Ras-Raf-MAPK/ERK信號(hào)通路在正畸牙周組織改建中的表達(dá)及調(diào)控機(jī)制

袁熳 綜述 張疆弢，梅梅 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科一組，貴州 遵義 563000

正畸牙齒移動(dòng)是在機(jī)械刺激下引起的牙周組織改建即牙槽骨重塑過程，施加在牙齒上的機(jī)械刺激通過牙周膜傳遞到牙槽骨，導(dǎo)致壓力側(cè)的骨吸收和張力側(cè)的骨形成[1]。牙周膜(PDL)細(xì)胞成分主要由成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞組成，但PDL組織還具有一個(gè)多潛能的間充質(zhì)干細(xì)胞群，分化為成骨細(xì)胞和成牙骨質(zhì)細(xì)胞[2]。牙周膜干細(xì)胞(PDLSCs)在牙周組織中具有再生組織的功能，包括PDL和牙骨質(zhì)[3]。在正畸牙移動(dòng)過程中，牙周膜干細(xì)胞可誘導(dǎo)牙周膜細(xì)胞成骨分化及參與牙周組織新陳代謝的調(diào)控、牙周組織改建，促進(jìn)正畸牙移動(dòng)。牙周膜成纖維細(xì)胞(periodontal ligament fibroblast，PDLF)是牙周膜細(xì)胞的主要細(xì)胞類型，它們?cè)谑艿桨C(jī)械細(xì)胞變形在內(nèi)的多種刺激下分化為成骨細(xì)胞[4]。牙周膜持續(xù)受到各種機(jī)械力的影響，這些機(jī)械載荷由牙周膜成纖維細(xì)胞接收后[5]，將物理信號(hào)轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信號(hào)和特定基因的表達(dá)，組織對(duì)機(jī)械信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可激活一系列信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，各種研究表明，施加力可以激活PDLSCs中不同的信號(hào)通路，包括MAPK、TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin通路[4]。有研究表明，機(jī)械刺激新生大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可激活多條非特異性的機(jī)械敏感性途徑(包括整合素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/BMP、Akt、MAPK、胰島素和Wnt 途徑)，其活性通過Ras-Raf絲裂原激活蛋白激酶(MEK)-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來刺激成骨和軟骨的形成，然而，Wnt通路在成骨和軟骨發(fā)生方面的作用不太明顯[6]。

Ras-Raf-MEK-ERK軸(也稱為Ras-MAPK通路)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著中心作用，基因小鼠模型已經(jīng)證明了Ras-MAPK通路在軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化和功能中的重要性[7]。越來越多的學(xué)者開始關(guān)注Ras-Raf-MAPK/ERK信號(hào)通路參與正畸牙移動(dòng)的相關(guān)研究[8]，這將為加快牙周組織改建的速度提供有利數(shù)據(jù)。

