大劑量丙種球蛋白輔助治療成人重癥病毒性肺炎臨床效果的Meta分析

龍思丹，季雙雙，周元琛，姚樹坤*

本研究價值：

基于國內(nèi)外缺乏免疫球蛋白治療成人病毒性肺炎的高級別證據(jù)，本研究首次對大劑量丙種球蛋白輔助治療成人病毒性肺炎的療效及安全性進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，大劑量丙種球蛋白輔助治療成人重癥病毒性肺炎能提高患者免疫、降低炎性反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率，具體方案為:丙種球蛋白，1次/d，10～20 g/次，靜脈滴注，5 d或7 d為一個療程。本研究在隨機對照試驗（RCT）的基礎(chǔ)上進行Meta分析，證據(jù)等級偏高，但納入文獻均在中國展開，其結(jié)論的適用性受到種族和地區(qū)的限制，并且可能存在發(fā)表偏倚等因素，使得本研究結(jié)論有待進一步驗證。未來應(yīng)展開更多高質(zhì)量、多中心RCT來明確其療效及安全性、探討最佳適應(yīng)證和治療時機。

在社區(qū)獲得性肺炎中，多項研究發(fā)現(xiàn)病毒感染患病率較高［1］，常進展為重癥肺炎，給社會及個人帶來了極大的經(jīng)濟負擔(dān)［2］。特別是嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、H5N1禽流感、H7N9禽流感、甲型H1N1流感、新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）等的流行。其中，發(fā)現(xiàn)重癥病毒性肺炎患者免疫力普遍不高，當(dāng)病毒侵入呼吸道上皮細胞后，病毒RNA可被感染細胞通過眾多的識別受體識別，激活細胞及體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生“細胞因子風(fēng)暴”，從而導(dǎo)致大面積組織損傷、全身炎性反應(yīng)綜合征。臨床表現(xiàn)為進行性加重的低氧血癥和呼吸困難，并快速進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），抗病毒、呼吸支持等治療無法有效控制細胞因子風(fēng)暴，免疫調(diào)節(jié)治療被越來越多的研究所關(guān)注。其中靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（IVIG）輔助治療重癥病毒性肺炎在臨床中獲得了一定的療效，GORDON等［3］報道提出該療法的可能性，并有散在個案肯定了IVIG的臨床療效?；诎咐^少且證據(jù)等級不足，IVIG輔助治療成人重癥病毒性肺炎存在一定爭議。故此，本文對成人重癥病毒性肺炎使用大劑量IVIG的療效進行Meta分析，評價其臨床療效及安全性，旨在為臨床用藥提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 兩名檢索人員獨立檢索PubMed、EMBase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，搜索時間為建庫至2020-03-05，運用主題詞與關(guān)鍵詞進行搜索，根據(jù)數(shù)據(jù)庫特點制定檢索式。中文檢索詞：病毒性肺炎、成人病毒性肺炎、急性重癥病毒性肺炎、重癥病毒性肺炎、丙種球蛋白、免疫球蛋白、球蛋白；英文檢索詞：Pneumonia、Viral、Viral Pneumonia、Viral Pneumonias、gamma Globulins、gamma-Globulin、gamma Globulin、Immunoglobulins。并采用“滾雪球”的方式對文章的參考文獻進行追蹤，以查找可能符合納入標(biāo)準的文獻。

