《中國藥典》2020 年版收載的含雄黃的中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)探討

朱 華，楊雯琪，黃飄玲，韋安達(dá)

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530200）

雄黃是中國傳統(tǒng)礦物藥，為硫化物類礦物雄黃族雄黃，主要成分為二硫化二砷（As2S2），含有少量三氧化二砷（As2O3）和五氧化二砷（As2O5）［1］。辛，溫；有毒，歸肝、大腸經(jīng)，有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的作用，可用于治療癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾［2］。雄黃在中藥方劑中應(yīng)用廣泛，但由于有較強(qiáng)的毒副作用，且常見報(bào)道其制劑引起不良反應(yīng)［3］，其制劑的安全性和科學(xué)性存有爭議，影響了人民群眾的用藥安全，阻礙了中醫(yī)藥走向世界。通過整理《中國藥典》2020 年版收載的中藥制劑含雄黃的含量、每日最大口服劑量和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)情況，探討含雄黃的中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目，為含雄黃的中藥制劑安全用藥提出建議。

1 含雄黃的中藥制劑的處方情況

《中國藥典》2020 年版一部中收載了37 種含雄黃的中藥制劑［2］，表1 分別對(duì)37 個(gè)品種雄黃中藥復(fù)方制劑的處方總量、含雄黃的量、處方含雄黃百分比、雄黃每日服用量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中兒科專用品種有7 個(gè)，分別是七珍丸、小兒化毒散、小兒至寶丸、小兒驚風(fēng)散、小兒清熱片、牛黃抱龍丸、牛黃鎮(zhèn)驚丸，在“用法與用量”項(xiàng)下明確了小兒的用藥劑量有11 個(gè)品種，分別是牛黃消炎片、牛黃凈腦片、安腦丸、醫(yī)癇丸、速效牛黃丸、痧藥、安宮牛黃丸、安宮牛黃散、局方至寶散、六應(yīng)丸、克痛痧膠囊。

從表1 和圖1 可以看出，《中國藥典》2020 版一部收載含雄黃的37 個(gè)中藥復(fù)方制劑中，只有13 種雄黃中藥復(fù)方制劑每日最大使用量在0.05~0.1 g，其中小兒用藥小兒驚風(fēng)散、小兒清熱片和牛黃抱龍丸中雄黃每日最大服用量都超過國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的上限，牛黃凈腦片和安腦丸的每日最大服用量超過670 mg，郁金銀屑片每日最大服用量為540 mg，復(fù)方牛黃消炎膠囊每日最大服用量為400 mg，常用藥牛黃解毒片、牛黃解毒軟膠囊和牛黃解毒膠囊每日最大服用量為300 mg，牛黃解毒丸為305 mg，同時(shí)還有4 個(gè)品種為局部使用，六應(yīng)丸和速效牛黃丸未列出處方用量，無法計(jì)算用量，用藥安全風(fēng)險(xiǎn)較大。

2 含雄黃的中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制項(xiàng)目情況

根據(jù)《中國藥典》2020 年版一部，對(duì)雄黃中藥復(fù)方制劑的37 個(gè)品種的制法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，主要包括制法項(xiàng)下是否明確雄黃為水飛法炮制，鑒別、砷限量檢查、二硫化二砷含量測定和注意事項(xiàng)見表2。

從表2 可以看出，37 個(gè)品種中，鑒別項(xiàng)下有7 個(gè)品種為無鑒別，牙痛一粒丸為理化鑒別，其余都是顯微鑒別；限量檢查項(xiàng)下有11 個(gè)品種進(jìn)行了砷斑顏色限量檢查；含量測定項(xiàng)下只有克痛痧膠囊進(jìn)行與As2S2有關(guān)的含量測定；注意事項(xiàng)下有10 個(gè)品種沒有提示內(nèi)容，其中18 個(gè)雄黃每日最大服用量超過100 mg 的品種中，有4 個(gè)沒有提示內(nèi)容，分別是小兒驚風(fēng)散、小兒清熱片、牛黃抱龍丸、局方至寶散；在提醒的注意事項(xiàng)下，對(duì)孕婦的提醒較多，其中孕婦禁用（服）的有15 個(gè)品種，孕婦忌服的5 個(gè)品種，孕婦慎用的有4 個(gè)品種。