1 Ras-Raf-MAPK/ERK的表達(dá)及調(diào)控

1.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Ras)表達(dá)及調(diào)控 Ras家族成員由KRAS4A、KRAS4B、HRAS和NRAS組成。Ras是一種膜結(jié)合的小GTP酶，它可以傳達(dá)對(duì)各種細(xì)胞外信號(hào)的反饋[9]。經(jīng)典Ras 具有多種效應(yīng)蛋白，包括Raf(ARaf、B-Raf 和C-Raf)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和Ral 鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEFs)。Ras 主要效應(yīng)因子是AngⅡ[10]。AngⅡ可通過ERK信號(hào)通路加快成骨細(xì)胞的表達(dá)、分泌成骨相關(guān)因子RANKL，并使其與表達(dá)于破骨前體細(xì)胞表面的RANK結(jié)合，從而發(fā)生破骨過程[11]。有研究與誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化及與機(jī)械應(yīng)力介導(dǎo)的MAPK 通路下調(diào)相關(guān)的下游分子，Ras 可能代表MAPK 通路中參與成骨細(xì)胞反應(yīng)的靶點(diǎn)[7]。當(dāng)Ras受到多種細(xì)胞表面受體的刺激時(shí)，ERK1/2被激活?；罨腞as 刺激c-Raf，后者反過來磷酸化ERK1/2 的主要上游磷酸化物MEK1，活化的MAP激酶隨后可磷酸化下游底物，以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡[12]。在力介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制過程中，Ras通過激活MAPKs將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，發(fā)現(xiàn)p38 MAPK 激活與Ras 信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)，因?yàn)橛锰禺愋砸种苿┮种芌as 時(shí)，p38 MAPK 活性即被抑制，并增加了細(xì)胞的DNA 合成[5]。有研究表明，Ras抑制劑幾乎完全阻止了p-p38 MAPK和p-p21 的張力介導(dǎo)的增加，以及牙周膜成纖維細(xì)胞(PLF)的增殖，在張力作用下Ras 可以激活PLF 中的Ras-p38 MAPK 通路[5]。在HPDLCs中，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-11 (IL-11)表達(dá)的信號(hào)通路是通過AT2 受體介導(dǎo)的，通過拉伸負(fù)荷和rhAng Ⅱ治療，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的表達(dá)增加，TGF-β1也誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞中IL-11基因的轉(zhuǎn)錄。IL-11是IL-6家族的一員，可以作為一種促炎性細(xì)胞因子，對(duì)拉伸牙周膜成纖維細(xì)胞具有成骨作用?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)清楚地表明RAS參與了拉伸載荷下HPDLCs中IL-11的產(chǎn)生。以前的研究表明IL-11對(duì)PDL細(xì)胞有成骨作用[13]。即RAS參與了正畸牙周組織改建過程。拉伸應(yīng)變和血管緊張素(AngⅡ)表達(dá)的上調(diào)通過血管緊張素(AT2)受體和Ras促進(jìn)IL-11的產(chǎn)生[14]。此外，Ras是MAPKs、ERK1/2和p38 的上游介導(dǎo)因子，ERK1/2 介導(dǎo)的Runx2 激活依賴于Ras。Runx2是成骨過程中最早連續(xù)表達(dá)的蛋白質(zhì)，是一種特定轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它標(biāo)志成骨分化的開始，并且在成骨細(xì)胞分化和骨形成中起重要作用[15]。有報(bào)道稱，整合素介導(dǎo)的Ras相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)為ECM-整合素引發(fā)的MAPK相關(guān)細(xì)胞內(nèi)事件提供了主要途徑，因?yàn)樾盘?hào)在Runx2 激活期間進(jìn)入了Ras-MEK-ERK 途徑。Westernblot 分析顯示Ras 信號(hào)的缺失抑制了ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)[16]。RAS可以激活RAS/MAPK信號(hào)通路中的RAF-1。RAF-1直接參與ERK的激活，基因小鼠模型已經(jīng)證明了Ras-MAPK 通路在軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化和功能中的重要性[7]。Ras 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與力誘導(dǎo)的PLF 生長(zhǎng)抑制密切相關(guān)，Ras 通過激活MAPKs將機(jī)械信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，機(jī)械轉(zhuǎn)化整合素受體的起始因子，可觸發(fā)銜接蛋白的下游激活，如黏著斑激酶(FAK)、Rho 家族蛋白和小窩蛋白。整合素FAK-Ras-MAPK 信號(hào)級(jí)聯(lián)可能與成纖維細(xì)胞的機(jī)械傳導(dǎo)密切相關(guān)[5]。有研究證明，受體抑制劑氯沙坦(LOS)通過阻斷AT1R后，破骨細(xì)胞的募集和活性降低，首次表明了LOS通過對(duì)Ras的阻斷，減少了機(jī)械力誘導(dǎo)的骨重塑，正畸患者如長(zhǎng)期使用Ras抑制劑可能會(huì)減緩牙齒的移動(dòng)，延長(zhǎng)治療時(shí)間[10]。這些研究表明Ras-MAPK通路在骨軟骨祖細(xì)胞的分化以及成骨細(xì)胞的功能中具有重要作用。

