藥食同源類中藥防治帕金森病的研究進展

張海昀，趙發(fā)全，崔元璐

（天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

帕金森病（PD）是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，也稱為震顫麻痹，隨年齡增長，發(fā)病概率逐漸增加[1]。近年來，全球范圍內(nèi)的PD患者的數(shù)量呈指數(shù)倍增長[2]，其中中國的PD患者數(shù)量最多。PD的主要病理特征是紋狀體中多巴胺的減少，由過量的α-突觸核蛋白（α-Syn）組成的嗜酸性路易小體（LB）的形成[3]。但是目前對PD的病因和發(fā)病機制了解甚少，被廣泛接受的病理機制假說包括線粒體功能障礙[4]、氧化應(yīng)激[5]和細胞凋亡[6]等。

雖然PD患者的數(shù)量逐年增長，但臨床治療藥物仍然不能有效逆轉(zhuǎn)PD的進程，并伴有許多毒副作用[7-9]。因此，為了尋找低不良反應(yīng)的治療藥物，越來越多的研究人員開始關(guān)注天然藥物。大量研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以有效緩解PD的運動和非運動癥狀，同時PD患者對這些中藥具有良好的耐受性[10]。特別是一些藥食同源類中藥，被證明是長時間食用后幾乎沒有不良反應(yīng)的治療性食品，可用作日常飲食中的功能性食品[11]。筆者主要總結(jié)PD的經(jīng)典實驗?zāi)Ｐ停治龀Ｒ姷乃幨惩搭愔兴幹委烶D的黃酮類、萜類、苯丙素類、多酚類化合物成分及其可能的治療機制，以期為廣大研究人員在研制PD治療藥物方面提供參考。

1 PD的實驗?zāi)Ｐ?/h2>

神經(jīng)毒素模型是最經(jīng)典的PD模型。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）和 6-羥基多巴胺（6-OHDA）是誘導(dǎo)PD模型最常用的毒素。6-OHDA會在給藥后通過快速氧化產(chǎn)生過氧化氫（H2O2）、超氧自由基、醌和羥基自由基[12]。MPTP具有親脂性，可以很容易地穿透血腦屏障。全身給藥后，MPTP最終通過B型單胺氧化酶（MAO-B）代謝為1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+）。MPP+是一種毒性代謝物，可通過多巴胺轉(zhuǎn)運體被多巴胺能神經(jīng)元吸收。吸收的MPP+會抑制線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體-I的活性，最終引起氧化應(yīng)激損傷和ATP生成減少[13]。此外，魚藤酮、百草枯等農(nóng)藥也是常用的神經(jīng)毒素，魚藤酮很容易穿過腦血屏障和細胞膜，長期服用魚藤酮會導(dǎo)致紋狀體多巴胺終端丟失，隨后黑質(zhì)（SN）多巴胺能神經(jīng)元變性[14]。百草枯是線粒體復(fù)合體-I的弱抑制劑，據(jù)報道可導(dǎo)致SN中多巴胺能神經(jīng)元的丟失[15]。此外，脂多糖（LPS）是外周免疫細胞和腦膠質(zhì)細胞的刺激因子，可以作為神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)PD的細胞或動物模型[16]。大量研究常采用人的神經(jīng)母細胞瘤（SH-SY5Y）細胞或腎上腺嗜鉻細胞瘤（PC12）細胞作為PD的體外細胞培養(yǎng)模型來評價治療藥物潛在的神經(jīng)保護作用。

2 治療PD的藥食同源類中藥

2.1 富含黃酮類化合物的藥食同源類中藥 黃酮類化合物是蔬菜和水果的主要成分，在生活中來源廣泛。它可以通過保護易感神經(jīng)元，維持運動控制，進而減少運動并發(fā)癥，保護黑質(zhì)紋狀體的完整性和功能來防止認知功能的喪失[17-18]。藥食同源類中藥葛根和甘草中含量豐富的黃酮類化合物葛根素和甘草酸，對PD具有神經(jīng)保護作用。