3 討論與建議

2020 版《中國藥典》規(guī)定雄黃炮制的方法為水飛法，但是水飛法的加水量、溫度、操作次數(shù)會(huì)影響雄黃中As2O3的含量［4］。姜泓等［4］通過正交試驗(yàn)對(duì)雄黃水飛法炮制工藝進(jìn)行了研究，認(rèn)為15 倍水，水飛8 次，40 ℃干燥下As2O3的溶出量最少；張偉等［5］則根據(jù)雄黃3 年內(nèi)工業(yè)生產(chǎn)情況，以及考察不同批次產(chǎn)品穩(wěn)定性為基礎(chǔ)，采用砷鹽檢測法與雄黃含量測定方法，認(rèn)為水飛法制備雄黃粉的最佳生產(chǎn)工藝為打漿加水量為雄黃的8 倍，板框水洗溫度為60~70 ℃，5 次，減壓干燥溫度為60 ℃。目前《中國藥典》尚未對(duì)雄黃的炮制工藝進(jìn)行細(xì)化規(guī)定，不同企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品存在質(zhì)量差異，而且工業(yè)生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室考察雄黃炮制方法有一定的區(qū)別，應(yīng)根據(jù)工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際，細(xì)化雄黃的炮制工藝。

由于對(duì)雄黃毒性認(rèn)識(shí)的加深，雄黃可溶性砷在腸道菌群的作用下砷形態(tài)為AsIII 和AsV［6，7］，《中國藥典》2020 年版收載的雄黃的檢查方法，由2015 年版酸堿滴定測定含砷量變?yōu)槭褂靡合嗌V-電感耦合等離子體質(zhì)譜聯(lián)用儀測定，要求含三價(jià)砷和五價(jià)砷的總量不得過7.0%，《中國藥典》2020 年版中有18個(gè)含雄黃的中藥復(fù)方制劑每日雄黃口服用量超過國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的上限（100 mg）雄黃中藥制劑，但只有7 個(gè)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有雄黃的限量檢查項(xiàng)，砷斑顏色檢查，而進(jìn)行As2S3含量測定的只有克痛痧膠囊。每日雄黃口服用量低于300 mg 的雄黃中藥制劑都沒有對(duì)砷的限量檢查。復(fù)方牛黃消炎膠囊和暑癥片每日雄黃口服用量分別為400 mg 和342 mg，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也沒有對(duì)砷的限量檢查。建議對(duì)于每日雄黃口服用量超過200 mg 的中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加三價(jià)砷和五價(jià)砷的限量測定，雄黃日服量超過100 mg 的中藥復(fù)方制劑應(yīng)增加As2S2含量測定。

砷元素具有蓄積作用，長期或大量服用雄黃可能引起慢性砷中毒。有研究表明，連續(xù)服用雄黃2~3 月可導(dǎo)致腎臟毒性和肝毒性［8］，大鼠灌服雄黃后攝入的砷幾乎在所有組織器官中都有分布，其中砷在血液中的蓄積量最高，其次肝、腎、脾、肺、心臟和脛骨等存在蓄積［9］。臨床常見不合理服用雄黃的復(fù)方制劑而使患者產(chǎn)生不良反應(yīng)［10-13］，對(duì)于含雄黃的中藥復(fù)方，注意事項(xiàng)下應(yīng)說明“本品含雄黃，不宜久服、多服”。

為了確保用藥安全，建議對(duì)處方含雄黃的量超過10% 的中藥復(fù)方，如紅靈散、局方至寶散、痧藥等，增加含三價(jià)砷和五價(jià)砷的總量的限量測定。對(duì)于一些中藥保護(hù)品種，沒有公布處方，不便于公眾用藥，建議公布處方總量和毒性藥物成分的含量。

4 小結(jié)

雄黃作為傳統(tǒng)藥物在中國使用了上千年，其復(fù)方制劑在《中國藥典》中收錄也較多，但絕大多數(shù)沒有做過安全性評(píng)價(jià)，為了促進(jìn)雄黃及其中藥制劑現(xiàn)代化、國際化的進(jìn)程，在理論上修改注意事項(xiàng)只是一時(shí)之計(jì)，不僅僅要增加限量檢查和含量測定，還需要進(jìn)行雄黃中藥制劑的最大急性毒性試驗(yàn)和長期毒性試驗(yàn)，以求精準(zhǔn)地控制其給藥劑量，安全指導(dǎo)用藥，這樣才能推進(jìn)雄黃及中藥復(fù)方制劑走向國際化。