阿帕替尼聯(lián)合用藥治療晚期胃癌的研究進展

倪晶 綜述 王真 審校

南京市江寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 211100

胃癌作為臨床常見的一種惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著人民的生命健康。2018年數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示[1]，全球每年新發(fā)103 萬例胃癌患者，死亡人數(shù)為78 萬例，位于惡性腫瘤發(fā)病率的第6 位、死亡率的第3 位。而中國作為胃癌發(fā)病大國，每年新發(fā)病例約40.3 萬例，居腫瘤發(fā)病率第2 位，死亡率第3 位[2]。由于缺乏早期篩查，以及早期癥狀并不典型，大多數(shù)胃癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已屬中晚期，喪失最佳手術(shù)機會；二線化療失敗后缺乏公認(rèn)的有效治療方案，5年生存率不到10%，因此給臨床治療帶來了極大的挑戰(zhàn)。新生血管的生成在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[3-4]，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)作為其中最有效的血管生成因子之一，主要通過血管生長因子受體VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3[5-6]來發(fā)揮作用。其中VEGFR-2 主要表達于內(nèi)皮細胞，是VEGF 誘導(dǎo)血管生成作用的主要介質(zhì)[7-8]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的新型、高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)發(fā)揮抗腫瘤作用。前期的Ⅱ期[9]、Ⅲ期[10]臨床實驗充分證實了阿帕替尼對于進展期或晚期胃癌有良好的生存獲益，因此，2014年獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)，用于晚期胃腺癌或胃食管交界腺癌的三線治療。本文將近年來阿帕替尼聯(lián)合用藥治療晚期胃癌的相關(guān)研究成果做一綜述。

1 阿帕替尼聯(lián)合化療

化療作為晚期胃癌的主要治療手段，發(fā)揮了重要作用。傳統(tǒng)化療藥物如替吉奧、順鉑、氟尿嘧啶、伊利替康等，主要通過抑制核苷酸合成以及代謝、干擾微管蛋白、干擾轉(zhuǎn)錄過程來發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。然而，由于化療藥物的毒副反應(yīng)以及耐藥性，使得臨床應(yīng)用受到一定的限制，因此聯(lián)合用藥顯得尤為重要。阿帕替尼聯(lián)合化療可增強化療藥物的敏感性，提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量[12]。

1.1 阿帕替尼聯(lián)合替加氟 LI 等[13]將阿帕替尼聯(lián)合替加氟一線治療晚期胃癌。35 例口服阿帕替尼(500 mg/d)聯(lián)合替加氟(40～60 mg bid)，34 例單獨口服替加氟(40～60 mg bid)。研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組疾病進展率顯著低于單藥組(6.5%vs32%)，客觀緩解率(29%vs9.7%)以及疾病控制率(93.5%vs67.7%)均優(yōu)于單藥組，均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，并且顯著延長了患者的中位無進展生存時間(8.1個月vs5個月)。然而聯(lián)合用藥組惡心、嘔吐、血紅蛋白下降率、蛋白尿、高血壓等不良反應(yīng)明顯高于對照組(P＜0.01)。提示聯(lián)合用藥雖然有更好的臨床獲益，然而隨著藥物的疊加、阿帕替尼劑量的增加，不良反應(yīng)也隨著上升，尤其對于胃腸道以及骨髓抑制方面，臨床應(yīng)用時應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的體能狀況、腫瘤分期，合理選擇藥物劑量。

1.2 阿帕替尼聯(lián)合替吉奧 LIU等[14]將阿帕替尼聯(lián)合S-1治療晚期胃癌，結(jié)果表明與單用S-1相比，聯(lián)合用藥能顯著提高患者的部分緩解率、總緩解率以及疾病控制率。然而，聯(lián)合用藥在完全緩解率、疾病穩(wěn)定率以及生活質(zhì)量方面并沒有顯著差異。聯(lián)合用藥的手足皮膚反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、血紅蛋白的發(fā)生率較單藥組明顯上升。表明阿帕替尼聯(lián)合S-1 療效顯著，但是應(yīng)當(dāng)慎用，充分考慮其不良反應(yīng)。另外，阿帕替尼一線治療一例71 歲的胃癌肝轉(zhuǎn)移(pT4NxM1)男性患者，患者單藥口服阿帕替尼17 個月后，核磁共振顯示肝臟病灶完全消失，此后調(diào)整為口服替吉奧，直至患者病情進展。該患者總生存時間為34個月，相比胃癌肝轉(zhuǎn)移只有11個月中位生存時間，達到了一個比較理想的治療效果。本個案提示，聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼和S-1作為晚期胃癌的一線治療方案是可行的[15]。該實驗中，因患者口服阿帕替尼后出現(xiàn)了較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，遂調(diào)整阿帕替尼劑量至750 mg。該研究同樣提示聯(lián)合用藥時，應(yīng)當(dāng)充分考慮不良反應(yīng)，根據(jù)患者的狀況及時調(diào)整阿帕替尼的劑量。

