安羅替尼致高血壓伴蛋白尿的分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

李 莉，沈 姍，馬海明，侯 寧#

(1.山東省廣饒縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 廣饒 257300； 2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250021； 3.山東省廣饒縣人民醫(yī)院腫瘤科，山東 廣饒 257300)

安羅替尼是我國(guó)研發(fā)的一種新型口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑[1]。其在抗血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移等多方面均具有較好的作用，在多種實(shí)體腫瘤治療中已展現(xiàn)出有效性[2-3]；尤其是用于晚期小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)的治療已形成專(zhuān)家共識(shí)[4]。在前期的臨床研究中，監(jiān)測(cè)到安羅替尼的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)有高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和肝功能異常等。本研究收集了山東省廣饒縣人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)使用安羅替尼的晚期惡性腫瘤患者資料，對(duì)ADR進(jìn)行了監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)，針對(duì)患者服藥后出現(xiàn)的高血壓伴蛋白尿不良反應(yīng)，臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)ADR發(fā)生機(jī)制、藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥干預(yù)進(jìn)行了總結(jié)，以期為臨床安全使用安羅替尼提供參考。

1 資料與方法

選取2018年6月至2020年7月我院使用安羅替尼治療的晚期惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)確診的NSCLC、小細(xì)胞肺癌患者，接受過(guò)系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展，適合使用安羅替尼治療；(2)骨髓造血功能正常，血常規(guī)檢查結(jié)果需符合要求，無(wú)出血傾向；(3)肝腎功能檢查結(jié)果需符合以下標(biāo)準(zhǔn)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤1.5倍正常值上限，總膽紅素≤1.5倍正常值上限，血肌酐≤1.5倍正常值上限，尿蛋白陰性或尿蛋白(+)；(4)既往血壓控制良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者；(2)重度肝腎功能不全者；(3)近期曾使用過(guò)可致肝腎損傷的其他藥物或毒物；(4)惡性高血壓難以控制者；(5)有影響患者完成研究的伴隨疾病或經(jīng)判斷不適合本研究規(guī)定的其他情況[5]。所有患者安羅替尼的起始給藥劑量均為1次12 mg，口服，1日1次，連續(xù)用藥2周停藥1周為1個(gè)療程。用藥期間，密切觀察患者所有臨床癥狀，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平。對(duì)患者服藥后出現(xiàn)高血壓伴蛋白尿的不良反應(yīng)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和干預(yù)。

2 結(jié)果

2.1 使用安羅替尼的患者發(fā)生高血壓伴蛋白尿的情況

共納入123例使用安羅替尼治療的晚期惡性腫瘤患者，其中6例患者出現(xiàn)了高血壓伴蛋白尿的不良反應(yīng)，該ADR發(fā)生率為4.88%。6例發(fā)生ADR的患者中，男性患者4例，女性患者2例；均為NSCLC患者；既往均有高血壓病史；平均年齡為70.33歲；發(fā)生繼發(fā)性高血壓的平均時(shí)間為10.67 d；檢測(cè)出蛋白尿的平均時(shí)間為22.50 d；患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿的同時(shí)，多伴有頭痛、頭暈和乏力等臨床癥狀。提示既往有高血壓病史及高齡患者服用安羅替尼后可能更容易出現(xiàn)高血壓伴蛋白尿的不良反應(yīng)，但因病例數(shù)量較少，無(wú)法進(jìn)一步分析與ADR相關(guān)的危險(xiǎn)因素。6例使用安羅替尼發(fā)生高血壓伴蛋白尿患者的一般情況見(jiàn)表1。

表1 6例使用安羅替尼發(fā)生高血壓伴蛋白尿患者的一般情況Tab 1 General conditions of 6 patients with hypertension complicated with proteinuria induced by anlotinib