2.1.1 葛根 葛根的藥用部位是Pueraria lobata（Wild.）Ohwi或者 Pueraria thomsonii Benth.的干燥根。作為一種可食用性中藥，葛根一直是食品行業(yè)的重要材料，在民間常被用于煮茶和煲湯。葛根素是從葛根中提取的主要活性成分，具有抗炎[19]、抗氧化[20]的特性。在MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞PD模型中，葛根素可通過激活磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B信號通路來減少的Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）和半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspase-3）依賴性細胞死亡[21]。在MPTP誘導(dǎo)的小鼠PD模型中也觀察到葛根素可以通過PI3K/AKT通路發(fā)揮作用，減少活性氧（ROS）形成[22]。此外，葛根素還可以逆轉(zhuǎn)6-OHDA導(dǎo)致的大鼠黑質(zhì)中多巴胺和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的耗竭，同時增加抗氧化酶活性[23]。這些結(jié)果表明葛根素可以有效保護SN神經(jīng)元免受6-OHDA引起的氧化應(yīng)激損傷，這些有益效果可能與L-精氨酸-NO信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)[24]。葛根素還有助于促進多巴胺分泌細胞的增殖和分化[25]。葛根素的制劑研究也證明，葛根素能顯著降低MPTP引起的小鼠神經(jīng)毒性的行為缺陷和多巴胺耗竭[26]。綜上，葛根作為藥食同源類中藥在治療PD方面具有巨大的潛力。

2.1.2 甘草 甘草是一種天然甜味劑，比蔗糖甜50～170倍，其提取物作為甜味劑、增味劑廣泛應(yīng)用于世界各地的飲料和糖果。它是應(yīng)用最廣泛的草藥和食品添加劑之一，具有抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝等多種藥理作用[27]。從甘草中分離得到的一些黃酮類化合物如甘草酮A、黃烷酮甘草素、查爾酮異甘草素和甘草酸（GA）等具有抗PD活性。甘草酮A可通過抑制小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥來阻止多巴胺能神經(jīng)元的變性，改善LPS誘導(dǎo)的PD大鼠模型的行為功能障礙[16]。黃烷酮甘草素及其前體異構(gòu)體查爾酮異甘草素可以消除H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷[28]。臨床研究表明，口服含有甘草活性成分的糖漿可以改善PD患者的癥狀[29]。GA預(yù)處理可顯著減輕PD魚藤酮模型中多巴胺能神經(jīng)元的丟失，降低炎癥介質(zhì)的水平，防止谷胱甘肽（GSH）的消耗[30]。此外，自噬抑制劑也可以逆轉(zhuǎn)GA的神經(jīng)保護作用，說明GA可能通過調(diào)節(jié)SH-SY5Y細胞的自噬來降低6-OHDA和皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[31]。高通量篩選研究還發(fā)現(xiàn)甘草是一種很強的MAO-B抑制劑[32]。黃烷酮甘草素及其前體異構(gòu)體查爾酮異甘草素可能是主要的MAO抑制劑[28]。

2.2 富含萜類化合物的藥食同源類中藥 萜類化合物是一類類型多樣、結(jié)構(gòu)多樣、生物活性廣泛的天然化合物，其對神經(jīng)毒性模型的保護作用已被證實[33-34]。目前研究發(fā)現(xiàn)，萜類化合物能通過減少細胞凋亡和神經(jīng)炎癥發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.2.1 黃芪 黃芪的藥用部位是干燥根，黃芪甲苷（AS-IV）是黃芪的主要活性成分，具有抗氧化、抗凋亡和抗炎等作用。因為預(yù)防氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥對PD的治療起著重要作用，所以AS-IV的特性使其成為神經(jīng)退行性疾病的潛在治療劑[35]。AS-IV預(yù)處理能有效防止MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞死亡，顯著提高細胞的活力，減少細胞內(nèi)ROS的生成，并降低Caspase-3的活性[36]。此外，AS-IV還能通過激活核因子相關(guān)因子2（Nrf2）途徑和抑制核因子-κB（NF-κB）/NLR 家族蛋白 3（NLRP3）炎癥信號通路來減輕氧化應(yīng)激損傷[37]，減輕6-OHDA誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的丟失[38]。此外，黃芪多糖通過體外抑制PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑增強細胞自噬水平以保護神經(jīng)細胞[39]。Calycosin是一種從黃芪中分離的異黃酮類植物雌激素，通過抑制Toll樣受體（TLR）/NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑的激活來治療MPTP誘導(dǎo)的PD[40]。這些結(jié)果表明黃芪具有預(yù)防或治療PD的潛力。