1.3 阿帕替尼聯(lián)合紫杉類 在一項系統(tǒng)性回顧研究中，將阿帕替尼聯(lián)合多西他賽對比單藥多西他賽治療三線或三線以上的晚期胃腺癌患者。該實驗共納入65例患者，34例接受聯(lián)合用藥，31例接受單藥多西他賽。研究顯示單藥組和對照組的mPFS 和OS 分別為2.5個月和4個月、3.3個月和6個月。這表明晚期胃腺癌患者同時應(yīng)用阿帕替尼和多西他賽比單純應(yīng)用阿帕替尼有更好的臨床獲益[16]。

1.4 阿帕替尼與多藥聯(lián)合 NCT04208347 單臂Ⅱ期臨床實驗中，納入29 例局部進展期胃癌患者，將S-1、奧沙利鉑和阿帕替尼(SOXA)三藥聯(lián)合進行新輔助化療[17]?；颊呓邮苋齻€周期SOX方案，具體為：S-1(80～120 mg/d，第1～14天)、奧沙利鉑(130 mg/m2，第1天)，此后口服兩周期的阿帕替尼(500 mg/d，21 d為一個周期)，間隔3 周后手術(shù)。實驗結(jié)果顯示，患者手術(shù)病理反應(yīng)率(pRR)為89.7%、客觀反應(yīng)率為79.3%、疾病控制率為96.6%、無緣切除率為96.6%、病理完全緩解率為13.8%。16例(55.2%)患者TNM分期下降。治療期間，10例(34.5%)患者出現(xiàn)Ⅲ級以上不良事件，未發(fā)生治療相關(guān)死亡，28例中12例(42.9%)出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。該研究結(jié)果表明，對于局部進展期的胃癌患者，接受術(shù)前SOX方案聯(lián)合阿帕替尼可達到縮小腫瘤大小、降低病理分期、提高手術(shù)的根治性切除率。然而風(fēng)險同樣存在，比如藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)以及增加了手術(shù)過程中的并發(fā)癥。目前靶向聯(lián)合化療的新輔助文獻報道尚少，仍然屬于探索階段，期待有更多的臨床報道。XU等[18]將阿帕替尼分別與紫杉醇(PTX)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合，以及三藥聯(lián)合作用于胃癌細胞株MGC803。體內(nèi)實驗中，阿帕替尼與PTX和5-Fu具有協(xié)同作用，能顯著增強兩藥的抗腫瘤活性。在體外，三藥聯(lián)合新輔助治療4 例晚期胃癌患者，觀察到阿帕替尼聯(lián)合化療耐受性良好，未觀察到術(shù)后出血事件或傷口愈合并發(fā)癥，未發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥。本項研究表明，化療聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌安全有效，尤其是在轉(zhuǎn)化手術(shù)中，將不可切除的手術(shù)轉(zhuǎn)化為可切除手術(shù)，為治療晚期胃癌提供更多的臨床依據(jù)。

此 外，F(xiàn)ENG 等[19]將PTX、奧 沙 利 鉑(L-OHP)、5-FU分別與阿帕替尼相聯(lián)合，體外實驗證實了三藥均能夠抑制胃癌細胞株SGC-7901、BGC-823的增殖，尤其是與5-FU 聯(lián)合應(yīng)用效果最佳，明顯降低了細胞的侵襲和遷移能力，促進細胞凋亡，Western-Blot 實驗進一步證實了聯(lián)合用藥使抗凋亡蛋白Bcl-2表達明顯降低、促凋亡蛋白Bax表達增加。在體內(nèi)，三藥聯(lián)合使雌性裸鼠BALB/c 瘤體受到明顯抑制，并且降低了微血管密度。實驗表明，阿帕替尼與PTX 和5-FU 聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，而與L-OHP 聯(lián)合僅為相加作用，其作用機制可能與下調(diào)Bcl-2 蛋白、上調(diào)Bax 蛋白表達相關(guān)。