2.2 典型病例

病例1：某69歲男性患者，2018年6月診斷為肺腺癌，使用順鉑聯(lián)合多西他賽化療6個(gè)周期，重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg靶向治療13個(gè)周期后，病情進(jìn)展，T12椎體轉(zhuǎn)移，故于2019年9月開(kāi)始口服安羅替尼膠囊12 mg，1日1次。該患者既往有高血壓病史8年，間斷口服復(fù)方利血平氨苯蝶啶片降壓治療，血壓(收縮壓/舒張壓)較平穩(wěn)地維持在135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右。安羅替尼用藥第8日，患者血壓為154/88 mm Hg；安羅替尼用藥第13日，患者訴乏力，偶有頭暈，血壓最高為168/105 mm Hg，囑患者規(guī)律服用抗高血壓藥，不適隨診。安羅替尼用藥第21日，尿常規(guī)檢查顯示，尿蛋白(++)，尿膽紅素(+)，尿膽原(++)，血肌酐71 μmol/L，尿酸389 μmol/L，尿素5.6 mmol/L?；颊叻冒擦_替尼期間出現(xiàn)高血壓(3級(jí))伴蛋白尿[尿蛋白(++)]，臨床藥師建議暫時(shí)停用安羅替尼，將抗高血壓藥調(diào)整為替米沙坦片40 mg，1日1次，根據(jù)患者血壓情況及時(shí)調(diào)整用藥方案，醫(yī)師采納。患者血壓控制可，停用安羅替尼8 d后復(fù)查尿常規(guī)未再出現(xiàn)蛋白尿。后續(xù)治療中，安羅替尼劑量調(diào)整至10 mg，患者血壓控制平穩(wěn)，未再出現(xiàn)蛋白尿。

病例2：某76歲女性患者，2019年7月診斷為右肺中葉腺癌，使用培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療4個(gè)周期；2020年3月復(fù)查發(fā)現(xiàn)胸膜及肋骨轉(zhuǎn)移，給予口服安羅替尼膠囊12 mg，1日1次。該患者既往有高血壓病史20余年，長(zhǎng)期口服硝苯地平緩釋片(Ⅱ)20 mg，1日2次降壓治療，血壓控制可。安羅替尼用藥第12日，患者頭痛較重，測(cè)量血壓高達(dá)182/116 mm Hg，囑暫停使用安羅替尼，給予降壓、改善循環(huán)對(duì)癥治療，密切關(guān)注血壓變化。停藥8 d后，患者血壓為133/86 mm Hg。患者好轉(zhuǎn)后，將安羅替尼劑量調(diào)整至10 mg。調(diào)整劑量后第9日，患者血壓再次升高，最高為165/102 mm Hg，伴頭痛、頭暈和乏力；尿常規(guī)檢查顯示，尿蛋白(+++)，尿膽紅素(+)，尿膽原(+++)，血肌酐85 μmol/L，尿酸392 μmol/L，尿素6.2 mmol/L，再次停藥。臨床藥師建議調(diào)整降壓方案，將患者既往服用的硝苯地平緩釋片(Ⅱ)更換為纈沙坦氫氯噻嗪片，醫(yī)師采納。停用安羅替尼第10日，復(fù)查尿蛋白，結(jié)果為陰性。后續(xù)再次服用安羅替尼10 mg治療，患者未再出現(xiàn)蛋白尿，血壓控制良好。

2.3 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

6例患者均為NSCLC ⅢB—Ⅳ期患者，因既往化療失敗服用安羅替尼膠囊治療。采用Naranjo評(píng)估量表判斷安羅替尼與高血壓伴蛋白尿不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。Naranjo評(píng)估量表由事先設(shè)置既定分值的10個(gè)與ADR相關(guān)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題構(gòu)成，用于評(píng)價(jià)和確定使用的藥物與ADR之間的相關(guān)性[6]。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，得分越高，ADR與安羅替尼的相關(guān)性越大；總分≥9分為“肯定相關(guān)”，5～8分為“很可能有關(guān)”，1～4分為“可能有關(guān)”，≤0分為“基本無(wú)關(guān)聯(lián)”[7]。安羅替尼的藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)中均有導(dǎo)致高血壓、蛋白尿的相關(guān)報(bào)道。本研究中，6例患者出現(xiàn)繼發(fā)性血壓升高伴蛋白尿與安羅替尼治療有明確的時(shí)間相關(guān)性，停藥或減量后患者血壓及蛋白尿均較前好轉(zhuǎn)。因6例患者既往均有高血壓病史，安羅替尼治療期間同時(shí)服用抗高血壓藥，但所用的抗高血壓藥均為患者長(zhǎng)期使用且既往未出現(xiàn)過(guò)蛋白尿等不良反應(yīng)。根據(jù)Naranjo評(píng)估量表結(jié)果，1例患者出現(xiàn)高血壓伴蛋白尿與安羅替尼“肯定有關(guān)”，其余5例患者的ADR與安羅替尼“很可能有關(guān)”，見(jiàn)表2。

