超聲心動(dòng)圖用于蒽環(huán)類藥物乳腺癌化療后右心功能評(píng)估的研究進(jìn)展

鄧曼 綜述 彭格紅 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科，貴州 遵義 563000

乳腺癌是中國女性目前最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年提高。據(jù)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)，我國乳腺癌的新發(fā)確診病例數(shù)占全世界新發(fā)確診的12.2%，我國乳腺癌患者的死亡病例數(shù)占全世界的9.6%[1]。蒽環(huán)類化療藥物因其良好的化療療效及相對(duì)低廉的價(jià)格正廣泛應(yīng)用于臨床，但其所致的心臟毒副作用嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生存質(zhì)量。根據(jù)中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)的建議，在乳腺癌化療期間，應(yīng)至少每3個(gè)月檢測心臟功能[2]。近年來，已有眾多研究證實(shí)蒽環(huán)類藥物對(duì)患者左心室功能的影響[3]，CHRISTIANSEN 等[4]研究發(fā)現(xiàn)在246例幼年患癌后使用化療藥物幸存者與211例健康成年人對(duì)照研究中有約30%的幸存者表現(xiàn)出右心功能損害，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出健康成年人右心損害的比例。目前，超聲心動(dòng)圖對(duì)右心室功能的研究逐漸受到關(guān)注與重視，以下就超聲心動(dòng)圖評(píng)估右心室功能的研究進(jìn)展做一綜述。

1 右心室的解剖結(jié)構(gòu)

與左心室規(guī)則的心腔結(jié)構(gòu)相比較，右心室的解剖結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，包括三尖瓣附著處的充盈心腔、毗鄰肺動(dòng)脈的漏斗部以及心尖肌小梁和游離壁心腔三個(gè)部分，完成將全身靜脈回流血液向肺動(dòng)脈輸注的重要功能[5]。右心室心腔結(jié)構(gòu)不規(guī)則，長軸切面由前壁、外側(cè)壁及下壁構(gòu)成，大致呈三角形，短軸橫斷面呈新月形由室間隔間隔圍繞左心室。右心室腔主要由流入道及流出道兩部分組成，而右室流入道與流出道未在同一平面。流入道起自三尖瓣瓣口，內(nèi)壁有大量粗大的肌小梁分布，心內(nèi)膜邊緣不規(guī)則，流出道部分為室上嵴至肺動(dòng)脈瓣口，其內(nèi)壁光滑，表面肌小梁結(jié)構(gòu)較少。正是右心室如此復(fù)雜且不規(guī)則的解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致右心室功能的準(zhǔn)確測定相當(dāng)困難。

2 蒽環(huán)類藥物對(duì)右心室功能的影響

蒽環(huán)類藥物(anthracycline，ATC)是臨床用于乳腺癌化療的主要藥物，主要包括阿霉素、吡喃阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素等?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)ATC致心肌毒副作用的產(chǎn)生機(jī)制可能是通過活性氧自由基導(dǎo)致[6]，尤其是羥自由基導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化，損傷心肌線粒體DNA[7-8]。ATC 致心臟毒性反應(yīng)有急性、慢性、遲發(fā)性三種表現(xiàn)形式，急性反應(yīng)通常在給藥后幾天內(nèi)發(fā)生，常導(dǎo)致心律失常及心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂，極少數(shù)嚴(yán)重病例可出現(xiàn)急性左心衰竭。慢性反應(yīng)通常出現(xiàn)在結(jié)束化療后一年內(nèi)，可導(dǎo)致左心功能障礙[9]。遲發(fā)性毒性反應(yīng)可于化療結(jié)束數(shù)年后發(fā)生，現(xiàn)有病例報(bào)道最長可達(dá)17年[10]。ATC 所致心臟毒副作用為不可逆損傷，具有進(jìn)展性、出現(xiàn)劑量累計(jì)效應(yīng)。SWAIN 等[11]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)化療患者ATC累積量達(dá)到400 mg/m2時(shí)，心衰發(fā)生率約為5%，隨著累積量逐步上升達(dá)700 mg/m2時(shí)，心衰的發(fā)生率也隨之升高甚至達(dá)到48%。因此，對(duì)于心功能的早期監(jiān)測極為重要[12]。

