誘導(dǎo)化療后放化療與單獨(dú)放化療對(duì)局部復(fù)發(fā)性直腸癌新輔助治療效果的比較：一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、隨機(jī)對(duì)照研究（Pel?vExⅡ）

評(píng)論者：蔣嘉睿（湖南省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科，湖南長(zhǎng)沙，410013；E-mail：jiangjiarui@huca.org.cn）；湯堅(jiān)強(qiáng)（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科，北京，100029；E-mail: doc_tjq@hotmail.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.04.022

［文獻(xiàn)來(lái)源］PELVEX COLLABORATIVE.Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as neoadjuvant treatment for locally recurrent rectal cancer:study protocol of a multicentre,open-label,parallel-arms,randomized controlled study (PelvExⅡ)[J].BJS Open,2021,5(3):zrab029.

背景：R0切除是局部復(fù)發(fā)性直腸癌（LRRC）患者預(yù)后最重要的影響因素。然而，只有60%的患者能實(shí)現(xiàn)R0切除。本研究的目的是探討在新輔助放化療的基礎(chǔ)上增加誘導(dǎo)化療是否能提高LRRC患者的R0切除率。

方法：這是一項(xiàng)國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、Ⅲ期臨床研究，將招募364名既往接受過(guò)部分或全直腸系膜切除術(shù)、沒(méi)有同時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或近期未接受過(guò)化療和/或放療的可切除的LRRC患者。將患者隨機(jī)分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組在誘導(dǎo)化療后接受新輔助放化療和手術(shù)，對(duì)照組僅單獨(dú)接受新輔助放化療和手術(shù)。誘導(dǎo)化療方案為：每3周重復(fù)一次的CAPOX方案化療（卡培他濱+奧沙利鉑），共3個(gè)療程；或每2周重復(fù)一次的FOLFOX化療方案（氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑），共4個(gè)療程；或每2周重復(fù)一次的FOLFORI化療方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康），共4個(gè)療程。研究過(guò)程中將運(yùn)用MRI對(duì)腫瘤進(jìn)行重新分期。試驗(yàn)組中，誘導(dǎo)化療后如果腫瘤穩(wěn)定或有縮小，在新輔助放化療前將再進(jìn)行1個(gè)療程的CAPOX或2個(gè)療程的FOLFOX/FOLFIRI治療。既往未接受過(guò)放療的患者，放療劑量為25×2.0 Gy或28×1.8 Gy；以前接受過(guò)放療的患者，放療劑量為15×2.0 Gy。同步化療方案為放療日每日口服卡培他濱2次，劑量825 mg/m2。該研究的主要終點(diǎn)是R0切除率。次要終點(diǎn)是長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局、放射學(xué)和病理學(xué)反應(yīng)、毒性、術(shù)后并發(fā)癥、成本和生活質(zhì)量。

討論：本試驗(yàn)方案描述了PelvExⅡ研究。PelvExⅡ研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅲ期、平行組研究，是第一個(gè)比較誘導(dǎo)化療后新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與單純新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療局部復(fù)發(fā)性直腸癌患者的隨機(jī)對(duì)照研究，其目的是提高R0切除率。

【評(píng)論】對(duì)于潛在可切除的復(fù)發(fā)性直腸癌患者，外科手術(shù)切除是治愈的基礎(chǔ)。大量研究證實(shí)，腫瘤完全切除（R0切除）是影響復(fù)發(fā)性直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，也是手術(shù)治療的目標(biāo)。從總體上看，局部復(fù)發(fā)性直腸癌的預(yù)后較差，手術(shù)切緣狀態(tài)是影響患者術(shù)后生存率的最重要的因素，一些基于人群的隊(duì)列研究和薈萃分析報(bào)告顯示，復(fù)發(fā)性直腸癌患者在接受R0、R1、R2切除后，術(shù)后5年生存率分別是43%～60%、14%～36%和0%～16%[1-4]。由于第一次TME術(shù)后造成局部解剖結(jié)構(gòu)的改變，加上復(fù)發(fā)腫瘤不同程度的浸潤(rùn)以及放療后組織纖維化與惡性組織難以區(qū)分等影響，有研究表明僅20%～30%的患者可行R0切除手術(shù)[5]。根據(jù)MSKCC分類(lèi)，對(duì)于盆腔受累區(qū)域?yàn)橹行男突蚯跋蛐偷膹?fù)發(fā)性直腸癌，R0切除率相對(duì)較高[6]。但為了達(dá)到這一目標(biāo)，通常需要切除男性的膀胱和前列腺，女性的子宮及陰道，甚至全盆腔臟器。而對(duì)于后向型或側(cè)向型的復(fù)發(fā)性直腸癌，由于容易累及重要組織、血管，且與盆腔存在固定關(guān)系，實(shí)現(xiàn)R0切除的可能性較小。但即使術(shù)前分期評(píng)估更加準(zhǔn)確、外科技術(shù)不斷改進(jìn)，尤其是術(shù)前新輔助治療的充分應(yīng)用，也只有60%的這類(lèi)患者能達(dá)到R0切除這一目標(biāo)[7]。因此，在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合診療的基礎(chǔ)上，以手術(shù)治療為核心、R0切除為目的的診療模式探討，已然成為復(fù)發(fā)性直腸癌研究的熱點(diǎn)。