表2 6例安羅替尼致高血壓伴蛋白尿病例的Naranjo評(píng)估量表結(jié)果Tab 2 Naranjo assessment scale for 6 patients with hypertension complicated with proteinuria induced by anlotinib

3 討論

3.1 安羅替尼致高血壓伴蛋白尿的發(fā)生機(jī)制

安羅替尼為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，高血壓是該類(lèi)藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)。臨床藥師查閱文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，該藥致高血壓的機(jī)制可能為血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮量降低、血小板產(chǎn)生前列腺素I2減少和微血管網(wǎng)絡(luò)稀疏等[9-10]。同時(shí)，腫瘤患者長(zhǎng)期精神壓力過(guò)大、合并疼痛等也是導(dǎo)致高血壓的不良因素。

安羅替尼致蛋白尿發(fā)生機(jī)制可能為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受到了抑制，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用降低，導(dǎo)致足細(xì)胞和裂孔隔膜損傷，使腎小球?yàn)V過(guò)通透性增高，濾液中蛋白質(zhì)含量升高，超過(guò)腎小管的重吸收能力，最終導(dǎo)致了蛋白尿[11-13]。另外，6例患者年齡較大，且既往均有高血壓病史，腎血流、腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管功能均會(huì)有所降低，服用安羅替尼后可能加重了腎小球內(nèi)壓，這也可能是患者出現(xiàn)繼發(fā)性高血壓伴蛋白尿的原因。

3.2 安羅替尼的用藥監(jiān)護(hù)及用藥教育

3.2.1 用藥前評(píng)估：使用安羅替尼前，應(yīng)充分評(píng)估患者血壓及腎功能。既往有高血壓病史的患者，應(yīng)充分控制血壓后再服用該藥；輕中度腎功能不全者，應(yīng)權(quán)衡利弊后使用；重度腎功能不全患者，禁用該藥。

3.2.2 用藥中監(jiān)測(cè)：根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)及本研究中的監(jiān)測(cè)結(jié)果，安羅替尼導(dǎo)致的高血壓多在服藥后的2周內(nèi)出現(xiàn)，因此，建議用藥的前6周每日監(jiān)測(cè)血壓，后續(xù)每周監(jiān)測(cè)2～3次，出現(xiàn)血壓升高、頭痛頭暈等癥狀及時(shí)處理，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。血壓控制標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[14]，一般患者應(yīng)將血壓控制在140/90 mm Hg以?xún)?nèi)；合并蛋白尿的患者，血壓應(yīng)控制在130/80 mm Hg以下。使用安羅替尼的過(guò)程中，若出現(xiàn)3—4級(jí)ADR(收縮壓≥180 mm Hg，舒張壓≥110 mm Hg)，應(yīng)先暫停用藥，待血壓恢復(fù)至<2級(jí)后才能繼續(xù)用藥[4]；若3級(jí)或4級(jí)ADR再次出現(xiàn)，建議安羅替尼減量給藥；若ADR癥狀持續(xù)時(shí)間≥2周未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，或出現(xiàn)高血壓危象時(shí)，則應(yīng)永久停藥。用藥中，每6周檢查1次尿常規(guī)，腎功能不全的患者每周監(jiān)測(cè)1次。尿蛋白(+)，可繼續(xù)用藥；尿蛋白(+++)及以上，應(yīng)立即暫停用藥；尿蛋白(++)，需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)24 h尿蛋白定量，若24 h尿蛋白≥2.0 g，應(yīng)暫停使用安羅替尼[4，15]。建議患者尿蛋白好轉(zhuǎn)后安羅替尼減量使用。本研究中，6例使用安羅替尼的患者出現(xiàn)了高血壓伴蛋白尿的不良反應(yīng)，其中3例患者出現(xiàn)3級(jí)及以上高血壓伴蛋白尿[尿蛋白(+++)]，2例患者出現(xiàn)高血壓3級(jí)伴蛋白尿[尿蛋白(++)]，暫停使用安羅替尼并調(diào)整抗高血壓藥后均好轉(zhuǎn)；另1例患者出現(xiàn)高血壓2級(jí)伴蛋白尿[尿蛋白(++)]，將安羅替尼減量至10 mg后癥狀好轉(zhuǎn)。后續(xù)治療中，1例患者因伴發(fā)多種ADR未再使用安羅替尼；其余5例患者經(jīng)調(diào)整安羅替尼劑量或更換抗高血壓藥品種后，再次使用安羅替尼未再出現(xiàn)上述ADR。