1.2 納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：臨床診斷及影像學(xué)檢查確診為急性重癥病毒性肺炎患者，年齡≥18歲，排除其他炎性疾病、嚴重心腦血管疾病、肝腎功能異常、惡性腫瘤。（3）干預(yù)措施：對照組采用水電解質(zhì)平衡、機械通氣給氧、抗感染、化痰、調(diào)節(jié)免疫抑制劑等常規(guī)治療；試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用大劑量IVIG輔助治療［4］。（4）結(jié)局指標(biāo)包括一項及以上：臨床有效率、C反應(yīng)蛋白（CRP）、CD4+、CD4+/CD8+、白介素2（IL-2）、不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）非中英文文獻；（3）病例報道、研究進展、經(jīng)驗等；（4）無法提取數(shù)據(jù)的文獻；（5）無法獲取原文的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取、質(zhì)量評價 首先，由兩位評價者分別獨立使用上述檢索方法檢索主要文獻數(shù)據(jù)庫，匯總后去除重復(fù)文獻；然后，分別閱讀文獻標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準的文獻；最后分工精讀文獻，最終納入符合本次研究的文獻。兩名評價者分別獨立提取數(shù)據(jù)，包括第一作者姓名、發(fā)表年限、樣本量、治療方法、患病時間、療程、結(jié)局指標(biāo)等，若文獻的數(shù)據(jù)資料不全，聯(lián)系原作者獲取，如最終無法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，則剔除該項研究。若遇分歧則與第3名研究員共同決定。

質(zhì)量評價采用Cochrane手冊5.1.0中針對RCT的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準［5］進行獨立評價。評價內(nèi)容主要包含：（1）隨機分配方法；（2）隨機分配方案的隱藏；（3）對研究對象或干預(yù)者實施盲法；（4）對結(jié)局測評者實施盲法；（5）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整性；（6）選擇性報告研究結(jié)果；（7）其他偏倚來源。評價員根據(jù)文獻內(nèi)容選擇“l(fā)ow risk”“high risk”或者“unclear risk”并說明理由，完全滿足上述標(biāo)準，發(fā)生各種偏倚的可能最小，為高質(zhì)量（A級）；部分滿足上述標(biāo)準，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為中等質(zhì)量（B級）；完全不滿足上述標(biāo)準，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為低質(zhì)量（C級）。1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。對于連續(xù)性變量，若文獻采用相同測量工具，則采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）分析；若采用不同測量工具，則采用標(biāo)準化均數(shù)差（SMD）分析，分類變量采用相對危險度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。采用I2值及P值評估文獻的異質(zhì)性，若P＜0.05，I2≥50%表示有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，否則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。由于本文納入文獻不足10篇故不使用漏斗圖評價偏倚程度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索到593篇文獻，刪除重復(fù)文獻315篇，經(jīng)閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準的文獻220篇。初篩后獲得文獻58篇，通過細讀全文、質(zhì)量評價，排除研究設(shè)計不符合納入標(biāo)準（10篇）、無法獲取全文（19篇）、無法提取數(shù)據(jù)（11篇）、無納入觀察的結(jié)局指標(biāo)（9篇）的文獻，最終納入9篇文獻［6-14］。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻基本特征及文獻質(zhì)量評價 納入的9篇文獻［6-14］發(fā)表時間為2015—2017 年。共納入患者1 021例，其中試驗組512例，對照組509例。均為RCT研究，對照組常規(guī)治療用藥一致，納入文獻的基本特征見表1。本文納入9篇文獻中，患者基線資料可比；文獻質(zhì)量均為中等（B級）。3篇文獻［8-10］描述了隨機序列產(chǎn)生的具體過程，1篇文獻［8］采用隨機數(shù)字表，2篇文獻［9-10］采用隨機抽簽法，其他僅交代“隨機分配”；1篇文獻［12］明確在分組時提及實施雙盲，但不排除后續(xù)破盲可能，余文獻均未提及盲法，可能導(dǎo)致偏倚。其次，本文納入文獻不足10篇，數(shù)據(jù)不足難以憑借漏斗圖判斷本研究納入文獻的發(fā)表偏倚情況（見圖2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 9篇文獻［6-14］均報道了臨床有效率，其療效判定標(biāo)準為顯效：患者X線胸片顯示兩肺點片狀陰影完全吸收，肺部啰音消失，體溫等臨床癥狀完全消失；有效：患者X線胸片顯示兩肺點片狀陰影部分吸收，肺部啰音好轉(zhuǎn)，體溫等臨床癥狀改善；無效：患者X線胸片檢測結(jié)果、肺部啰音和臨床癥狀均無明顯變化，總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。進行異質(zhì)性檢驗，P=0.64，I2=0，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.24，95%CI（1.18，1.31），P＜0.000 01，見圖 3〕。

