腫瘤微環(huán)境新生血管的病絡(luò)機(jī)制*

何偉，張亞密，胡勇，佟雅婧

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤二科，咸陽 712021）

腫瘤微環(huán)境（TME）由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等構(gòu)成的腫瘤賴以生存及生長的微環(huán)境，是具有動(dòng)態(tài)變化特征的復(fù)雜生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，在腫瘤發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮十分重要作用。自從1971年哈佛大學(xué)Folkman博士提出腫瘤血管生成學(xué)說以來[1]，逐漸發(fā)現(xiàn)TME中不完整新生血管，具有升高腫瘤間質(zhì)液壓，加快腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移，加重腫瘤細(xì)胞惡化程度，抑制免疫細(xì)胞免疫應(yīng)答等多重?fù)p害作用。因此，重塑TME，抑制新生血管形成，恢復(fù)正?；癄顟B(tài)，一直是腫瘤機(jī)制研究及新藥研發(fā)的重點(diǎn)領(lǐng)域。中醫(yī)學(xué)積累了豐富的絡(luò)脈生理及病理認(rèn)識(shí)，形成了完善而系統(tǒng)的絡(luò)病學(xué)說，其中，病絡(luò)作為絡(luò)病發(fā)生的病機(jī)過程及病理狀態(tài)，是辨識(shí)絡(luò)脈病變?cè)?、性質(zhì)及趨勢的主要依據(jù)。探討TME新生血管的中醫(yī)病絡(luò)機(jī)制，對(duì)于明確中藥干預(yù)新生血管的藥效機(jī)制，提高抑制血管生成藥物療效，具有重要理論指導(dǎo)價(jià)值。

1 病絡(luò)及絡(luò)病概念辨析

絡(luò)脈是經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的重要組成部分，是功能與結(jié)構(gòu)密不可分的統(tǒng)一體。絡(luò)脈具有分布廣泛、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能多維等特性，既可流通滲灌氣血，營養(yǎng)臟腑組織器官，又可使氣血反流回注，排除臟器代謝產(chǎn)物，對(duì)人體發(fā)揮正常生理功能，維系有序新陳代謝，具有舉足輕重作用?！端貑枴そ?jīng)絡(luò)論篇》云：“經(jīng)有常色而絡(luò)無常變也?！敝赋鼋?jīng)脈與絡(luò)脈的功能特點(diǎn)差異，即與經(jīng)脈形質(zhì)結(jié)構(gòu)相對(duì)而言，絡(luò)脈更具多樣性變化?！敖j(luò)脈”與“病絡(luò)”“絡(luò)病”概念，密不可分，“絡(luò)脈”是“病絡(luò)”“絡(luò)病”的研究對(duì)象及理論基礎(chǔ)，而“病絡(luò)”“絡(luò)病”均以“絡(luò)脈”結(jié)構(gòu)及功能為概念內(nèi)涵界定依據(jù)。具體而言，病絡(luò)是邪氣侵襲絡(luò)脈以及絡(luò)脈本身的病變，導(dǎo)致絡(luò)脈形質(zhì)改變或功能異常，造成相應(yīng)臟腑組織器官損傷，引起疾病或病證的一種基本病機(jī)。絡(luò)病則泛指以絡(luò)脈為主要病位，以絡(luò)脈功能和（或）結(jié)構(gòu)失常為主要病機(jī)的一類疾病[2]。病絡(luò)與絡(luò)病概念間存在明顯的因果關(guān)系，病絡(luò)是絡(luò)脈病理狀態(tài)及病機(jī)過程，而絡(luò)病是以病絡(luò)損傷為核心發(fā)病機(jī)制的一類疾病，王永炎院士將三者內(nèi)在邏輯關(guān)系，精辟歸納為：“絡(luò)脈有常有變，常則通，變則病，病則必有病絡(luò)產(chǎn)生，病絡(luò)生則絡(luò)病成?！盵3]但需要注意，絡(luò)脈作為構(gòu)成人體的重要組成部分，絡(luò)脈損傷產(chǎn)生病絡(luò)病理狀態(tài)，在臨床各科病證中十分常見，但存在病絡(luò)機(jī)制的疾病，并不都稱之為絡(luò)病，應(yīng)以病絡(luò)在疾病發(fā)生發(fā)展中占有地位為判定依據(jù)。