1.2 Raf 表達(dá)及調(diào)控 Raf 蛋白是Ras 蛋白的主要效應(yīng)器[9]。Raf能被Ras家族的小GTP酶引導(dǎo)激活，不活躍的Ras-GDP受到上游受體的生長(zhǎng)因子刺激下，在質(zhì)膜中轉(zhuǎn)化為活躍的Ras-GTP 形式[17]，促使Raf 向膜轉(zhuǎn)移并形成Rafa-Ras-GTP復(fù)合物[18]。Raf激酶激活后，進(jìn)一步磷酸化而激活激酶MEK1 和MEK2，激酶MEK1和MEK2磷酸化后并激活ERK1和ERK2[19]。最近的數(shù)據(jù)表明，Raf激酶結(jié)構(gòu)域的二聚化是Raf激活中Ras調(diào)控的中樞事件，Raf激酶家族構(gòu)成Ras-Raf-MAPK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的核心成分[20]。有研究表明，在僅表達(dá)C-Raf的細(xì)胞中，ERK被滅活并抑制增殖，而在表達(dá)B-raf的細(xì)胞中，ERK被激活并誘導(dǎo)增殖。該實(shí)驗(yàn)已被證明對(duì)成骨細(xì)胞有效，此外有體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持Raf/MEK/ERK 通路在軟骨細(xì)胞增殖中的作用[21]。RAF 通過MAPK/ERK 將激活的RAS 蛋白信號(hào)傳遞給ERK1/2，這是該通路的關(guān)鍵效應(yīng)器，研究證實(shí)RAF-1與細(xì)胞增殖和成骨細(xì)胞分化有許多聯(lián)系[22]。有研究表明，在小鼠成纖維細(xì)胞中，癌基因和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的COX-2轉(zhuǎn)錄需要Ras 依賴的Raf-1/MAPKK/ERK 激活。也有數(shù)據(jù)表明Ras/Raf-1/MEK/ERK/IKKab 和NF-kB 通路的激活是超聲誘導(dǎo)前成骨細(xì)胞所必需的[8]。

1.3 MAPK/ERK表達(dá)及調(diào)控 MAPKs由一系列高度同源的蛋白激酶組成，主要是ERK、c-Jun 氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK)/應(yīng)激激活蛋白激 酶(stress-Activated protein kinase，SAPK)、p38 和ERK5/大絲裂素活化蛋白激酶(bigmitogen-Activated protein kinase 1，BMK1)四個(gè)家族成員[23]。MAPK信號(hào)通路與破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的骨形成密切相關(guān)。體外細(xì)胞研究表明，間歇機(jī)械力和10%的周期性張力可激活人PDLCs (hPDLCs)中ERK1/2和p38mapk信號(hào)通路[24]。RasGTP 酶可介導(dǎo)細(xì)胞外有絲分裂信號(hào)引起級(jí)聯(lián)激活[25]，MAPK 激酶(MAPK-kinase kinase，MKKK)受有絲分裂原刺激磷酸化，激活MAPK 激酶(MAPK kinase)，MKK 進(jìn)一步磷酸化，激活MAPK，即按照三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)方式傳遞信號(hào)，使其轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)活化，進(jìn)而參與細(xì)胞免疫炎癥反應(yīng)、增殖、分化[26]。大量研究表明，機(jī)械力在牙周組織中啟動(dòng)MAPK信號(hào)通路，在MAPK信號(hào)中，ERK1/2是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、分化和增殖的最顯著的激酶，而且ERK1/2信號(hào)還被證明參與牙根形成和再生過程中的細(xì)胞增殖和分化[27]。機(jī)械應(yīng)力刺激使得骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的ERK1/2-Runx2細(xì)胞內(nèi)途徑激活，并介導(dǎo)這些細(xì)胞分化為骨形成成骨細(xì)胞。通過ERK1/2、JNK或p38選擇性激活MAPK細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，特別是p38級(jí)聯(lián)，上調(diào)成骨細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和RANKL，從而啟動(dòng)破骨細(xì)胞生成并促進(jìn)骨重塑，進(jìn)而促進(jìn)正畸牙槽骨改建[28]。牙周膜干細(xì)胞具有骨形成能力，用于治療牙周炎等疾病，當(dāng)與誘導(dǎo)成骨分化的蛋白質(zhì)結(jié)合使用時(shí)，它們的治療潛力增加。例如，骨形態(tài)發(fā)生蛋白-9(BMP9)被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)大的成骨活性。骨生成標(biāo)記物的水平，如Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)、堿性磷酸酶(ALP)、骨橋蛋白(OPN)和骨鈣素(OCN)以及礦化能力被測(cè)量。結(jié)果表明，骨形態(tài)發(fā)生蛋白9 促進(jìn)了牙周膜干細(xì)胞的骨形成。在其他實(shí)驗(yàn)中，分別作為p38 和ERK1/2 抑制劑的SB203580 和PD98059 被用來確定這些激酶是否參與成骨分化過程。由此得到的蛋白表達(dá)譜和成骨標(biāo)記揭示了絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路可能在BMP9 誘導(dǎo)的成骨分化過程中起重要作用[29]。有研究證實(shí)ERK1/2和p38 的mRNA 表達(dá)水平在正畸牙周組織和hPDLCs離體牙周組織中被上調(diào)并正調(diào)控成骨相關(guān)基因的表達(dá)水平，ERK1/2和p38mapk通路與正畸牙周組織重塑密切相關(guān)[30]。這些發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步研究正畸牙移動(dòng)后牙周組織中潛在的分子機(jī)制，以及靶向ERK1/2 和p38mapk信號(hào)通路的藥物的開發(fā)[24]。

