，對照組76例。異質性檢驗表明2項研究之間存在同質性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后細胞免疫功能中CD3+的改善差異具有統(tǒng)計學意義[MD=4.05，95%CI（2.17，5.92），P＜0.05），見圖10。

圖10 CD3+情況Figure 10 CD3+

CD4+：共納入4項研究，包括261例患者，其中治療組130例，對照組131例。異質性檢驗表明4項研究之間存在同質性（P=0.19，I2=37%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后細胞免疫功能中CD4+的改善差異具有統(tǒng)計學意義[MD=4.98，95%CI（3.58，6.39），P＜0.05]，見圖11。

圖11 CD4+情況Figure 11 CD4+

CD8+：共納入4項研究，包括261例患者，其中治療組130例，對照組131例。異質性檢驗表明4項研究之間存在異質性（P＜0.001，I2=92%），故采用隨機效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后細胞免疫功能中CD8+的改善差異無統(tǒng)計學意義[MD=-1.28，95%CI（-5.78，3.23），P＞0.05]，見圖12。

圖12 CD8+情況Figure 12 CD8+

為了檢測每項研究對本次Meta分析的影響，對每項研究進行敏感性分析。即逐一剔除每項研究，計算其余3項研究的異質性、效應量?？傮w來說，當剔除某一研究試驗時，對最終結果影響不大，見表2。將隨機效應模型改為固定效應模型進行敏感性分析時，結果變化不大。敏感性分析表明，此次Meta分析的結果比較穩(wěn)定。

表2 CD8+敏感性分析Table 2 CD8+sensitivity analysis

CD4+/CD8+：共納入2項研究，包括100例患者，其中治療組50例，對照組50例。異質性檢驗表明2項研究之間存在同質性（P=0.91，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后細胞免疫功能中CD4+/CD8+的比值差異具有統(tǒng)計學意義[MD=0.37，95%CI（0.10，0.63），P＜0.05]，見圖13。

圖13 CD4+/CD8+情況Figure 13 CD4+/CD8+

2.3.2.2 體液免疫功能

IgG：共納入3項研究，包括191例患者，其中治療組95例，對照組96例。異質性檢驗表明3項研究之間存在同質性（P=0.44，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后體液免疫功能中IgG的改善差異具有統(tǒng)計學意義[MD=0.91，95%CI（0.45，2.36），P＜0.05]，見圖14。

圖14 IgG情況Figure 14 IgG

IgA：共納入3項研究，包括191例患者，其中治療組95例，對照組96例。異質性檢驗表明3項研究之間存在同質性（P=0.81，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后體液免疫功能中IgA的改善差異具有統(tǒng)計學意義[MD=0.22，95%CI（0.07，0.36），P＜0.05]，見圖15。

圖15 IgA情況Figure 15 IgA

IgM：共納入3項研究，包括191例患者，其中治療組95例，對照組96例。異質性檢驗表明3項研究之間存在同質性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后體液免疫功能中IgM的改善差異具有統(tǒng)計學意義[MD=0.11，95%CI（0.04，0.18），P＜0.05]，見圖16。

圖16 IgM情況Figure 16 IgM

白細胞計數(shù)：共納入2項研究，包括142例患者，其中治療組72例，對照組70例。異質性檢驗表明2項研究之間存在同質性（P=0.26，I2=20%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療期間白細胞計數(shù)的改善差異具有統(tǒng)計學意義[MD=0.89，95%CI（0.74，1.04），P＜0.05]，見圖17。

圖17 白細胞計數(shù)情況Figure 17 White blood cell count

2.3.2.3 KPS評分

共納入3項研究，包括223例患者，其中治療組112例，對照組111例。異質性檢驗表明3項研究之間存在同質性（P=0.50，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析顯示，治療組與對照組化療后KPS評分的改善差異具有統(tǒng)計學意義[OR=3.54，95%CI（1.86，6.74），P＜0.05]，見圖18。

圖18 KPS評分情況Figure 18 KPS score situation

3 討論

3.1 中醫(yī)對胃癌病因病機的認識

胃癌歸屬于中醫(yī)學“伏梁”“積聚”“癥瘕”“胃脘痛”“噎膈”及“反胃”等范疇，《靈樞·邪氣臟腑病形》中記載：“胃病者，腹脹，胃脘當心而痛，上支兩脅，膈咽不通，食飲不下”、《金匱要略》：“朝食暮吐，暮食朝吐，宿谷不化，名曰胃反”，描述了胃癌的臨床癥狀，《諸病源候論》提及：“由憂恚所致，憂恚則氣結，氣結則不宣流，使噎”，提出了胃癌的發(fā)病因素。胃癌其病位在胃，其病機為本虛標實，脾胃相表里，胃失和降，脾失健運，氣血生化不足，氣血兩虛，則易感邪毒；中焦水濕輸布不利，痰濕阻滯經脈，血行不暢，氣滯、血瘀、痰濁、癌毒等一系列病理產物的積聚，日久結成積塊[22-24]，導致機體正氣不足，正如《素問·評熱病論》中所云：“邪之所湊，其氣必虛”。

化療是惡性腫瘤患者最重要的療法之一，化療雖對腫瘤細胞具有殺傷作用，但同時也會損傷正常細胞，導致免疫功能下降、骨髓抑制、惡心嘔吐等副作用發(fā)生[25-26]。中醫(yī)認為，化療藥物屬內毒，加上機體正氣不足，化療藥物的使用，會造成脾胃損傷，水谷運化失常，腎精不足而不能生髓，故在治療時應調理脾胃，補益正氣[27]。

