難治性特發(fā)性膜性腎病診治進(jìn)展

劉紋 綜述 許勇芝 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟疾病研究所，廣東 湛江 524000

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是腎病綜合征中最常見的病理類型之一[1]，其中約70%病因未明者被稱為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)。大多數(shù)患者表現(xiàn)為明顯的腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)，但有20%的病例表現(xiàn)為非腎病蛋白尿和隱匿性病程[2]。此外，IMN 的預(yù)后差別較大，大約三分之一的患者可自發(fā)性緩解，三分之一保持腎功能穩(wěn)定，三分之一表現(xiàn)為持續(xù)性NS[3]，在那些持續(xù)性NS的患者中，可能會(huì)有大約一半的患者10年內(nèi)發(fā)展為因未期腎臟病(ESRD)[4]。日本一腎臟病進(jìn)展研究小組表明難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)占原發(fā)性腎病綜合征的10%～12%，其中在成人中最常見的是特發(fā)性膜性腎病[5]。而那些經(jīng)過三個(gè)月的激素及免疫抑制劑治療后仍無效的膜性腎病患者被稱為難治性特發(fā)性膜性腎病(refractory idiopathic membranous nephropathy，RIMN)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于RIMN 仍在積極研究中，利妥昔單抗、多靶點(diǎn)以及中藥治療RIMN 是目前研究的熱點(diǎn)，2019年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南[6]對(duì)膜性腎病根據(jù)危險(xiǎn)分層來進(jìn)行免疫治療，但是如何早期識(shí)別出RIMN 進(jìn)而制定個(gè)體化的治療方案來改善預(yù)后，仍是臨床中一大難題。

1 早期識(shí)別

1.1 臨床表現(xiàn)

1.1.1 腎功能異常 起病時(shí)伴有腎功能下降的IMN患者多合并有高血壓、貧血、高尿酸血癥，并且多見于老年男性患者[7]，由于腎功能下降的患者往往PLA2R抗體滴度處于較高水平，蛋白尿較大量且趨于老齡化，因此對(duì)于這些患者治療難度更高，起病時(shí)腎功能異?？赡転镽IMN的臨床特征之一。

1.1.2 存在各種并發(fā)癥 激素及免疫抑制劑應(yīng)用于嚴(yán)重感染的患者可能會(huì)加重其感染。由于存在胃腸道黏膜淤血水腫，在給予嚴(yán)重低蛋白血癥、高度水腫的患者口服激素治療的情況下，吸收欠佳，進(jìn)而影響療效。由于腎病綜合征患者多為高凝狀態(tài)，如若給予不適當(dāng)利尿治療，會(huì)加重血栓及栓塞形成，可能會(huì)引起激素抵抗[8-10]。故各種并發(fā)癥(如感染、血栓和栓塞的形成、低白蛋白血癥、急性腎衰竭)可作為RIMN臨床特征之一[11-12]。

1.2 病理特點(diǎn) IMN 患者起病時(shí)出現(xiàn)腎功能異常以及合并有糖尿病等其他腎臟疾病的情況下，往往病理提示有更嚴(yán)重的腎小球硬化、腎小管萎縮以及腎間質(zhì)纖維化表現(xiàn)[13]。國(guó)內(nèi)外研究表明局灶節(jié)段性腎小球硬化、腎小管間質(zhì)損傷是IMN患者腎功能惡性進(jìn)展的重要因素，伴有FSGS 病變及腎小管間質(zhì)損傷的患者緩解率及生存率均較低[14-15]。因此，趙文景醫(yī)師認(rèn)為RIMN 合并FSGS 或腎小管間質(zhì)損傷可作為RIMN判定的特征之一[16]。