2 Ras-Raf-MAPK/ERK 在正畸牙周組織改建中的表達(dá)及調(diào)控

機(jī)械應(yīng)力對(duì)于成骨細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)對(duì)牙周重建具有重要意義，在22 個(gè)絲裂原活化蛋白激酶(MAP3Ks)中，確定了A-Raf 和C-Raf 為機(jī)械牽張活化ERK 通路的上游信號(hào)分子[31]。在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中，機(jī)械誘導(dǎo)的菌株激活了MAPK信號(hào)通路的成員分子ERK 1/2，反過來，ERK 1/2通路激活成骨基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子即Runx 2轉(zhuǎn)錄因子[32]，使成骨前體細(xì)胞分化和成熟為成骨細(xì)胞。MAPK的胞內(nèi)信號(hào)通路對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和RANKL起上調(diào)作用，從而啟動(dòng)破骨細(xì)胞的生成和促進(jìn)骨的重塑即牙周組織改建。通過ERK 1/2、MAPK細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的選擇性激活取決于組織應(yīng)變的大小，而在正畸治療中，組織應(yīng)變的大小取決于所施加的正畸力的特性[28]。機(jī)械應(yīng)力刺激增加ALP 活性、Ⅰ型膠原表達(dá)、ATP 和Ca2+釋放，促進(jìn)成骨分化[33]。研究表明，Ca2+、活性氧(reactive oxygen species，ROS)、蛋白激酶C (protein kinase C，PKC)等可以激活Ras-Raf-MAPK/ERK 信號(hào)通路，從而介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)[25]。1個(gè)G蛋白偶聯(lián)蛋白R(shí)as、3個(gè)蛋白激酶Raf-MEK-ERK可以組成Ras-Raf-MAPK/ERK信號(hào)通路。

位于成骨細(xì)胞上的AT1R可能觸發(fā)活性氧(ROS)，影響RAS，進(jìn)而影響細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和p38促絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)，兩者均調(diào)節(jié)NF-κB、導(dǎo)致骨鈣蛋白(OCN)、堿性磷酸酶(ALP)、IL-1、IL-6、TNF-α、MMP 和RANKL 等各種成骨相關(guān)因子的產(chǎn)生[34]，ERK 和p38 MAPK 能促進(jìn)張應(yīng)力誘導(dǎo)的成骨分化相關(guān)基因的表達(dá)[35]。人們普遍認(rèn)為，成骨調(diào)控與多種信號(hào)通路有關(guān)，是一個(gè)復(fù)雜的過程[32]。正畸牙槽骨重塑中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中hPDLCs 發(fā)揮著重要作用[36]。機(jī)械應(yīng)力通過激活MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Ras/Raf依賴的ERK1/2激活來調(diào)節(jié)Runx2的激活，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，而不依賴于p38 MAPK信號(hào)[16]。力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑是MAPK通路，而力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為生物學(xué)信號(hào)是整合素通過MAPK通路向細(xì)胞核傳遞。整合素激活后，Runx2的轉(zhuǎn)錄活性升高，力學(xué)信號(hào)通過MAPK信號(hào)通路使ERK1/2同Runx2結(jié)合，進(jìn)一步使Runx2磷酸化，從而調(diào)控成骨細(xì)胞分化[37]。整合素受體是機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的引發(fā)劑，整合素-FAK-Ras-MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)可能密切參與成骨細(xì)胞的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)[38]。應(yīng)用RAS抑制劑不止抑制了p38MAPK，而且還抑制了在施加張力時(shí)PLF(成纖維細(xì)胞)中p-ERK 的增加，這表明RAS 抑制劑可能影響正畸牙槽骨改建速度。研究發(fā)現(xiàn)FAK 信號(hào)可與ERK-ELK1 和ERK-c-Fos 作為下游效應(yīng)物相互影響，在PLF中起著至關(guān)重要的作用。通過對(duì)PLF施加張力時(shí)，Ras-p38 MAPK信號(hào)被活化，從而上調(diào)p21，而PLF 感應(yīng)機(jī)械力的能力進(jìn)一步影響正畸牙的移動(dòng)速度[39]。