2 腫瘤微環(huán)境新生血管的病絡(luò)機(jī)制

2.1 腫瘤微環(huán)境血管生成增殖的病絡(luò)機(jī)制 TME血管生成是一個(gè)復(fù)雜過程，首先，腫瘤細(xì)胞分泌蛋白酶，降解血管周圍基膜和細(xì)胞外基質(zhì)，幫助新生內(nèi)皮細(xì)胞從微血管中遷出，形成新芽并發(fā)育為新血管[4]。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）可分泌凹形配體（Notch）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、細(xì)胞外因子（Wnt）等血管分泌因子[5]，促進(jìn)血管生成。腫瘤組織也可以不依賴ECs而獲得血液供應(yīng)，通過腫瘤血管生成擬態(tài)，模擬血管生成，先建立腫瘤細(xì)胞條索，再生成輸送血液管道。同時(shí)，缺氧、炎性、免疫抑制等腫瘤微環(huán)境，也是刺激血管新生的重要條件，腫瘤細(xì)胞快速增殖，代謝水平升高，使腫瘤微環(huán)境氧含量持續(xù)降低，而腫瘤微血管分布不均性，微血管間距離超過氧氣擴(kuò)散距離，氧氣不能有效輸送[6]，形成腫瘤缺氧微環(huán)境。缺氧可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）分泌促血管生成因子，提高血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，使腫瘤微血管密度增加[7]。腫瘤炎性微環(huán)境中，炎性因子IL-6可以上調(diào)VEGF表達(dá)[8]，T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞，均具有促血管生成作用。

脾虛是缺氧、酸性、免疫抑制微環(huán)境形成的中醫(yī)病機(jī)，脾氣虧虛，精氣生化不足，外達(dá)布散失常，絡(luò)脈氣血虛弱，而致“絡(luò)虛”損傷，成為腫瘤微環(huán)境病理改變基礎(chǔ)。脾虛氣化失司，引起腫瘤細(xì)胞能量代謝重組，脾虛津液不布，痰濕內(nèi)停，導(dǎo)致酸性代謝產(chǎn)物蓄積，腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞浸潤，為腫瘤血管新生創(chuàng)造了有利條件。酸性、炎性及免疫抑制微環(huán)境，類似于瘀血、痰濁、濕毒等邪氣內(nèi)蘊(yùn)病理狀態(tài)，可導(dǎo)致絡(luò)道恣行，亢而為變，使絡(luò)脈生成亢進(jìn)[9]，而這類具有毒害及毒損作用邪氣，長期浸潤腫瘤組織，損傷正常絡(luò)脈結(jié)構(gòu)及功能，加劇病態(tài)絡(luò)脈生成及無序分布，類似于絡(luò)病學(xué)說“毒損絡(luò)脈”的病絡(luò)過程，導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙、結(jié)構(gòu)受損及各種靶向損傷[10]。此外，許多腫瘤細(xì)胞存在自主神經(jīng)受體，尤其是交感神經(jīng)受體異常分布，說明腫瘤微環(huán)境中神經(jīng)信號(hào)與血管生成有著密切聯(lián)系[11]。絡(luò)脈有氣絡(luò)及血絡(luò)之別，氣絡(luò)與血絡(luò)相伴而行，氣絡(luò)在外，血絡(luò)在內(nèi)。血絡(luò)與微循環(huán)相似，但不限于微血管結(jié)構(gòu)。氣絡(luò)則是氣的功能效應(yīng)在結(jié)構(gòu)形態(tài)上的反應(yīng)[3]，氣絡(luò)結(jié)構(gòu)定位并非微循環(huán)系統(tǒng)，其內(nèi)涵可能與自主神經(jīng)、肽能神經(jīng)、內(nèi)分泌免疫及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)有關(guān)[2，12]。《靈樞·本神》云：“心藏脈，脈舍神。”“心藏脈”強(qiáng)調(diào)了心與周身經(jīng)絡(luò)的溝通連接作用；“脈舍神”既揭示了血是心主脈及藏神的物質(zhì)基礎(chǔ)，也說明心神可調(diào)控經(jīng)絡(luò)的功能活動(dòng)。若脈神發(fā)用異常，氣絡(luò)陰陽失衡，陽亢氣化太過，絡(luò)脈生成無制而過極，從而導(dǎo)致腫瘤新生血管大量生長。