3 常規(guī)超聲心動(dòng)圖評(píng)估右心室功能

3.1 二維超聲心動(dòng)圖 二維超聲心動(dòng)圖對(duì)右心室功能的評(píng)估主要依靠在心尖四腔心、右室流入道及右室流出道、胸骨旁左室長軸等切面對(duì)心室的二維結(jié)構(gòu)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察以及對(duì)心腔內(nèi)徑的測量。美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)[13](American Society of Echocardiography，ASE)發(fā)布的成人右心室功能超聲評(píng)估指南推薦的參考測值如下：心尖四腔心切面右房左右徑(RA trans-diameter，RAT)上限44 mm；心尖四腔心切面右心房上下徑(RA long-diameter，AL)上限53 mm；胸骨旁長軸(parasternal long-axis，PLAX)右室流出道(right ventricular outflow tract，RVOT)近端內(nèi)徑上限33 mm，胸骨旁短軸(parasternal short-axis，PSAX)RVOT 遠(yuǎn)端內(nèi)徑上限27 mm；心尖四腔心切面右心室左右徑(基底段)上限42 mm；RV 側(cè)壁厚度上限5 mm；右心房舒張末期面積(RV area，RVA)上限18 cm2。有研究報(bào)道在化療前后右心室各內(nèi)徑差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。在二維超聲心動(dòng)圖心尖四腔心切面描記出心內(nèi)膜邊界，測量得到右心室舒張末期以及收縮末期面積，根據(jù)公式：(舒張末期面積-收縮末期面積)/舒張末期面積，可以獲得右心室面積變化分?jǐn)?shù)(fractional area change，F(xiàn)AC)，F(xiàn)AC反映右心室在長軸方向以及短軸方向的運(yùn)動(dòng)，反映其整體收縮功能。臨床上將FAC＜35%作為提示右心功能受損指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)FAC 與心臟磁共振成像測得的右心室射血分?jǐn)?shù)具有良好的相關(guān)性[15]，IMADA 等[16]認(rèn)為右室FAC 是評(píng)估右心室功能早期損害的敏感指標(biāo)。有研究報(bào)道，將蒽環(huán)類藥物化療組與對(duì)照組比較，右室FAC差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。并且右心室心內(nèi)膜面分布有較多粗大肌小梁結(jié)構(gòu)，致使心內(nèi)膜邊界描記困難，限制了右心室FAC在臨床超聲工作的廣泛應(yīng)用。射血分?jǐn)?shù)作為心臟收縮功能評(píng)價(jià)的重要參數(shù)，同樣可用于右心。二維超聲心動(dòng)圖中RVEF的測量主要依靠Simpson法，描記心內(nèi)膜邊界測出右心室舒張末期容積及右心室收縮末期容積，計(jì)算得到RVEF。通常認(rèn)為RVEF正常值在40%～76%范圍內(nèi)[18]。Simpson 法測量得到的RVEF 同樣受右心室解剖結(jié)構(gòu)影響，難以準(zhǔn)確反映真實(shí)的右心室功能情況。

3.2 M 形超聲心動(dòng)圖 M 形超聲心動(dòng)圖對(duì)右心功能的評(píng)估主要依靠在心尖四腔心切面，取樣容積置于右心室游離壁與三尖瓣環(huán)的交界處，得到三尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)(tricuspid annular motion，TAM)曲線，測得三尖瓣瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)。TAM 曲線的測量應(yīng)在患者屏氣條件下進(jìn)行，從而避開呼吸的影響[18]。TAPSE是臨床上最常應(yīng)用的評(píng)估右心室縱向收縮功能的簡單有效指標(biāo)。歐洲超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)(European society of echocardiography，ESE)及美國超聲心動(dòng)圖(American society of echocardiography，ASE)協(xié)會(huì)推薦將TAPSE＞16 mm作為右心室收縮功能正常指標(biāo)[19]，TAPSE＜8 提示右心功能受損嚴(yán)重。ESFAHANIM 等[20]對(duì)49 例乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，在使用蒽環(huán)類藥物化療6 個(gè)月以后，TAPSE顯著下降。TANINDI等[21]研究后認(rèn)為化療后TAPSE 較之前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。KARAYE等[22]研究表明，TAPSE與心臟磁共振測得的RVEF 具有良好相關(guān)性。但在實(shí)際操作中常因?yàn)門APSE 受心室負(fù)荷和角度依賴性的影響而錯(cuò)誤估算右心室功能，并且不能反映右室流出道和室間隔的功能情況。