1.3 生物標(biāo)志物

1.3.1 抗磷脂酶A2 受體(PLA2R)抗體 PLA2R是IMN 患者的主要抗原，而血清中的PLA2R 抗體與其結(jié)合形成免疫復(fù)合物損傷腎臟。很多研究表明PLA2R 抗體與IMN 的診斷、治療及預(yù)后均有關(guān)[17-18]。診斷方面，2019年KDIGO指南表明[6]其可用于指導(dǎo)是否行腎穿刺活檢術(shù)，結(jié)合臨床表現(xiàn)，可能有些患者不需要進(jìn)行腎穿刺活檢術(shù)；治療及預(yù)后方面，有研究表明血清PLA2R 抗體陽(yáng)性的患者往往表現(xiàn)出較大量蛋白尿且更難獲得病情緩解[19]。此外，PLA2R 抗體滴度水平與腎功能損害程度成正相關(guān)，抗體滴度較高的患者蛋白尿較大量且腎功能損害更嚴(yán)重[20-21]。而且2019年KDIGO 指南[6]根據(jù)抗體滴度水平對(duì)MN 患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，進(jìn)而指導(dǎo)治療。因此血清PLA2R抗體持續(xù)高滴度水平，可能是部分RIMN患者治療無效的原因[22]。

1.3.2 IgG 由于IMN 患者的自身抗體多為IgG抗體，隨著腎臟屏障的破壞，血中IgG 會(huì)隨著尿液排出，而尿液中IgG水平則升高，因此，近期血、尿IgG水平在IMN 中成為研究熱點(diǎn)之一。其中一項(xiàng)研究通過觀察發(fā)現(xiàn)尿IgG4排泄率低的IMN患者疾病活動(dòng)度較低，進(jìn)而證明尿IgG4 水平可能作為一項(xiàng)無創(chuàng)指標(biāo)，用于判斷疾病活動(dòng)度[23]。BAZZI等[24]表明尿IgG對(duì)IMN患者預(yù)后及治療方面均有特異性。此外，李珺等[25]通過對(duì)照研究對(duì)比IgG4/IgG在不同病種以及不同進(jìn)展程度的IMN患者中的比值結(jié)果，得出IgG4/IgG比值可能作為IMN患者病情評(píng)估的無創(chuàng)指標(biāo)之一。吳昊等[26]通過比較IMN患者低中高危組中的血、尿IgG水平，得出高危組患者有較高的尿IgG 水平和較低的血清IgG 水平，進(jìn)而表明血尿IgG可作為反映IMN輕重程度的生物標(biāo)志物之一。此外，2019年KDIGO 指南[6]將尿IgG作為進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)之一。

1.3.3 低分子量蛋白尿 研究已證明尿NAG(N-乙?；?β-氨基葡萄糖苷酶)、尿β2微球蛋白(β2-MG)等低分子量蛋白質(zhì)可作為IMN 早期預(yù)后的生物標(biāo)志物[27-30]。HOFSTRA 等[28]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)IMN 患者腎功能進(jìn)展預(yù)測(cè)方面，尿β2-MG 相較于尿NAG有著更高的特異度和靈敏度，其主要在近端腎小管上皮分解，可早期反映腎小管功能[31]。而合并有腎小管間質(zhì)損傷的患者較難治[16]，進(jìn)而可以及早識(shí)別積極治療。此外，2019年KDIGO指南[6]將低分子量蛋白尿作為IMN 患者風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的指標(biāo)之一，進(jìn)而指導(dǎo)治療。因此，IMN 患者起病時(shí)腎功能受損、病理提示合并有FSGS 及腎小管間質(zhì)受損、具有高水平的血清PLA2R抗體、尿IgG以及大量低分子蛋白尿等特征的情況下，可能病情難治，應(yīng)及早識(shí)別并給予積極治療。

2 治療原則

IMN 的治療主要包括ACEI 或者ARB 類藥物降壓降尿蛋白、抗凝以及調(diào)脂等一般對(duì)癥支持治療、激素聯(lián)合免疫抑制劑治療、中藥治療以及并發(fā)癥的防治。與一般的IMN 不同的是，由于具有上述臨床、病理以及生物學(xué)特點(diǎn)，RIMN的治療往往效果欠佳，進(jìn)展迅速，因此需要及時(shí)識(shí)別并解決難治因素。對(duì)于激素及免疫抑制劑使用不規(guī)范所致者，應(yīng)該嚴(yán)格按照激素起始足量、逐漸減量、維持用藥的原則聯(lián)合相應(yīng)的免疫抑制劑進(jìn)行規(guī)范且個(gè)體化治療；對(duì)于存在急性腎衰竭的患者，應(yīng)積極尋找原因，及時(shí)糾正可逆因素，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腎功能；對(duì)于激素吸收障礙所致病情難治者，可適度給予利尿劑及補(bǔ)充白蛋白來減輕胃腸道黏膜水腫，促進(jìn)激素吸收。除了解決上述難治因素外，免疫抑制劑的調(diào)整、利妥昔單抗以及中藥的使用需要臨床醫(yī)生正確選擇。