2.2.2 人參 人參是一種珍貴的草本植物，在東亞常作為一種輔助藥物，治療各種疾病[41]，也廣泛應(yīng)用于食品、保健品、化妝品等行業(yè)。人參皂苷是人參的主要活性成分，它在PD的體內(nèi)和體外模型中都具有神經(jīng)保護作用[42-44]。人參水提取物（包括人參皂苷Rg1、Re和Rb1）能減少MPP+處理的SH-SY5Y細胞中ROS的過量產(chǎn)生，抑制Caspase-3的釋放和細胞色素C（Cyt-C）的活化，提高Bcl-2/Bax比率，從而提高細胞的存活率[45]。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1通過Wnt/β-catenin信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用，通過雌激素和糖皮質(zhì)激素受體發(fā)揮抗炎作用[46]。人參中的糖脂蛋白[47]對PD也有治療作用。Gintonin是從人參中提取的一種糖脂蛋白，能減少黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的丟失和α-syn的積累，其神經(jīng)保護作用與Nrf2/血紅素氧合酶-1（HO-1）通路的調(diào)節(jié)有關(guān)[48]。人參皂苷Rb1能增加MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠前額葉皮質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）含量，減輕PD小鼠的認知障礙。GABA是哺乳動物大腦中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA的傳遞與工作記憶具有關(guān)聯(lián)性，而PD患者左側(cè)基底節(jié)GABA水平較低[49]。因此，Rb1有望成為治療PD的候選藥物。此外，人參總蛋白還可以防治線粒體功能障礙和神經(jīng)退行性病變[50]。這些研究表明，人參對PD治療具有重要作用。

2.3 富含苯丙素類化合物的藥食同源類中藥 苯丙素是天然存在的一類苯環(huán)與3個直鏈碳連接（C6-C3基團）構(gòu)成的化合物。苯丙素在天然植物中的來源廣泛。在PD的研究中，苯丙素類藥物有改善PD動物模型運動遲緩的益處。苯丙素不僅可以降低炎癥和氧化應(yīng)激水平，而且能改善PD的行為異常和病理改變。

2.3.1 當歸 在亞洲和歐洲，當歸通常被用作婦科保健的功能性食品補充劑，還可以被用于多種飲食形式，如湯、粥等菜肴，以及藥酒和茶。當歸中的阿魏酸是一種天然的植物抗氧化劑，是蔬菜和谷物中含量最豐富的苯丙素類化合物。阿魏酸已被證明在多種疾病模型中具有多種保護作用，包括降血脂[51]、抗氧化[52]和抗抑郁[53]。阿魏酸在魚藤酮和MPTP誘導(dǎo)的PD動物模型中均具有抗PD的作用。在魚藤酮誘導(dǎo)的PD大鼠模型中，阿魏酸能保護SN致密部和紋狀體神經(jīng)末梢多巴胺神經(jīng)元，恢復(fù)抗氧化酶活性，減少炎癥介質(zhì)環(huán)氧化酶-2（COX-2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白和促炎細胞因子的表達[54]。此外，小鼠預(yù)給藥阿魏酸可減輕MPTP誘導(dǎo)的運動損傷和組織病理學改變[55]，恢復(fù)6-OHDA導(dǎo)致的動物線粒體動力學損傷[56]。此外，當歸氯仿提取物中的正丁基苯肼可減輕6-OHDA誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元變性，減少α-syn的積累，恢復(fù)脂質(zhì)含量和多巴胺水平，延長壽命[57]。從當歸中提取的正丁基苯酞也具有治療PD的作用[58]。這些結(jié)果表明當歸作為一種佐劑對PD的治療具有有利作用。

2.3.2 黑芝麻 芝麻的含油量高，是重要的油料作物，其中黑芝麻又是世界上最受歡迎的香料之一。芝麻素是木質(zhì)素類化合物的一種，在芝麻中含量豐富。芝麻素已被證明具有許多生理功能，如降低膽固醇[59]、抗炎[60]、改善脂質(zhì)代謝紊亂引起的腎臟損害[61]。在PD治療領(lǐng)域，芝麻素通過增加酪氨酸羥化酶（TH）活性和基因表達，促進多巴胺生物合成，對長期服用左旋多巴的患者具有治療作用[62]。此外，芝麻素對MPTP誘導(dǎo)的實驗性PD細胞模型也有神經(jīng)保護作用。芝麻素還可以通過減少MPP+引起的ROS和iNOS的產(chǎn)生，保護PC12細胞免受氧化應(yīng)激損傷，還可以逆轉(zhuǎn)MPP+導(dǎo)致的TH耗竭[63]。這些研究暗示芝麻素作為一種神經(jīng)保護分子的重要性及其在預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病中的潛力。