2.3.2 炎性指標(biāo) 5篇文獻［7-9，11，14］報道了 CRP 水平，進行異質(zhì)性檢驗，P=0.81，I2=0，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組治療后CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué) 意 義〔MD=-3.64，95%CI（-4.23，-3.05），P＜0.000 01，見圖4〕。

2.3.3 免疫指標(biāo) 5篇文獻［7-9，11，14］報道了 IL-2水平，進行異質(zhì)性檢驗，P=0.93，I2=0，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組治療后IL-2水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=0.61，95%CI（0.45，0.77），P＜0.000 01，見圖5〕。

圖2 文獻質(zhì)量評估圖Figure 2 Methodological quality of the included studies

圖3 兩組間臨床有效率比較的森林圖Figure 3 Forest plot comparison of clinical efficacy between the experimental group and control group

表1 納入文獻特征表Table 1 Basic characteristics of the included studies

3 篇文獻［7，9，11］報道了治療后 CD4+水平，進行異質(zhì)性檢驗，P=1.00，I2=0，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組治療后IL-2水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=10.05，95%CI（9.19，10.90），P＜0.000 01，見圖 6〕。4篇文獻［7-9，11］報道了CD4+/CD8+，進行異質(zhì)性檢驗，P=0.87，I2=0，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組治療后CD4+/CD8+高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=0.75，95%CI（0.68，0.82），P＜0.000 01，見圖 7〕。2.3.4 不良反應(yīng) 2篇文獻［12-13］報道了不良反應(yīng)的發(fā)生率，記錄的不良反應(yīng)有：惡心嘔吐、頭暈、腹瀉、失眠等。異質(zhì)性檢驗，P=0.44，I2=0，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.30，95%CI（0.16，0.55），P＜0.000 01，見圖 8〕。

圖4 兩組間治療后CRP水平比較的森林圖Figure 4 Forest plot comparison of CRP levels between the experimental group and control group after treatment

圖5 兩組間治療后IL-2水平比較的森林圖Figure 5 Forest plot comparison of IL-2 levels between the experimental group and control group after treatment

圖6 兩組間治療后CD4+比較的森林圖Figure 6 Forest plot comparison of CD4+ levels between the experimental group and control group after treatment

圖7 兩組間治療后CD4+/CD8+比較的森林圖Figure 7 Forest plot comparison of CD4+/CD8+ ratio levels between the experimental group and control group after treatment

圖8 兩組間治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot comparison of incidence of treat-emergent adverse events between the experimental group and control group

3 討論

3.1 國內(nèi)外被動免疫輔助治療重癥病毒性肺炎的現(xiàn)狀分析檢索員在獨立檢索英文數(shù)據(jù)庫時發(fā)現(xiàn)國外匱乏大劑量IVIG治療成人急重癥病毒性肺炎的RCT。少數(shù)病例報道顯示，在重癥腺病毒肺炎患者中，西多福韋聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白可改善臨床預(yù)后［15］，散在類似的個案報道和回顧性研究，其應(yīng)用受到低質(zhì)量證據(jù)的限制［16］。通過進一步擴大檢索詞，閱讀大量傳染病免疫治療的相關(guān)文獻后發(fā)現(xiàn)，國外對重癥病毒性肺炎的免疫調(diào)節(jié)治療一直充滿熱情，焦點聚集在類固醇激素、靜脈內(nèi)免疫球蛋白、他汀類藥物，大環(huán)內(nèi)酯類藥物、帕米膦酸、硝唑烷、氯喹、干擾素等藥物。