3 藥物選擇

3.1 激素+他克莫司 作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的他克莫司(FK506)主要是通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及抗原提取T細(xì)胞的活化，進(jìn)而起到強(qiáng)有力的免疫抑制作用[32]。其主要用于中高危組IMN患者，但用于激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療無效的RIMN仍有較好療效。周爽[33]通過隨機(jī)對(duì)照研究證明了RIMN患者使用激素聯(lián)合他克莫司治療方案比激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案療效好且副作用更少。一項(xiàng)回顧性研究顯示，相較于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療方案，激素聯(lián)合他克莫司治療方案具有更高的短期有效性和長(zhǎng)期安全性[34]。黃俊等[22]通過前瞻性研究對(duì)比了RIMN患者維持原始免疫抑制治療方案及更換為激素聯(lián)合他克莫司方案后的療效及安全性，表明激素聯(lián)合他克莫司方案可通過降低抗磷脂酶A2受體抗體滴度水平，進(jìn)而取得比其他免疫抑制劑較高的緩解率及安全性。近年來國(guó)內(nèi)外的大量研究顯示，在不同病理類型的RNS 中應(yīng)用激素聯(lián)合他克莫司療效較好[35]。但其停藥后會(huì)出現(xiàn)較高的復(fù)發(fā)率，仍是臨床中需要解決的棘手問題之一[36]。此外，由于大部分研究存在樣本量較小、隨訪時(shí)間短等問題，進(jìn)而在不同研究中得出的復(fù)發(fā)率以及腎損害的發(fā)生率差別較大。總之，他克莫司對(duì)于RIMN長(zhǎng)期治療的優(yōu)越性仍待進(jìn)一步研究。

3.2 激素+環(huán)磷酰胺 臨床中，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是RNS的經(jīng)典治療方案之一，其價(jià)格便宜，誘導(dǎo)緩解快速且緩解率高，而且是唯一被證明能預(yù)防終末期腎臟病及死亡的方案，但由于其細(xì)胞毒性，所以2019年KDIGO指南[6]推薦僅用于疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。

3.3 多靶點(diǎn)治療 為了防止腎移植后的排斥反應(yīng)，多種免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用開辟了多靶點(diǎn)治療的雛形。黎磊石等[37]通過分析多靶點(diǎn)治療應(yīng)用于難治性狼瘡性腎炎取得較好療效，且副作用少。LIU 等[38]將多靶點(diǎn)治療應(yīng)用于狼瘡性腎炎也取得了良好療效。此外，近期多項(xiàng)研究將多靶點(diǎn)治療方案應(yīng)用于RIMN 患者。BALLARIN 等[39]將他克莫司及霉酚酸酯聯(lián)合激素應(yīng)用于9 例RIMN 患者，獲得較高臨床緩解率。朱楠[40]通過回顧性分析72例RIMN患者接受激素聯(lián)合他克莫司及霉酚酸酯多靶點(diǎn)治療的療效以及不良反應(yīng)發(fā)生率，證明多靶點(diǎn)治療應(yīng)用于RIMN 患者療效好且副作用較少。李莉[41]通過隨機(jī)對(duì)照研究將激素聯(lián)合他克莫司、霉酚酸酯應(yīng)用于23 例RIMN 患者，將環(huán)磷酰胺應(yīng)用于22 例對(duì)照組患者中；劉雪等[42]選擇60 例RIMN患者為研究對(duì)象，均停用初始治療方案，給予觀察組患者糖皮質(zhì)激素、CTX、MMF、TAC、雷公藤多靶點(diǎn)治療，而對(duì)照組患者給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，均證明多靶點(diǎn)治療應(yīng)用于RIMN 患者短期內(nèi)安全有效，但其長(zhǎng)期療效、復(fù)發(fā)率及預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步研究觀察。因此，還需要大樣本，多中心以及長(zhǎng)期的研究來進(jìn)一步證明多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)，為臨床提供依據(jù)。