2.4 富含多酚類化合物的藥食同源類中藥 多酚類化合物是一類復(fù)雜的具有多個酚羥基的次生代謝產(chǎn)物，其廣泛存在于植物體的皮、根、葉、果肉中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種酚類化合物具有神經(jīng)保護作用，如茶多酚、花青素、白藜蘆醇、姜黃素等。因此，富含某些多酚類化合物的藥食同源類中藥可能是治療PD和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的候選藥物。

2.4.1 決明子 在亞洲，決明子是各種功能性飲料常用的草藥成分。白藜蘆醇是決明子和其他天然植物中的一種天然酚類物質(zhì)，能減輕氧化應(yīng)激損傷，使線粒體功能正常化。據(jù)報道，白藜蘆醇可以改善6-OHDA誘導(dǎo)的SN內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元染色質(zhì)凝聚、線粒體腫脹和空泡化[64]，還能通過激活PI3K/蛋白激酶B信號通路改善6-OHDA誘導(dǎo)的細胞凋亡和運動功能障礙，延緩PD癥狀的進展[65]。在多巴胺能神經(jīng)細胞（SN4741細胞）中，白藜蘆醇能拮抗MPP+誘導(dǎo)Bcl-2/Bax比值下降和Caspase-3表達增加，恢復(fù)線粒體功能[66]。近年來發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以顯著增加組蛋白去乙?；傅谋磉_和AKT的磷酸化，減少魚藤酮導(dǎo)致的PC12細胞氧化損傷、凋亡，恢復(fù)線粒體功能[67]。決明子的乙醇提取物對MPTP誘導(dǎo)的SN和紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性也具有保護作用[68]。因此，決明子具有明顯的神經(jīng)保護作用。

2.4.2 姜黃 本品為姜科植物姜黃的干燥根莖，姜黃是常用的食品色素和調(diào)味品。姜黃素是姜黃的主要活性成分，可直接調(diào)節(jié)α-syn的聚集[69]。在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，連續(xù)兩周的姜黃素給藥能顯著改善小鼠行為障礙和多巴胺消耗[70]。在電生理實驗中，姜黃素能逆轉(zhuǎn)魚藤酮引起的神經(jīng)元損傷[71]。在百草枯誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞模型中，姜黃素能增強正常細胞的細胞活力，有效減少敲除Pink1基因的凋亡細胞數(shù)量[72]，并且姜黃素還具有通過腸-腦軸減輕炎癥的功能[73]，這些結(jié)果說明姜黃具有治療PD的神經(jīng)保護潛力。

3 結(jié)論和展望

筆者系統(tǒng)綜述了藥食同源類中藥在體內(nèi)外治療PD的作用機制，發(fā)現(xiàn)中藥能多靶點、多層次整體性調(diào)節(jié)PD的病理改變。藥食同源類中藥可以通過減少氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，改善線粒體能量代謝的異常，降低興奮性氨基酸的毒性損傷，減少免疫應(yīng)答異常和炎癥反應(yīng)，抑制黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的凋亡及αsyn異常積聚的出現(xiàn)等方面地控制PD病情發(fā)展。藥食同源類中藥作為藥物對PD有一定的治療或輔助治療作用，同時還是日常飲食中應(yīng)用廣泛的草本植物，具有良好的耐受性和低毒性特征，是否能通過增加他們在日常生活中的攝入，達到一定的PD預(yù)防或治療效果，值得深入探究。目前在PD研究領(lǐng)域，許多具有體外活性的藥食同源藥物尚未通過人體疾病模型試驗得到合理證實，因而藥食同源中藥在體內(nèi)治療PD的作用有待進一步探索。PD的治療是一個相當重要的任務(wù)，藥食同源類中藥作為一種低毒的天然藥物，在開發(fā)新型抗PD藥物方面具有廣闊的研究前景。