此外，有臨床報道1 例胃癌腦轉(zhuǎn)移患者采用阿帕替尼聯(lián)合持續(xù)營養(yǎng)支持治療，使患者生存期延長至2年[20]。這表明阿帕替尼結(jié)合持續(xù)營養(yǎng)支持治療可能是治療晚期胃癌的一種趨勢?；诖藗€案報道，期待在今后的臨床實踐中得到進一步證實。

2 阿帕替尼聯(lián)合中藥

中醫(yī)藥作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在臨床治療疾病中發(fā)揮了顯著作用，中藥治療腫瘤往往表現(xiàn)為減毒增效、提高免疫力、延長患者生存時間。

2.1 阿帕替尼聯(lián)合調(diào)胃和血湯 丁美錢等[21]選取50 例晚期胃癌患者，25 例作為治療組(調(diào)胃和血湯聯(lián)合阿帕替尼)，另外25 例為對照組(口服阿帕替尼)，治療周期均為2個月。結(jié)果證實聯(lián)合用藥組和對照組的疾病控制率分別80%和60%，治療后KPS評分分別為(78.40±6.88)分和(68.40±10.28)分，兩組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且治療組的1級以上手足皮膚損害、高血壓、蛋白尿發(fā)生率明顯低于對照組。該研究表明，聯(lián)合用藥可以減輕阿帕替尼的近期毒副反應(yīng)，并能夠提高近期療效。

2.2 阿帕替尼聯(lián)合四君子湯加減 王菲等[22]將四君子湯聯(lián)合阿帕替尼治療30 例晚期胃癌脾胃氣虛患者，與30例單獨服用阿帕替尼組作為對照。28 d為一個療程，連續(xù)治療4個療程。結(jié)果表明，治療組客觀緩解率和疾病控制率分別為56.67%、93.33%，優(yōu)于對照組的30.00%、66.67%。兩組患者KPS 評分、CEA、CA199、CA724 水平治療后均較治療前明顯下降。對照組CD4+、CD4+/CD8+水平治療后較治療前升高；治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高，且治療組CD3+、CD4+水平升高幅度優(yōu)于對照組，治療組不良反應(yīng)明顯低于對照組。該研究表明，聯(lián)合用藥對于老年晚期胃癌脾胃氣虛證患者效果優(yōu)于單用阿帕替尼，可有效降低CEA、CA199、CA724，提高免疫功能，且不良反應(yīng)低。

2.3 阿帕替尼聯(lián)合參一膠囊 張小三等[23]將參一膠囊聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌，61例對照組患者口服甲磺酸阿帕替尼(850 mg，1 次/d)；62 例治療組患者在對照組的基礎(chǔ)上口服參一膠囊(20 mg，2 次/d)。兩組經(jīng)過8 周治療后，對照組客觀緩解率和疾病控制率分別為44.26%和68.85%，均顯著低于治療組的67.74%和88.71%。治療后，治療患者血清VEGF、CA72-4 和CEA 水平較對照組顯著降低，治療后治療組患者KPS 和ECOG 評分均明顯優(yōu)于對照組。治療期間，治療組患者的藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。結(jié)論表明參一膠囊聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌療效顯著、安全性高，同時能夠顯著改善患者的腫瘤標(biāo)志物水平和生活質(zhì)量。

2.4 阿帕替尼聯(lián)合其他中藥 林友燕等[24]將藥蠟治療阿帕替尼所致的手足皮膚綜合征，中藥蠟液配方為紫草90 g、玄參15 g、牡丹皮15 g、雞血藤15 g、虎杖15 g 等，外涂覆蓋保暖，治療時間每次30 min，3 周為一個療程。結(jié)果證實了中藥蠟液外敷后手足綜合征療效明確，且操作方法簡便、無創(chuàng)，因此值得臨床應(yīng)用。此外，張瀟瀟等[25]報道了1 例用紫草膏治療阿帕替尼所致手足綜合征，療效顯著，筆者期待后續(xù)大樣本的臨床報道。

3 阿帕替尼聯(lián)合免疫治療

近年來，免疫治療成為腫瘤研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，由于免疫檢查點的異常激活，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。PD-1/PD-L1 作為其中關(guān)鍵的檢查點，其過度激活對于腫瘤的發(fā)展尤其重要，因此，PD/PD-1 通路的阻滯劑成為當(dāng)前研究熱點[26]。XU等[27]開展的抗PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療胃癌、或者晚期肝細胞癌、食管-胃交界癌的開放性實驗，選擇15例Ⅰa、38例Ⅰb患者，口服不同劑量的阿帕替尼。在Ⅰa期，患者每兩周接受SHR-1210200 mg，并且每天接受125～500 mg阿帕替尼，直到出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進展。在Ⅰb期，患者口服Ⅰa期推薦的阿帕替尼最佳劑量和SHR-1210。39例可評價患者的客觀有效率為30.8% (95%CI：17.0%～47.6%)。本實驗證實了聯(lián)合用藥時，阿帕替尼的最佳劑量為250 mg，且聯(lián)合用藥在藥物毒性方面是安全可控的。