3.2 針灸治療胃癌的機理探討

骨髓抑制作為本研究主要的結局指標，是由于各種原因導致骨髓中造血干細胞的活性下降、功能降低，無法產生足夠的血細胞，具體表現(xiàn)為白細胞及血小板水平降低，會嚴重影響化療患者的依從性及化療的療效。本研究結果顯示，針灸可以良性調節(jié)骨髓抑制現(xiàn)象，促進骨髓干細胞增殖，提高機體免疫力，改善患者的生活質量。CD3+、CD4+、CD8+屬于細胞免疫的重要指標，CD3+代表了機體細胞免疫功能狀態(tài)，CD4+是調控免疫反應的重要樞紐，CD8+可以終止免疫反應，CD4+/CD8+代表了機體的免疫調節(jié)功能。本研究結果顯示，針灸能夠明顯改善胃癌化療患者細胞免疫中CD3+、CD4+及CD4+/CD8+數(shù)值，但在改善CD8+方面沒有顯著差異，然而在CD4+/CD8+比值改善情況具有統(tǒng)計學意義，CD4+作為調控免疫反應的重要樞紐細胞，在整個細胞免疫中發(fā)揮了至關重要的作用，針灸能夠明顯改善CD4+水平，說明針灸能提高機體細胞免疫反應。IgG、IgA及IgM屬于體液免疫的重要指標，IgG具有吞噬調理、中和毒素和病毒及激活補體經典途徑等功能，在體液免疫反應中具有關鍵性作用，IgA能清除大量抗原，維持機體內環(huán)境的穩(wěn)定，IgM是最有效地補體固定免疫球蛋白，發(fā)揮免疫效應。本研究結果顯示，針灸也能明顯改善體液免疫中IgG、IgA、IgM數(shù)值，因此，從本研究結果來看，針灸能夠調控機體免疫反應，提高機體免疫力。

KPS評分量表是Karnofsky功能狀態(tài)評分標準，是依據(jù)患者是否能正?；顒印⒉∏榧吧钭岳沓潭榷贫ǖ?，體現(xiàn)了患者的健康狀況。本研究結果顯示，針灸能夠明顯改善胃癌化療患者KPS評分，提示針灸能夠改善患者的體力狀況，提高患者的生活質量。

《靈樞·海論》中記載：“十二經脈者，內屬于府藏，外絡于支節(jié)”，針灸等治法通過作用于機體經絡腧穴，可以激發(fā)經脈經氣，從而調節(jié)機體陰陽。有研究表明，針灸療法可以疏通經絡，促進氣血運行，增強胃經能力，故常被用于腫瘤放化療引起的胃腸道反應[28]?，F(xiàn)代研究證實，針灸不僅與化療具有協(xié)同增效的作用，而且還可以改善化療后的各種不良反應[29]，提高患者免疫功能，改善患者生活質量。其中，針刺穴位可以調節(jié)機體神經-內分泌-免疫系統(tǒng)，以維持機體的平衡。而足三里穴作為足陽明胃經的合穴和胃的下合穴，正如《通玄指要賦》所云：“三里卻五勞之羸瘦”，足三里穴具有健脾和胃、益氣養(yǎng)血的功效。有研究表明通過針刺足三里穴，可以對骨髓抑制產生良好的調節(jié)作用，以改善骨髓系統(tǒng)造血功能，促進骨髓干細胞增殖[30]；同時，針刺配合電刺激也可以提供較好的免疫保護功能[31]，電刺激足三里穴不僅可以減輕化療所產生的免疫抑制，而且還可以減輕炎性反應[32]。艾灸通過溫熱刺激作用于體表，從而促進機體內抗體的產生，以改善循環(huán)，提高免疫功能和網狀內皮細胞活性，而艾葉芳香宣竅，可補益氣血，通過艾灸可以調節(jié)腦內阿片肽水平，直接或間接調控免疫效應細胞，從而達到治療或緩解骨髓抑制的目的，以提高機體免疫力[33-35]。

3.3 本Meta分析的文獻學證據(jù)與質量分析

本研究所納入的文獻中均為隔藥灸，而隔藥灸通過將藥和灸的優(yōu)勢高度結合，增強了藥和灸的雙重治療作用[36]，從而提高機體的免疫功能。穴位注射的效應取決于藥物和穴位的特異性作用，本研究所納入的穴位注射文獻，均為足三里注射黃芪注射液。有研究表明，足三里穴對機體的特異性和非特異性功能均有很好的調節(jié)作用[37]，黃芪注射液具有脫毒生肌、補益氣血之功效，可以發(fā)揮抗腫瘤、減輕骨髓抑制及提高機體免疫力的作用[30]，通過將黃芪注射液注射到足三里穴，可發(fā)揮藥物和穴位的雙重作用[17]，為胃癌患者化療期間提供安全有效的治療方案。

本研究系統(tǒng)評價了針灸對胃癌患者化療后不良反應的療效，針灸能夠明顯改善化療后骨髓抑制情況、肝腎功能損害情況及臨床癥狀，提高機體的免疫功能。但本次研究所納入文獻的方法學和應用方法報告的質量較差，存在一定的風險偏倚。所納入的7篇文獻中，有3項研究報告了隨機化的方法及過程[18-19，21]，7項研究中均沒有提及分配隱藏和是否使用盲法情況，若沒有對分配結果進行隱藏，可能會產生選擇性偏倚，若沒有實施盲法，對受試對象、研究者和測試者不設盲，可能會導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚[38]。此外，所納入的文獻樣本量較少，沒有報告估算樣本量的依據(jù)，會導致檢驗效能差[39]，故需增加樣本量更有利于研究結果接近總體真實性。因此，針灸對胃癌患者化療后不良反應的療效還需要更高質量的RCT試驗，通過規(guī)范臨床研究，從而進一步完善Meta分析的結果。