3.3 多普勒超聲成像 分為組織多普勒和脈沖多普勒，多普勒成像技術(shù)在右心室功能方面的應(yīng)用主要通過測量右心室心肌做功指數(shù)(right ventricular myocardial performance in- dex，RVMPI)即右心室Tei指數(shù)以及右心室等容收縮期心肌加速度(isovolumic acceleration time，IVA)。Tei指數(shù)是評(píng)價(jià)右室收縮及舒張功能的可靠指標(biāo)，測量過程操作簡單、可重復(fù)性強(qiáng)、不受心臟負(fù)荷影響，廣泛應(yīng)用于臨床。利用組織多普勒或脈沖多普勒測得右心室等容收縮期時(shí)間(IVCT)、等容舒張期時(shí)間(IVRT)以及射血時(shí)間(ET)，并通過公式Tei指數(shù)=(IVCT+IVRT)/ET計(jì)算得到。當(dāng)右心室功能受損時(shí)，右室舒張末期壓力升高，致使心肌舒張能力降低，IVCT 與IVRT 進(jìn)行性延長，ET 縮短，最終導(dǎo)致Tei 指數(shù)測值增大。組織多普勒測得Tei 指數(shù)＞0.55以及脈沖多普勒測得Tei指數(shù)＞0.4提示右心室功能受損[23]。KAMATI 等[24]研究后提出右心Tei 指數(shù)與右心室造影所得到的RVEF 具有良好相關(guān)性。ISHII 等[25]認(rèn)為Tei 指數(shù)是ATC 治療時(shí)早期發(fā)現(xiàn)心肌受損的敏感性指標(biāo)，KAYA 等[26]對(duì)20 例使用蒽環(huán)類藥物化療患者研究后發(fā)現(xiàn)右心室間隔側(cè)Tei 指數(shù)在化療前后的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVA 能反映右心室整體收縮功能，通過測量等容收縮期峰值速度(IVV)、達(dá)峰時(shí)間(AT)，計(jì)算其比值IVV/AT=IVA。通常認(rèn)為IVA＞2.2 m/s2提示右心功能正常。但因其受年齡及心率影響大，角度依賴性高而很少作為臨床常規(guī)右心功能測量指標(biāo)

4 超聲新技術(shù)評(píng)估右心室功能

4.1 二維斑點(diǎn)追蹤成像(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI) 二維斑點(diǎn)追蹤成像是基于二維超聲成像基礎(chǔ)通過描記心內(nèi)膜邊界，動(dòng)態(tài)追蹤心內(nèi)膜邊界斑點(diǎn)運(yùn)動(dòng)及其在心動(dòng)周期各個(gè)時(shí)刻所處的位置變化從而得到心肌應(yīng)變、應(yīng)變率等參數(shù)[27]，能夠準(zhǔn)確反映心肌的運(yùn)動(dòng)速度及變形程度，提示心肌發(fā)生形變的能力，可以更客觀地評(píng)估右心室整體及局部的心肌功能。右心室的應(yīng)變參數(shù)通過軟件在心尖四腔心切面自動(dòng)計(jì)算六個(gè)右心室節(jié)段平均值獲得[28]。2D-STI是評(píng)估心室功能的新技術(shù)，不受心率、心臟整體運(yùn)動(dòng)及呼吸等因素的影響，具有快捷、無創(chuàng)、可重復(fù)性強(qiáng)和敏感性高等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于左心室功能的研究。近年來研究發(fā)現(xiàn)，2D-STI測得右室整體縱向應(yīng)變與心臟磁共振評(píng)價(jià)右心室功能相關(guān)性較高，可獨(dú)立預(yù)測右心室功能不全[29]。CHANG等[30]對(duì)35例乳腺癌化療患者研究發(fā)現(xiàn)，在使用ATC 化療兩個(gè)療程后，右心室心肌應(yīng)變及應(yīng)變率顯著降低，提示右室心肌受損。SONG 等[31]通過對(duì)89 例使用ATC 化療患者研究發(fā)現(xiàn)，在化療四個(gè)周期后2D-STI 即檢測出早期的右心室心肌損傷。相較傳統(tǒng)二維超聲心動(dòng)圖，2D-STI 對(duì)心肌受損的敏感性更高，但其受成像質(zhì)量及聲束衰減影響大[32]。

