國產(chǎn)與原研阿托伐他汀鈣片臨床有效性和安全性的回顧性對照研究

張 鳳，王 蕊，吝戰(zhàn)權，陳金萍，李秀榮，張燕娥

(首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院/北京市石景山醫(yī)院藥劑科，北京 100043)

原研阿托伐他汀鈣片由美國輝瑞公司研發(fā)，目前在高脂血癥[1]、冠心病[2]、高血壓[3]和腦卒中[4]等心腦血管疾病方面得到廣泛應用。2011年6月，原研阿托伐他汀鈣片的專利到期，隨后仿制品進入各國市場。國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片于1999年9月研制成功并上市；2001年10月進行了生物等效性研究，被證明與原研阿托伐他汀鈣片具有相同生物等效性；2018年5月通過我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，被認定與原研藥相比治療等效，可互相替代。從2019年3月23日開始，北京市公立醫(yī)療機構全面落實國家組織藥品集中采購和使用試點工作，國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片是集中采購品種之一[5]。從臨床實踐看，雖然國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片通過了我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，但是廣大醫(yī)師和患者對國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片的療效及安全性仍存在疑慮，因此，評價國產(chǎn)與原研阿托伐他汀鈣片的療效和安全性勢在必行。檢索發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)雖有少量相關研究，但研究樣本量小、質(zhì)量不高是普遍存在的問題。本研究旨在通過回顧性對照研究，比較國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片與原研阿托伐他汀鈣片的臨床有效性和安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以2019年3月23日即北京市正式實施“4+7”帶量采購政策第1日為時間節(jié)點，從北京市石景山醫(yī)院(以下簡稱“我院”)的醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)中調(diào)取該時間節(jié)點前后3個月(2018年12月23日至2019年6月23日)我院門診或住院病房服用阿托伐他汀鈣片的患者信息，分為對照組、觀察1組和觀察2組。納入標準：(1)年齡為18～80歲；(2)連續(xù)服用阿托伐他汀鈣片時間>6個月；(3)診斷包括高脂血癥、冠心病、高血壓、2型糖尿病、腦卒中和急性冠脈綜合征。排除標準：(1)正在接受其他調(diào)節(jié)血脂藥治療者；(2)肝功能損傷者，丙氨酸轉氨酶(ALT)和(或)天冬氨酸轉氨酶(AST)≥3倍正常范圍上限，和(或)總膽紅素≥1.5倍正常范圍上限；(3)治療期間更改劑量或加用其他調(diào)節(jié)血脂藥者；(4)有其他重大疾病或傳染病者；(5)存在研究者認為不適合參與研究的其他情況。

從我院HIS系統(tǒng)中調(diào)取服用阿托伐他汀鈣片的患者共22 829例，其中門診18 183例，住院病房4 646例。經(jīng)過人工篩選，符合有效性研究入組要求的患者共388例，符合安全性研究入組要求的患者共420例，見表1。

表1 分組情況統(tǒng)計Tab 1 Grouping statistics

1.2 方法

1.2.1 研究藥品：(1)觀察藥為國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片(批準文號為國藥準字H20093819，規(guī)格為20 mg)，口服，1次10、20 mg，1日1次。(2)對照藥為原研阿托伐他汀鈣片(批準文號為國藥準字J20171063，規(guī)格為20 mg)，口服，1次10、20 mg，1日1次。

1.2.2 研究設計：以2019年3月23日為時間節(jié)點(0周)，篩選此前3個月和此后3個月來我院就診的服用阿托伐他汀鈣片的患者，將其分成3組。對照組患者服用原研阿托伐他汀鈣片治療3個月及以上，且從0周開始延續(xù)原研阿托伐他汀鈣片治療3個月；觀察1組患者服用國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片治療3個月及以上，且從0周開始延續(xù)“4+7”帶量采購品種的國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片治療3個月；觀察2組患者服用原研阿托伐他汀鈣片治療3個月及以上，且從0周開始改用“4+7”帶量采購品種的國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片治療3個月。觀察期為3個月(12周)。研究設計圖見圖1。從門診工作站篩查患者在0周之前(0周或與0周最接近)、0周之后3個月(12周)的2次實驗室檢查指標，以總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)為有效性指標，以AST、ALT和肌酸激酶(CK)為安全性指標，記錄各項指標水平，評估計劃表見圖2。本研究為回顧性對照研究，入選患者均經(jīng)過安全、有效和規(guī)范的治療；本研究開始時患者已離院，無法簽署知情同意書；本研究中的藥品已上市多年，在臨床上被廣泛使用，其安全性及有效性得到肯定，因此本研究未經(jīng)過倫理委員會批準。