已有大量研究證實(shí)新輔助治療在原發(fā)性直腸癌中的重要意義，在臨床中也被廣泛推薦。近些年，這種模式也逐步應(yīng)用于復(fù)發(fā)性直腸癌的治療中，其具體實(shí)施方案亦表現(xiàn)出多種不同的形式：如誘導(dǎo)化療+同步放化療、單純放療/同步放化療、誘導(dǎo)化療+放療+鞏固化療等。不同的學(xué)者對(duì)術(shù)前新輔助治療的多種組合模式均有闡述，Cercek等[8]對(duì)61名復(fù)發(fā)性直腸癌患者的回顧性研究表明，術(shù)前誘導(dǎo)化療（FOLFOX）方案+同步放化療可使腫瘤消退，并出現(xiàn)更多的病理完全緩解病例，該模式是一個(gè)安全有效的治療模式。針對(duì)新輔助放化療治療復(fù)發(fā)性直腸癌Ⅰ期和Ⅱ期研究很少，R?del等[9]針對(duì)局部晚期的復(fù)發(fā)性直腸癌進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明，對(duì)于初始不可切除的復(fù)發(fā)性直腸癌患者，通過(guò)術(shù)前高劑量放化療并擴(kuò)大手術(shù)切除范圍，超過(guò)60%的患者是可以實(shí)現(xiàn)R0切除的，并且3年生存率從39%提高到82%。Hu等[10]對(duì)48名不可切除的復(fù)發(fā)性直腸癌患者的研究表明，F(xiàn)OLFOX4化療聯(lián)合同步放療（2個(gè)療程FOLFOX4方案+放療+2～4個(gè)療程FOLFOX4方案）比單獨(dú)放療具有更高的生存率。該方案具有良好的耐受性、可降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、提高生存率，是一種安全有效的治療模式。另有研究顯示，術(shù)前新輔助治療也使得復(fù)發(fā)性腫瘤體積縮小，可以提高再次手術(shù)切除率，減少再次手術(shù)后復(fù)發(fā)[11-12]。

PelvExⅡ研究主要研究終點(diǎn)設(shè)定為R0切除率，主要目的是驗(yàn)證誘導(dǎo)化療能否提高可切除的復(fù)發(fā)性直腸癌患者的R0切除率，這也是外科醫(yī)師最關(guān)心的一個(gè)問(wèn)題。研究中所采用的CAPOX、FOLFOX、FOLFORI這三種化療方案療效基本一致，不會(huì)造成研究結(jié)果的偏倚，誘導(dǎo)化療可在短期內(nèi)減少腫瘤負(fù)荷并減輕由于腫瘤引起的各種臨床癥狀，改善血供提高后續(xù)放療的敏感性。已有研究證明[13]，放療與手術(shù)間隔時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，可以提高腫瘤的病理緩解率。而該研究方案中應(yīng)用誘導(dǎo)化療（將全身化療提前于放化療及手術(shù)），可以使得患者在完成放療后等待觀察相對(duì)更長(zhǎng)的時(shí)間，再考慮實(shí)施手術(shù)，以期獲得更好的病理緩解狀態(tài)，而又不必?fù)?dān)心耽誤后續(xù)的化療。從理論上分析，隨著病理緩解率的改善，R0切除率也會(huì)相應(yīng)提高，術(shù)后的再?gòu)?fù)發(fā)率也將降低，我們期待該項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究能帶來(lái)一個(gè)讓人振奮的結(jié)果。