探索從FOLFOXIRI/貝伐珠單抗治療獲益的BRAF突變轉移性結直腸癌患者的臨床和基因表達標志物：TRIBE2研究的亞組分析

評論者：何婉（深圳市人民醫(yī)院腫瘤內科，廣東深圳，518020；E-mail：hewanshenzhen@hotmail.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.04.023

［文獻來源］MORETTO R,GIORDANO M,POMA A M,et al.Exploring clinical and gene expression markers of benefit from FOLFOXIRI/bevacizumab in patients with BRAF-mutated metastatic colorectal cancer:subgroup analyses of the TRIBE2 study[J].Eur J Cancer,2021,153:16-26.

背景：TRIBE2研究的最新數據未能表明前期應用FOLFOX?IRI/貝伐珠單抗對BRAF突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者有更多的益處，如先前在TRIBE研究中報告所述。

病例和方法：對TRIBE2研究中存在BRAF突變的mCRC患者的臨床特征和基因表達特征進行了評估，目的是識別可能從前期強化化療中獲益的患者。

結果：在分析的46個BRAF突變腫瘤樣本中，24個（52%）和22個（48%）分別歸類為BM1型和BM2型，27個（59%）和19個（41%）分別歸類為配體獨立型（LI）和配體依賴型（LD）的Wnt通路亞組。BM1/BM2亞型和LI/LD亞型之間比較無明顯的預后差異。BM1/BM2或LI/LD特征和FOLFOXIRI/貝伐珠單抗提供的獲益之間無明顯的相互作用。無進展生存期在治療組和原發(fā)灶位置之間（P=0.05）以及治療組和東部腫瘤協作組體力狀態(tài)（ECOG-PS；P＜0.001）之間有顯著的相互作用。結論：基因表達分析未能識別BRAF突變mCRC患者中獲益于前期FOLFOXIRI/貝伐單抗的人群。ECOG-PS＞0分和左半腸癌似乎在強化化療治療中無獲益。

【評論】BRAF突變的轉移性結直腸癌發(fā)生率為8%～12%[1]，其中95%的突變?yōu)锽RAF V600E位點突變且預示著更差的預后[2-3]。目前針對BRAF V600E突變結直腸癌的一線方案主要來自于TRIBE研究，提示與FOLFIRI聯合貝伐珠單抗相比，FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗提高了ORR，并顯著延長mPFS和mOS，依據TRIBE研究，該方案至今仍被采納為BRAF V600E突變的結直腸癌一線優(yōu)選方案[4]。然而，是否所有的BRAF V600E突變的結直腸癌都能從這種一線貝伐珠單抗聯合三藥而不是兩藥的方案中獲益呢？2020年發(fā)表在《Journal of Clincal Oncol?ogy》雜志上的一篇基于5項FOLFOXIRI加貝伐珠單抗對比雙藥（FOLFOX或FOLFIRI）加貝伐珠單抗臨床試驗（CHARTA，OLIVIA，STEAM，TRIBE，TRIBE2）的Meta分析結果提示BRAF V600E突變左半腸癌似乎不能從三藥的強化化療方案中獲益[5]。實際上BRAF V600E突變的結直腸癌是一類異質性腫瘤，從轉錄組學的角度來分，至少可以分為兩個亞型，包括BM1型和BM2型，其中BM1型具有更高程度的KRAS/mTOR/AKT/4EBP1和EMT活化以及免疫浸潤，對BRAF、BCL2和MEK抑制劑更敏感，而BM2型則為細胞周期的失調，對CDK1抑制劑更敏感[6]。另外，根據BRAF突變腫瘤中不同路徑驅動Wnt信號通路激活又可分為配體非依賴型（LI）和配體依賴型（LD）[7-9]。該研究試圖從基因表達信號的角度找出BRAF V600E突變的結直腸癌從三藥加貝伐珠單抗獲益的亞組，然而無論BM1型還是BM2型，抑或LI型或LD型均與任何臨床特征無關，同時亦無預后或療效預測作用，且兩種分型之間也無關聯。與基于5項研究的Meta分析結論一致，同樣發(fā)現BRAF V600E突變的左半腸癌更加傾向獲益于mFOLFOX6加貝伐珠單抗（P=0.05），同時還進一步發(fā)現ECOG-PS評分1分者兩藥加貝伐珠單抗組較三藥加貝伐珠單抗組獲益更多（P＜0.01）。在三藥日趨泛濫的今天，從這些亞組分析看出并非三藥加貝伐珠單抗適合所有結直腸癌包括轉化或姑息治療的目的，除了考慮體力狀態(tài)（ECOG-PS）之外，原發(fā)灶位置還是一個必須考慮的問題。