2.2 TME血管結(jié)構(gòu)功能異常的病絡(luò)機(jī)制 促血管生成因子過度表達(dá)，腫瘤血管處于未發(fā)育成熟階段，血管高度曲折，增大血管阻力，血液流速減慢，常表現(xiàn)出形態(tài)迂曲、擴(kuò)張、囊狀等改變[13]，這與絡(luò)病理論中的結(jié)絡(luò)、盛絡(luò)、橫絡(luò)、絡(luò)弛等絡(luò)脈異常極為相似。1）結(jié)絡(luò)：《素問·刺腰痛》曰：“刺解脈，在郄中結(jié)絡(luò)如粟米，刺之血射以黑?！边@里“結(jié)絡(luò)”指絡(luò)脈交結(jié)，絡(luò)血結(jié)聚，粗突于常，高出體表，肉眼可察，為瘀血留滯征象，可理解為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)靜脈曲張[14-15]。2）盛絡(luò)：《靈樞·經(jīng)脈》云：“故諸刺絡(luò)脈者，必刺其結(jié)上，甚血者雖無結(jié)，急取之以瀉其邪而出其血?！奔础笆⒔j(luò)”為絡(luò)脈盛大膨脹而有異于常絡(luò)的一種病理狀態(tài)，其與結(jié)絡(luò)不同在于，盛絡(luò)沒有結(jié)絡(luò)的結(jié)聚突出表現(xiàn)。3）橫絡(luò)：《靈樞·脈度》曰：“支而橫者為絡(luò)。”即相對(duì)經(jīng)脈而言，生理上絡(luò)脈多橫向走行?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》則曰：“一經(jīng)上實(shí)下虛而不通者，此必有橫絡(luò)盛加于大經(jīng)，令之不通。”說明“橫絡(luò)”也指在縱行經(jīng)脈虛實(shí)變化基礎(chǔ)上，產(chǎn)生絡(luò)脈橫向異常走行分布的病理改變。研究顯示，與正常血管相比，腫瘤血管缺乏有序?qū)哟谓Y(jié)構(gòu)，當(dāng)較大血管分叉為較小血管時(shí)，正常微血管通常分叉為兩支，而腫瘤微血管會(huì)分叉為三支，且分支直徑不均勻[16]，從激光共聚焦顯微鏡得到的腫瘤血管形態(tài)來看，明顯呈現(xiàn)橫向分支雜亂無序特征。4）絡(luò)弛：“絡(luò)弛”是絡(luò)脈麻痹弛緩，血液滯留于局部，影響絡(luò)脈滲灌及返注的病理狀態(tài)[17]，絡(luò)脈弛張不收，瘀血停滯，可導(dǎo)致腫瘤血管迂曲擴(kuò)張?？傊?，絡(luò)脈弛緩，或絡(luò)脈氣血發(fā)生結(jié)聚、沖盛及橫逆等運(yùn)行失調(diào)改變，是TME血管發(fā)生扭曲、擴(kuò)張、突出等形態(tài)結(jié)構(gòu)異常的病絡(luò)機(jī)制。

由于TME血管缺乏基膜，以及內(nèi)皮細(xì)胞缺少內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1及緊密連接蛋白，破壞血管完整性及屏障功能，血管內(nèi)物質(zhì)容易滲漏進(jìn)入腫瘤組織，且難以從淋巴管回流，導(dǎo)致腫瘤血管高通透性和淋巴管液體滯留（EPR）效應(yīng)[18]，利用腫瘤EPR效應(yīng)原理，使大分子納米顆粒非特異性富集于腫瘤組織，可以發(fā)揮抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移作用。而腫瘤組織生長產(chǎn)生的累積應(yīng)力，壓縮間隙基質(zhì)，擠壓腫瘤血管，引起血管和淋巴管塌縮，可以降低血液流速及血管灌注率，甚至造成血液停滯[16]。絡(luò)脈系統(tǒng)作為氣血環(huán)周循行管道，密閉性是其運(yùn)轉(zhuǎn)清氣、血液、營養(yǎng)及代謝產(chǎn)物，維系絡(luò)脈內(nèi)外津液滲透平衡的前提條件。若癌毒不斷生長，侵襲破壞絡(luò)脈結(jié)構(gòu)，使絡(luò)脈通透性升高，津血滲溢絡(luò)脈之外，是為“絡(luò)破”病變。脈外非氣血津液運(yùn)行之常道，津?；癁樘碉?，血滯生成瘀血，痰瘀搏結(jié)，充斥于腫瘤組織，反向阻礙正常氣液流通，從而形成淋巴液滯留，亦可影響絡(luò)脈營血流轉(zhuǎn)，使絡(luò)血遲滯不暢，甚則瘀阻絡(luò)脈。