3.2.3 藥學(xué)干預(yù)：針對(duì)安羅替尼導(dǎo)致的高血壓，可以選擇的藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、利尿劑、β受體阻斷劑和鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)等，其中ACEI和ARB類(lèi)藥物可以保護(hù)靶器官，減輕蛋白尿，可作為高血壓伴蛋白尿干預(yù)的優(yōu)選藥物[16]。但需要注意的是，ACEI類(lèi)藥物可引起干咳，會(huì)誘發(fā)或加重安羅替尼咯血的不良反應(yīng)，使用時(shí)需權(quán)衡利弊；非二氫吡啶類(lèi)CCB(維拉帕米和地爾硫)為CYP3A4酶抑制劑，可能會(huì)抑制安羅替尼的代謝，導(dǎo)致安羅替尼血藥濃度升高而加重ADR，應(yīng)避免使用[17]。本研究中，針對(duì)安羅替尼致高血壓的不良反應(yīng)，臨床藥師綜合考慮了患者的臨床癥狀、既往用藥、血壓變化及藥物相互作用等因素，對(duì)患者進(jìn)行了個(gè)體化抗高血壓藥的調(diào)整，經(jīng)治療，患者血壓均控制穩(wěn)定。目前尚無(wú)藥物用于安羅替尼所致蛋白尿的預(yù)防和治療[18]。因此，更應(yīng)重視用藥前的評(píng)估和用藥后的監(jiān)測(cè)工作，在使用安羅替尼治療的過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)腎功能指標(biāo)水平隨時(shí)調(diào)整用藥，盡可能避免導(dǎo)致和加重腎損傷的各種危險(xiǎn)因素，保證抗腫瘤治療的連續(xù)性。

總之，安羅替尼的上市時(shí)間較短，臨床上ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)相對(duì)不足。本研究中，臨床藥師對(duì)我院使用安羅替尼發(fā)生高血壓伴蛋白尿的病例進(jìn)行監(jiān)測(cè)評(píng)估及分析，總結(jié)其臨床特征、發(fā)生機(jī)制，協(xié)助醫(yī)師對(duì)安羅替尼的劑量以及降壓藥物治療方案進(jìn)行調(diào)整，及時(shí)跟進(jìn)開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在抗腫瘤治療規(guī)范、順利進(jìn)行的同時(shí)，規(guī)避了嚴(yán)重ADR的發(fā)生。面對(duì)腫瘤患者復(fù)雜的病情，藥師充分發(fā)揮了自身的專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，從ADR中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，結(jié)合藥物作用機(jī)制及相互作用解決具體問(wèn)題，為醫(yī)師和護(hù)士提供了藥學(xué)支持，提高了惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。