3.4 生物制劑 利妥昔單抗(RTX)選擇性地作用于B淋巴細(xì)胞表面抗原CD20，進(jìn)而通過特異性抑制B淋巴細(xì)胞增殖，抑制免疫復(fù)合物形成。REMUZZI等[43]最早報(bào)道了RTX 在RIMN 中的應(yīng)用，并取得較好療效。之后BAGCHI 等[44]選取21 例經(jīng)RTX 治療的RIMN 患者作為研究對(duì)象，他們接受了兩次RTX 注射(每次500 mg)，間隔7 d，緩解率為61.9%，表明低劑量RTX 治療RIMN 安全有效。因此，RTX 可使那些對(duì)其他免疫抑制劑治療無反應(yīng)的IMN 患者以及腎功能受損患者獲得緩解并穩(wěn)定其腎功能[45]。此外，近年來多項(xiàng)試驗(yàn)將利妥昔單抗與其他治療方案進(jìn)行對(duì)比，逐漸突顯了利妥昔單抗應(yīng)用于IMN的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)回顧性、觀察性的隊(duì)列研究將利妥昔單抗單藥與激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的經(jīng)典方案對(duì)比，在隨訪40 個(gè)月后，兩組完全緩解率無顯著差異，而利妥昔單抗可能更安全[46]。最近一項(xiàng)MENTOR 研究通過隨機(jī)對(duì)照來對(duì)比利妥昔單抗與環(huán)孢素，表明利妥昔單抗誘導(dǎo)蛋白尿緩解方面，在12 個(gè)月時(shí)不劣于環(huán)孢素，在24 個(gè)月時(shí)優(yōu)于環(huán)孢素[47]。另外，由于高水平抗PLA2R 抗體的患者對(duì)RTX 反應(yīng)較低，故RTX的最佳劑量和是否需要再治療仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題。此外，雖然利妥昔單抗成本較高，但考慮到其較好的長(zhǎng)期療效、較低的復(fù)發(fā)率以及更好的腎功能保護(hù)作用，所以總體成本未必偏高，最近的一項(xiàng)將利妥昔單抗和經(jīng)典意大利方案的成本效益對(duì)比的研究顯示了相似的結(jié)果[48]。因此，2012年的KDIGO指南建議以激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物為基礎(chǔ)的治療方案或激素聯(lián)合CNI 作為IMN 合并腎病綜合征的患者的一線治療方案可能不再適用。并且MENTOR 研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為RTX應(yīng)被納入IMN的一線治療中來[49]，故相比之下，RTX 或其他B細(xì)胞靶向治療療法似乎代表了IMN 治療的現(xiàn)狀和未來[50]。另外，有研究表明ofatumumab(OFA)作為新一代的抗cd20單克隆抗體，對(duì)于那些對(duì)RTX 有耐藥性的患者來說是一種替代選擇[51]。但目前還缺少對(duì)OFA的對(duì)照研究。

3.5 其他藥物 在日本，咪唑立賓被更多用于難治性腎病綜合征患者。研究表明，咪唑立賓和環(huán)磷酰胺在治療IMN的有效性和安全性方面對(duì)比，差別不大，咪唑立賓可能減少蛋白尿更快，且不良反應(yīng)更少[52]。SAITO 等[53]對(duì)激素抵抗型IMN 應(yīng)用激素聯(lián)合咪唑立賓治療，一組給予口服咪唑立賓150 mg Qd，一組給予口服咪唑立賓50 mg Tid，治療1年后，分別獲得52.6%和38.9%的完全緩解率。此外，環(huán)孢素聯(lián)合激素是難治性腎病綜合征的又一進(jìn)展，SAITO 等[54]通過觀察兩組CSA 不同給藥方式(分別口服2～3[mg/(kg·d)]CsA和1.5[mg/(kg·d)]CsA)用于激素抵抗型IMN，結(jié)果表明餐前用藥2～3 [mg/(kg·d)]CsA 會(huì)取得更好療效。但需要注意的是，CsA的有效濃度和中毒濃度很接近，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，且其副作用明顯，尤其是對(duì)腎功能的損害。