最近的研究表明，微小基因RNA21 (miRNA21)能夠通過激活MAPK信號(hào)通路，促使ERK磷酸化，進(jìn)一步使RANKL高表達(dá)，提升小鼠正畸牙齒移動(dòng)速度[40]。LI等[41]認(rèn)為，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β3可能激活p38 MAPK途徑，促進(jìn)hPDLSCs的成骨分化。有研究證明通過弱激光照射后誘導(dǎo)MAPK/ERK1/2 的磷酸化，通過MAPK/ ERK 信號(hào)傳導(dǎo)增加成骨細(xì)胞分裂和遷移，改善骨組織的再生，促進(jìn)了正畸牙張力側(cè)牙周膜細(xì)胞的成骨分化，進(jìn)而加速牙槽骨的改建[42]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，在周期性牽張力(cyclic stretch，CS)作用下人牙周膜細(xì)胞中的p-ERK表達(dá)增加，提示周期性牽張力誘導(dǎo)牙周膜細(xì)胞中MAPK/ERK信號(hào)通路的活化，促進(jìn)牙周膜細(xì)胞成骨分化以及MMP-1、MMP-2的表達(dá)[43]。孫瓊等[44]認(rèn)為，當(dāng)牙周膜干細(xì)胞中PELP1蛋白呈高表達(dá)時(shí)，Ras下游激酶c-Raf 和MEK 被激活，可通過Ras-Raf-MAPK/ERK信號(hào)通路影響牙周膜細(xì)胞成骨分化能力。許多研究表明，ERK1/2 和p38MAPK 參與了機(jī)械刺激誘導(dǎo)的成骨分化，流體剪切應(yīng)力(FSS)在15～30 min 內(nèi)迅速激活ERK1/2 和p38，提示MAPK 通路的激活是FSS 刺激hPDLCs的早期事件[30]。宋京等[45]在體外培養(yǎng)牙周膜細(xì)胞，建立力學(xué)刺激模型，加力組的p-ERK1/2蛋白水平比對(duì)照組明顯升高(P＜0.05)，其中在加力1 h和3 h達(dá)到最高(P＜0.01)，Runx2蛋白水平在加力3 h和6 h時(shí)明顯升高(P＜0.01)。這表明，在周期性牽張力作用下，牙周膜成纖維細(xì)胞內(nèi)ERK1/2 通路可以被激活，進(jìn)而調(diào)控牙周膜細(xì)胞的成骨分化。另外有文獻(xiàn)證明，MAPK-ERK途徑可由TGF-β激活，該途徑上調(diào)泛素連接酶SMURF1 的表達(dá)，抑制成骨細(xì)胞分化，并減少成骨蛋白的存在。ERK1/2 抑制劑使骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP-2成骨活性的增強(qiáng)表明，它可能在骨折修復(fù)中具有促進(jìn)成骨的潛在臨床實(shí)用性[46]。

3 展望

近年來，Ras-Raf-MAPK/ERK 信號(hào)通路已被證實(shí)與正畸治療中牙周組織的改建密切相關(guān)，該通路活化后可促進(jìn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化與增殖，綜上所述，在各種不同的外界因素刺激下，不同大小的力，作用時(shí)間和頻率不同，激發(fā)的MAPK通路及作用也會(huì)不同，成骨分化標(biāo)志物的表達(dá)也會(huì)不盡相同。因此，對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞分化增殖和所涉及的Ras-Raf-MAPK/ERK信號(hào)通路作用機(jī)制的深入研究可以幫助臨床醫(yī)師選擇正確而有效的治療方法。但正畸牙槽骨改建涉及多因素的調(diào)控，其中Ras、Raf 活性的確切影響及MAPK 對(duì)hPDL 中生長(zhǎng)因子產(chǎn)生的作用尚未清楚[47]，因此進(jìn)一步研究在外界因素的刺激下牙周膜細(xì)胞的機(jī)械反應(yīng)和所涉及的Ras-Raf-MAPK/ERK 信號(hào)通路細(xì)胞間的轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)系，進(jìn)一步探討牙周組織改建的具體機(jī)制，以期為臨床提供理論依據(jù)，可能有助于解決正畸治療中的挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)在縮短矯治療程的同時(shí)又不影響牙齒移動(dòng)張力側(cè)和壓力側(cè)的動(dòng)態(tài)平衡過程。