4 阿帕替尼聯(lián)合人類表皮生長因子受體2(HER-2)抑制劑

曲妥珠單抗是抗HER-2單克隆抗體，已批準(zhǔn)用于治療HER-2 陽性的胃癌患者[28]。而阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗能夠同時發(fā)揮抗血管生成以及抑制表皮生長的作用。何曼云等[29]將阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗作用于胃癌細胞株NCI-N87，結(jié)果表明兩藥均能夠抑制NCI-N87細胞增殖，呈濃度以及時間依賴性，兩藥聯(lián)用具有協(xié)同作用。流式細胞術(shù)檢測顯示聯(lián)合組NCI-N87胃癌細胞凋亡較單藥組明顯升高，其中空白對照組、阿帕替尼組、曲妥珠單抗組及兩藥聯(lián)合組的凋亡率分別為(3.0±1.28)%、(5.8±1.63)%、(8.0±3.92)%和(21.6±6.85)%。并且聯(lián)合用藥時，HER-2 蛋白表達顯著下調(diào)，并且Bcl-2 蛋白表達、Bcl-2/Bax 比值也明顯降低。其作用機制可能為通過下調(diào)HER-2 蛋白及調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax 的表達，協(xié)同抑制NCI-N87細胞增殖和促進細胞凋亡。

在臨床實驗中，郭東棟等[30]選取70例胃癌患者為研究對象。將患者隨機分入A組(曲妥珠單抗)和B組(曲妥珠單抗聯(lián)合阿帕替尼)，每組35 例。結(jié)果B 組的總有效率、生活質(zhì)量改善情況均明顯高于A 組。且B組患者的肌酐、腦鈉肽原、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及尿素氮水平均低于A 組。結(jié)論表明兩藥聯(lián)合可明顯提高有效率，改善患者生活質(zhì)量。同樣，趙亮等[31]、張欣欣等[32]對阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗進行了臨床實驗，觀察聯(lián)合用藥的有效性以及安全性，兩項實驗均表明，聯(lián)合用藥均優(yōu)于單藥曲妥珠單抗，而不良反應(yīng)沒有明顯升高。

WU等[33]將HER2特異性嵌合抗原受體(5.137.z)導(dǎo)入自然殺傷細胞NK-92細胞中，命名為NK-92/5.137.z細胞。通過體內(nèi)外實驗證實，NK-92/5.137.z細胞對胃癌細胞株具有較強的殺傷活性；并且在體內(nèi)實驗中，此細胞對于清除微小異種移植瘤效果顯著。而阿帕替尼聯(lián)合NK-92/5.137.z 細胞提高了NK 細胞在腫瘤移植瘤中的浸潤能力，加強了抗腫瘤活性。此項研究為臨床提供了新的思路，具有一定的臨床指導(dǎo)價值。

5 總結(jié)與展望

阿帕替尼作為新型抗血管生成靶向藥物，其給藥途徑方便，劑量易于調(diào)整，不良反應(yīng)可控，在臨床中得到了廣泛應(yīng)用。然而單藥的療效較為局限，臨床中往往聯(lián)合其他藥物共同使用。本文獻中報道的阿帕替尼與化療藥物、中藥、免疫抑制劑、HER-2單抗聯(lián)合用藥后，均體現(xiàn)了優(yōu)于單藥的治療效果，有協(xié)同增效的作用。并且聯(lián)合用藥能夠延長患者的生存時間，改善生活質(zhì)量；與中藥聯(lián)合應(yīng)用，更能夠減輕靶向藥物所致的不良反應(yīng)，起到“增效減毒”的作用。

然而，對于聯(lián)合用藥，特別是聯(lián)合化療藥物，隨著藥物增多，劑量增大，不良反應(yīng)也隨之增加。因此，在今后的研究中，應(yīng)當(dāng)進一步探討研究用藥的作用機制以及選擇合適的藥物劑量。能夠在提高臨床療效的同時，最大限度的減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，對于目前阿帕替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療晚期胃癌，臨床報道較少，筆者期待更多的臨床報道，同時這也是未來值得研究的方向。