3.6 中醫(yī)治療 李茜[55]采用單中心、前瞻性臨床觀察研究，共納入28 例觀察對(duì)象，用“去菀陳莖”法即活血化瘀治腫、攻下逐水治標(biāo)法來治療24～48周，結(jié)果表明“去菀陳莖”法治療RIMN臨床療效較好且不良反應(yīng)少。趙文景等[21]認(rèn)為對(duì)于RIMN患者初期以水腫為主要表現(xiàn)者，治療當(dāng)溫補(bǔ)命門以復(fù)三焦氣化，減輕水腫，其多使用大量生黃芪，少則30 g，重則100 g；中期以大量蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)者，治療當(dāng)通澀共施以消尿濁，降低蛋白尿，其多使用山萸肉、蓮子、蓮須、覆盆子、菟絲子之類；腎絡(luò)閉阻，或因瘀血，或因濕濁，治療當(dāng)以通絡(luò)為要，活血利濕貫穿全程，喜用當(dāng)歸芍藥散；晚期應(yīng)參考慢性腎衰竭的中醫(yī)辨證治療。張榮融等[56]認(rèn)為對(duì)于RIMN 患者來說應(yīng)以健脾為先，但治病應(yīng)該治本，應(yīng)因人而異來調(diào)節(jié)體質(zhì)。崔海蘭等[57]應(yīng)用中醫(yī)疏利分消法治療RIMN，治療12 個(gè)月時(shí)，總緩解率為71.88%(24/32)，僅有1例于治療6個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，未見明顯不良反應(yīng)，結(jié)果表明中醫(yī)疏利分消法治療RIMN 安全有效，并且可有效避免應(yīng)用激素及免疫抑制劑帶來的副作用。SHI等[58]通過回顧性分析15例激素抵抗型IMN患者，并給予健脾去濕方(JPQSF)治療，1年后獲得80%緩解率，表明JPQSF 可能是激素和免疫抑制劑耐藥膜性腎病患者的一種替代治療，而且有較好安全性。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)RIMN認(rèn)識(shí)的不斷加深，可以根據(jù)其臨床、病理以及生物標(biāo)志物特征方面進(jìn)行早期識(shí)別，進(jìn)而及時(shí)給予規(guī)范治療，而上述諸多的治療方法中，有些在單獨(dú)運(yùn)用的情況下存在療效局限或復(fù)發(fā)問題，所以如何綜合評(píng)估進(jìn)而更準(zhǔn)確地選擇針對(duì)靶點(diǎn)的藥物，以提高臨床療效,值得進(jìn)一步研究。目前研究中應(yīng)用RTX治療IMN 的緩解率高，已成為一種新的治療方案選擇，特別是那些經(jīng)過激素和其他免疫抑制劑治療后未緩解或者緩解后復(fù)發(fā)的RIMN患者。多靶點(diǎn)以及中醫(yī)治療也是RIMN 患者的研究熱點(diǎn)，但多靶點(diǎn)治療研究樣本仍較小，需大樣本RCT 研究來進(jìn)行支持，而中醫(yī)治療由于可以減少激素的使用，進(jìn)而減少其副作用以及撤減時(shí)的反跳現(xiàn)象，逐漸凸顯出優(yōu)勢(shì)。此外，補(bǔ)體阻斷似乎是治療IMN的合理方法，目前正在探索在其他水平阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)的藥物對(duì)MN患者的作用。所以，相信未來臨床會(huì)研究出更多新型藥物，探索出更多新方法來提高機(jī)體對(duì)藥物的敏感性，增強(qiáng)療效和降低其不良反應(yīng)，進(jìn)而為RIMN患者制定更加個(gè)體化治療方案。