圖1 研究設計圖Fig 1 Diagram of research design

圖2 評估計劃表Fig 2 Evaluation plan

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 有效性研究結果

觀察1組、觀察2組患者的有效性指標(TC、TG、LDL-C和HDL-C)水平分別與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明服用國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片與服用原研阿托伐他汀鈣片的有效性相當，見表2。

表2 三組患者有效性研究相關指標水平比較Tab 2 Comparison of efficacy-related indicators among

2.2 安全性研究結果

觀察1組、觀察2組患者的安全性指標(AST、ALT和CK)水平分別與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明服用國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片與服用原研阿托伐他汀鈣片的安全性相當，見表3。

表3 三組患者安全性研究相關指標水平比較Tab 3 Comparison of safety-related indicators among

3 結論

他汀類藥物是全球廣泛使用的治療心腦血管疾病的藥物。阿托伐他汀為全合成的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可競爭性抑制肝細胞中TC的合成，同時可以使LDL-C受體的合成增多，這是一種代償性的增多，從而使LDL-C的降解也增多，因此，其可有效地降低TC和LDL-C水平，并可明顯降低TG水平，同時可使血清中HDL-C水平升高。研究結果顯示，阿托伐他汀不僅能全面調(diào)節(jié)血脂，還有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊[6-7]、改善血管內(nèi)皮功能[8]、抑制炎癥[9]和減少血栓形成[10]等作用。阿托伐他汀在治療糖尿病足方面也有一定療效[11]。

國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片的上市是基于其與原研阿托伐他汀具有相同生物等效性。盡管國產(chǎn)與原研阿托伐他汀鈣片的活性成分是相同的，但是二者的非活性成分(輔料)是不一樣的；而且，國產(chǎn)與原研阿托伐他汀鈣片的生物等效性試驗是在健康人群中進行的，而不是有心血管危險因素的目標人群，因此，國產(chǎn)與原研阿托伐他汀鈣片仍然存在有效性和安全性方面的不確定性[12]。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，有研究對比了國產(chǎn)與原研阿托伐他汀鈣片治療某一種疾病的療效[13-15]；也有研究對國產(chǎn)與原研阿托伐他汀鈣片的療效與安全性進行了系統(tǒng)評價，二者療效和安全性方面的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，結果可能會有偏倚[16-17]。從臨床實踐來看，很多醫(yī)師和患者仍然對國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片存在疑慮，特別是集中采購執(zhí)行之后，其價格大幅度降低，患者和醫(yī)師對其療效及安全性充滿擔憂[18]。

本研究通過回顧性對照研究，直接從醫(yī)院HIS系統(tǒng)中調(diào)取數(shù)據(jù)，未直接與患者接觸，沒有干擾患者的生活，數(shù)據(jù)為臨床真實數(shù)據(jù)；沒有限制疾病種類，范圍更廣；樣本量較之前發(fā)表的文獻樣本量大。本研究結果表明，國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片與原研阿托伐他汀鈣片的臨床有效性和安全性相當，“4+7”帶量采購政策實施以后，雖然國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片的價格降低，但其安全性和有效性與之前一致。

阿托伐他汀鈣片的臨床使用量較大，2010年原研阿托伐他汀鈣片在美國的總收入超過70億美元[19]；2018年我院阿托伐他汀鈣片的銷售金額為749.23萬元，藥占比為3.46%，藥占比在全院藥品中居第1位。但是，原研阿托伐他汀鈣片每盒價格為55.5元，價格較貴，同規(guī)格的國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片的價格為每盒39.5元。為減輕患者及國家醫(yī)保負擔，推進仿制藥替代原研藥是各國抑制藥費增長的一種策略。根據(jù)IMS Health Institute的數(shù)據(jù)，2009—2019年，仿制藥為美國醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省了近2.2萬億美元[20]。我國藥品集中采購政策實施之后，國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片的價格大幅度降低，從每盒39.5元降至每盒6.6元，以國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片替代原研阿托伐他汀鈣片可以很大程度降低藥費支出。

綜上所述，阿托伐他汀鈣片在心血管疾病的治療方面得到了廣泛應用，國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片與原研阿托伐他汀鈣片的臨床有效性和安全性相當，臨床可用國產(chǎn)阿托伐他汀鈣片代替原研阿托伐他汀鈣片進行治療，以減輕患者的經(jīng)濟負擔，降低醫(yī)保支出。