4.2 三維斑點(diǎn)追蹤成像(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI) 三維斑點(diǎn)追蹤成像在2D-STI 基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展。相較2D-STI 在二維平面的觀察，3D-STI 將心臟作為三維立體結(jié)構(gòu)，追蹤心肌斑點(diǎn)在三維空間的運(yùn)動(dòng)，完成其空間立體定位，滿足心肌斑點(diǎn)運(yùn)動(dòng)在時(shí)間和空間的同步性[33]，同時(shí)對(duì)心肌微小病變的識(shí)別和整體功能的判斷更加精準(zhǔn)[34-36]。SONG 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，3D-STI 能早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者使用ATC 化療后出現(xiàn)的右心室功能亞臨床改變。ISHIZU等[37]研究發(fā)現(xiàn)，3D-STI軟件得到的右心室應(yīng)變參數(shù)與心臟磁共振技術(shù)測出的RVEF 相關(guān)性較高。3D-STI的成像與分析對(duì)圖像成像質(zhì)量要求高，目前主要用于科研研究，較少在臨床工作中使用。但其對(duì)心肌功能變化的靈敏度和特異性較好，有望在右心室功能亞臨床變化的檢測中發(fā)揮重要作用。

4.3 實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖(real-time three-dimensional echocardiography，RT-3DE) 實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖能全容積采集心臟的動(dòng)態(tài)三維立體結(jié)構(gòu)，不需要幾何假設(shè)，根據(jù)心臟的實(shí)際解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行心室腔容積計(jì)算分析。RT-3DE 對(duì)右心室功能評(píng)價(jià)主要通過測量右心室收縮末期容積、右心室舒張末期容積以及右心室射血分?jǐn)?shù)[38]。ZHENG等[39]研究認(rèn)為RT-3DE對(duì)心臟容積計(jì)算與實(shí)際測值具有良好相關(guān)性。ZWAAN等[40]研究證實(shí)RT-3DE與心臟磁共振成像對(duì)右心室的功能評(píng)價(jià)具有良好的相關(guān)性，相較二維超聲心動(dòng)圖對(duì)右心室容積及功能評(píng)估更為準(zhǔn)確。研究證實(shí)，RT-3DE 能準(zhǔn)確評(píng)估先天性心臟病、瓣膜病、心肌病、肺動(dòng)脈高壓及心力衰竭等疾病的右心室結(jié)構(gòu)及功能[41-44]。目前將RT-3DE應(yīng)用于乳腺癌患者化療后心臟毒副作用研究的相關(guān)報(bào)道較少，有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

乳腺癌化療藥物對(duì)于心臟的毒副作用已得到廣泛重視，ATC對(duì)右心功能的損害也在逐步探究中。超聲心動(dòng)圖作為心臟功能檢測的基本手段之一，其對(duì)右心功能的研究飛速發(fā)展。從常規(guī)的二維超聲到三維超聲心動(dòng)圖，多種技術(shù)手段已逐漸成熟，例如二維斑點(diǎn)追蹤及三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)，能夠在化療早期檢測出右心室心肌的亞臨床功能改變。同時(shí)也有部分技術(shù)例如實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖，在化療藥物致心臟毒性的應(yīng)用研究較少，有望得到進(jìn)一步發(fā)展。