被動免疫療法基本分為三類展開研究，分別是免疫血漿、IVIG、超免疫球蛋白（hIVGV）。

免疫血漿早自1890年以來已被用于治療嚴重的傳染病，包括1917—1918年的西班牙流感，2003年的SARS，中東呼吸道綜合征（MERS），以及西非埃博拉疫情，因此免疫血漿可用于重癥病毒性傳染疾病。

而IVIG具備體積較?。o需擔(dān)心液體過多），不需要ABO血型匹配，并且IVIG可提供更均勻的產(chǎn)品（與具有不同抗體滴度的單個血漿單位相比）等優(yōu)點，故臨床上優(yōu)于免疫血漿。2011年一項研究通過分析了19例川崎病患者（已接受IVIG作為自身免疫性血管炎的標(biāo)準治療方法）在接受2 g/kg的IVIG后，其中18例患者的血清交叉反應(yīng)特異性抗體顯著增加［17］，但是，2 g/kg的劑量可能會引起血栓形成或腎功能不全的風(fēng)險。此后相繼出現(xiàn)散在個案及回顧性研究分析，其重點放在了體外研究和動物實驗方面，在對1993—2010年和1999—2014年生產(chǎn)的IVIG批次行相關(guān)調(diào)查后，日本提出了檢測IVIG在不同抗原性的季節(jié)性流感病毒反應(yīng)性上的重要性［18-19］。中國團隊分析了華南地區(qū)96例健康成人供體應(yīng)用2014年生產(chǎn)的市售IVIG的血清后發(fā)現(xiàn)其對除腺病毒55（Ad55）以外的所有病毒的中和抗體（NAbs＞16）呈陽性，其中市售的IVIG對甲型流感的中和抗體滴度顯著較高（＞1 000）［20］。2017年的動物實驗觀察到在用A（H1N1）pdm09病毒攻擊雪貂后，感染病毒時給予IVIG能使肺部病毒載量顯著降低；在致死性A（H5N1）模型中，給予IVIG的大多數(shù)雪貂以劑量依賴性方式幸免于攻擊，故提出了IVIG有預(yù)防病毒大流行的可能［21］。以上數(shù)據(jù)表明，抗體效價的評估可提供有關(guān)IVIG的有用信息，當(dāng)人群中出現(xiàn)新的流感病毒時，這些信息可用于免疫調(diào)節(jié)。近年來，隨著IVIG運用范圍的擴大，造成了臨床上IVIG的過多應(yīng)用，甚至濫用，這可能與說明書中關(guān)于IVIG的使用范圍過于籠統(tǒng)，成人使用IVIG的用藥證據(jù)有待循證醫(yī)學(xué)的支持有關(guān)。在臨床運用過程中，IVIG輔助治療重癥病毒性肺炎的爭議不斷，有研究結(jié)果表明其所帶來的好處少于既往報道的結(jié)果［22］。然而，最重要的是要注意血栓栓塞等嚴重的并發(fā)癥，因為2003年SARS患者接受IVIG治療時，盡管有預(yù)防性低分子量肝素的使用，但仍有血栓栓塞性疾病的報道，這可能與血液黏度升高有關(guān)［23-25］，國外有研究報道較多應(yīng)用IVIG后可產(chǎn)生丙型肝炎、非感染性腦膜炎、艾滋病、急性溶血和腎功能減退等嚴重不良反應(yīng)［26］，可能與血液制品的生產(chǎn)管制、臨床應(yīng)用不當(dāng)?shù)认嚓P(guān)，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)如此嚴重的不良反應(yīng)報告。而hIVIG具備針對某一病原體的特異性抗體，理論上針對運用某一病毒感染更高效，因此國際上對IVIG的熱情轉(zhuǎn)向了hIVIG。