3 腫瘤微環(huán)境新生血管干預(yù)策略思考

腫瘤屬于新生血管依賴性疾病，腫瘤血管為腫瘤組織提供營養(yǎng)，運(yùn)輸代謝物，缺乏新生血管形成及支持，腫瘤組織將保持休眠狀態(tài)，乃至于發(fā)生退化。血管異質(zhì)性是TME異質(zhì)性的重要表現(xiàn)，由于血管生成過程受各種血管生成因子調(diào)節(jié)，而不同腫瘤及腫瘤不同區(qū)域血管網(wǎng)絡(luò)分布不同[19]，呈現(xiàn)出新生血管密度差異較大，即使同一類型腫瘤，在其不同分期階段，或在其內(nèi)部的不同區(qū)域，或在不同個(gè)體的同一部位，腫瘤血管密度、管徑及內(nèi)皮細(xì)胞大小等也存在差異[13]。腫瘤新生血管異質(zhì)性主要來源于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特征、遺傳學(xué)穩(wěn)定性等方面差異，而微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等成分，通過調(diào)控血管生成基因及蛋白表達(dá)，也影響著腫瘤血管異質(zhì)性特征。血管異質(zhì)性影響抗腫瘤藥物療效發(fā)揮，也導(dǎo)致腫瘤耐藥性產(chǎn)生，故消除血管異質(zhì)性形成影響因素，對(duì)于抗腫瘤治療是至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。

基于整體觀念、辨證論治、因人制宜等原則，采用中醫(yī)藥內(nèi)外治法干預(yù)TME也受到廣泛關(guān)注，尤其以絡(luò)病學(xué)說為理論指導(dǎo)，以氣滯、瘀血、痰濕、熱毒等為主要病理因素，采用益氣扶正，活血化瘀為主要治法，糾正病絡(luò)功能改變引起絡(luò)脈氣血異常，抑制微環(huán)境血管過度增殖，降低異質(zhì)性特征表達(dá)，進(jìn)而改善TME整體氣血失衡狀態(tài)，使腫瘤進(jìn)入休眠停滯狀態(tài)，最終實(shí)現(xiàn)帶瘤生存目的。但也應(yīng)看到，中藥藥效作用復(fù)雜性及雙向性，使其干預(yù)血管生成機(jī)制及效果多樣化，如不同活血方劑對(duì)腫瘤血管生成作用不同，大黃蟲丸可促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤肺轉(zhuǎn)移，補(bǔ)陽還五湯，血府逐瘀湯，桂枝茯苓丸對(duì)腫瘤血管生成沒有明顯影響[20]，而中藥丹參提取物丹參酮ⅡA，則具有促進(jìn)血管正?；?、改善腫瘤缺氧狀態(tài)的功效[21]。因此，在中醫(yī)診療理論及中藥性味理論指導(dǎo)下，深入挖掘中藥復(fù)方、單味藥、單藥有效成分等抗腫瘤血管生成作用特點(diǎn)，十分必要而急迫。

4 小結(jié)

雖然在腫瘤的姑息治療中，中醫(yī)藥具有鮮明理論特色及獨(dú)特臨床療效，但其療效的顯著性及穩(wěn)定性，仍是亟待解決的瓶頸問題。傳統(tǒng)的病因病機(jī)及治則治法理論，缺乏足夠的解釋力，而積極研討腫瘤病因病機(jī)創(chuàng)新理論，是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是進(jìn)一步提高腫瘤療效的切實(shí)可行途徑。以新生血管形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能改變?yōu)楹诵?，結(jié)合絡(luò)病學(xué)說的病絡(luò)機(jī)制探討，為腫瘤新生血管干預(yù)提供中醫(yī)藥辨治思路及方法，但僅以活血化瘀立論，辨治腫瘤微環(huán)境新生血管病變，不符合絡(luò)脈病變具有動(dòng)態(tài)多維時(shí)空特征，應(yīng)考慮不同腫瘤及不同分期的新生血管異質(zhì)性特點(diǎn)，實(shí)施腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)治療，是未來腫瘤治療發(fā)展的必由之路。