由于某些特性（例如高滴度抗流感抗體）而選擇用于制造IVIG的血漿，被稱為hIVIG，即特異性免疫球蛋白。在2009年甲型H1N1流感大流行期間，香港的一項前瞻性隊列研究使用含有病毒特異性中和抗體的恢復(fù)期血漿治療，降低了患者呼吸道的病毒載量、血清細胞因子反應(yīng)和死亡率［27］。在一項利用hIVIG治療甲型H1N1流感的重癥患者的RCT中發(fā)現(xiàn)，hIVIG治療可降低呼吸道病毒載量和死亡率［28］。一項多中心RCT研究發(fā)現(xiàn)，在住院的兒童和成人中，經(jīng)實驗室確診的流感恢復(fù)期或免疫后血漿治療加上標(biāo)準治療與標(biāo)準治療比較，并未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床益處或抗病毒作用，但恢復(fù)期血漿耐受性良好，正在進行Ⅲ期臨床試驗［29］。

美國2019年最新發(fā)布的關(guān)于傳染性疾病臨床指南中指出：恢復(fù)期血漿或IVIG的使用正在研究中，臨床醫(yī)生不應(yīng)常規(guī)使用免疫球蛋白制劑進行免疫調(diào)節(jié)，目前仍不建議對嚴重流感患者使用恢復(fù)性血漿，IVIG或其他免疫球蛋白制劑治療，還需要更多的研究來證實這些發(fā)現(xiàn)，并評估免疫調(diào)節(jié)與抗病毒活性的關(guān)系［30］。

然而，《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》［31］指出：雖然國內(nèi)外并無權(quán)威指南推薦，但IVIG臨床運用廣泛并有一定臨床效果，應(yīng)肯定其對免疫缺陷患者及病毒感染的作用。故我國2015年以來開始出現(xiàn)相關(guān)RCT報道，雖然數(shù)量不多，樣本量偏小，但均未見嚴重不良反應(yīng)，近期療效可觀。國內(nèi)外IVIG應(yīng)用差異分析可能有以下幾點原因：（1）國內(nèi)以往IVIG臨床嚴重不良反應(yīng)的報道較少［26］。（2）我國超藥品說明書使用IVIG報道較多，發(fā)現(xiàn)了一定臨床療效［32］。（3）借鑒了國內(nèi)外的試劑分析、動物實驗、個案報道、病例對照研究、回顧性研究等經(jīng)驗，雖無指南推薦，但具備國內(nèi)專家共識意見的支持。（4）近年來，國家無償獻血政策激勵，血液制品較以往豐富。（5）國內(nèi)hIVIG的臨床研究進展不如國外，臨床運用仍以普通的IVIG應(yīng)用為主。

大劑量IVIG治療成人重癥病毒性肺炎方案的利弊分析，優(yōu)勢：（1）IVIG資源相對豐富，臨床上更易獲得。（2）當(dāng)新型病原體出現(xiàn)或已知病原體發(fā)生變異，疫苗尚未研發(fā)時，IVIG是被動免疫療法中的理想選擇。（3）降低體內(nèi)炎性反應(yīng)療效顯著，減輕炎癥風(fēng)暴對組織的損害。（4）大劑量治療見效較快。（5）與大劑量激素等應(yīng)用相比，不良反應(yīng)較少。弊端：（1）費用昂貴；（2）高度警惕嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生，比如血栓等；（3）血液制劑的安全性問題，比如乙型病毒性肝炎、人類免疫缺陷病毒的傳播等。

3.2 大劑量IVIG沖擊治療的療效分析 目前，靜脈注射免疫球蛋白抑制過度炎性反應(yīng)的機制尚未明確，但在SARS及甲型H1N1流感期間證實其可以改變臨床結(jié)局［33-34］。本研究結(jié)果表明，試驗組在臨床癥狀、感染指標(biāo)、免疫水平方面均優(yōu)于對照組，故認為使用大劑量IVIG治療成人重癥病毒性肺炎療效可觀，此結(jié)論與先前研究結(jié)果一致［35］。重癥病毒性肺炎已經(jīng)成為繼腦血管疾病、缺血性心臟病之后第三大致死性疾病，但由于病毒感染難以早期明確診斷以及抗病毒藥物特點的限制，免疫調(diào)節(jié)治療受到高度關(guān)注，其中糖皮質(zhì)激素治療至今仍無明顯遠期獲益的報道，反而有研究認為其降低了抗病毒的效益［36］，故此，被動免疫療法成為另一關(guān)注焦點。雖然暫未明確IVIG抑制有害炎癥發(fā)生的確切機制，但已經(jīng)可以確信與抑制性Fc受體密切相關(guān)［37］。其提供的供體抗體可以與異常宿主抗體直接結(jié)合，刺激其移除；大量抗體可能會刺激宿主的補體系統(tǒng)，增強其去除所有抗體（包括有害抗體）的能力；IVIG阻斷免疫細胞（巨噬細胞）上的抗體受體，導(dǎo)致這些細胞的損傷減少或調(diào)節(jié)巨噬細胞的吞噬作用；IVIG還可以調(diào)節(jié)與許多反應(yīng)的免疫應(yīng)答有關(guān)的反應(yīng)性和耐受性的自我誘導(dǎo)［38］。研究選取的炎性反應(yīng)指標(biāo)CRP、免疫指標(biāo)IL-2、CD4+、CD4+/CD8+來反應(yīng)病情，其中CD4+是協(xié)助發(fā)揮免疫功能的細胞，CD8+則是免疫抑制細胞，而CD4+/CD8+比值則綜合反映了機體整體的免疫平衡狀態(tài)。另外，研究中2篇文獻［12-13］報道了不良反應(yīng)的發(fā)生率，從結(jié)果可知，IVIG輔助治療組發(fā)生的不良反應(yīng)較少，雖國內(nèi)少有IVIG嚴重不良反應(yīng)報告，但仍不排除研究發(fā)表偏倚等因素的存在。

3.3 本研究的局限性 （1）納入研究的隨機產(chǎn)生方式、分配隱藏、盲法多數(shù)未進行詳細描述，可能存在方法學(xué)問題。（2）結(jié)束療程時間、復(fù)查血清指標(biāo)時間、評價療效的具體實施方法，對結(jié)果可能造成一定的偏倚。（3）本研究主要搜索中英文文獻，納入均為中文文獻，雖然已利用多種檢索方法反復(fù)檢索主要的英文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索不全的可能較小，但不排除其他語言的相關(guān)研究被排除在外。（4）本研究所納入的樣本量偏少。（5）靜脈注射免疫球蛋白容易造成過敏等不良反應(yīng)，報告可能存在偏倚。（6）納入研究均未說明感染的病毒種類，缺乏亞組分層分析，是否能為其他罕見病毒引起的成人重癥肺炎提供臨床指導(dǎo)仍不確切。（7）缺乏遠期療效的觀察。

綜上所述，大劑量IVIG輔助治療成人重癥病毒性肺炎在提高臨床療效及免疫功能、降低炎性反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有一定優(yōu)勢，具體方案為：IVIG，1次/d，10～20 g/次，靜脈滴注，5 d或7 d為一個療程，但是期間應(yīng)高度警惕藥物過敏、血栓等嚴重不良反應(yīng)。

雖然目前缺乏IVIG能否改善成人重癥COVID-19的報道，但對于免疫球蛋白缺乏和免疫功能嚴重受損的患者可以考慮IVIG輔助治療，尤其是在臨床應(yīng)用、治療效果不理想的情況下，有條件者可以考慮使用恢復(fù)期血漿治療。此外，國內(nèi)可以利用條件適當(dāng)?shù)亻_展更多高質(zhì)量的RCT或免疫學(xué)研究，以進一步明確臨床療效及作用機制，為全球提供證據(jù)支持。

作者貢獻:龍思丹進行文獻查閱、篩選文獻、提取資料、統(tǒng)計、論文寫作；季雙雙進行篩選文獻、提取資料；周元琛負責(zé)文獻質(zhì)量評價、論文修改；姚樹坤進行研究設(shè)計、質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。