小腸膠囊內(nèi)鏡在克羅恩病診斷和治療中的應(yīng)用進(jìn)展

徐雙雙 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室(350005)

克羅恩病(CD)是一種慢性炎性肉芽腫性疾病，可累及全消化道，具有跳躍性、透壁性全消化道炎癥的特點(diǎn)，高達(dá)70%的CD患者可累及小腸，其中30%僅累及小腸[1]。目前內(nèi)鏡、CT腸道造影(CTE)、磁共振腸道造影(MRE)是輔助CD診斷的一線檢查手段，但由于小腸特殊的解剖結(jié)構(gòu)，內(nèi)鏡僅能探及至回腸末端20～30 cm，無法達(dá)到更近端的小腸部位，使傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查受限。MRE/CTE僅對腸壁炎癥較敏感，而對小腸黏膜面炎癥不敏感，導(dǎo)致小腸CD不易獲得早期診斷和治療。小腸鏡由于操作相對復(fù)雜、費(fèi)用昂貴、全小腸完成率較低，不能作為CD的一線檢查手段。小腸膠囊內(nèi)鏡(small bowel capsule endoscopy, SBCE)的問世解決了這一問題，其可直接觀察小腸黏膜，結(jié)合小腸CT或MR可提高近端小腸病變檢出率[2-5]，對治療后小腸病灶的愈合情況亦能提供較為客觀的評估[6-7]。本文就SBCE在CD診斷和治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

一、 小腸疾病的SBCE下表現(xiàn)

SBCE由以色列Given影像公司生產(chǎn)，2001年8月獲得美國食品藥品管理局(FDA)認(rèn)證用于臨床[8]。近年來食管膠囊內(nèi)鏡、結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡、磁控膠囊胃鏡等亦進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，可覆蓋全胃腸道，但以SBCE的應(yīng)用最為成熟。SBCE已基本成為小腸疾病的一線檢查手段，主要用于不明原因消化道出血、CD、缺鐵性貧血、非甾體消炎藥(NSAIDs)相關(guān)性胃腸黏膜疾病、乳糜瀉、小腸腫瘤和息肉、不明原因慢性腹痛等[9-10]。

小腸CD主要表現(xiàn)為小腸絨毛異常、黏膜充血、水腫和糜爛、不規(guī)則、縱行、裂隙樣或口瘡樣潰瘍、鵝卵石或肉芽腫樣改變、息肉樣隆起、瘺管、腸管狹窄甚至潰瘍出血、穿孔等表現(xiàn)，病變多呈跳躍性分布[10]。但上述征象無特異性，需與其他疾病鑒別：①血管畸形：單發(fā)或多發(fā)局灶性黏膜血管擴(kuò)張，偶可見活動性出血[10]；②白塞?。赫麄€消化道單發(fā)或多發(fā)潰瘍或糜爛，大小、深淺不一，病灶形態(tài)多為口瘡樣、地圖樣以及火山口樣[11]；③小腸惡性腫瘤：大部分表現(xiàn)為隆起性或半球狀病灶，部分腫瘤病灶中央可出現(xiàn)糜爛、潰瘍，偶可見陳舊性血痂，部分可見血管裸露等，腫瘤進(jìn)一步浸潤可侵及腸壁引起僵硬、腸腔狹窄等[10]；④NSAIDs藥物小腸損傷：高達(dá)68%的NSAIDs使用者存在類似CD的小腸表現(xiàn)，在使用NSAIDs類藥物2周后即可出現(xiàn)。因此，在SBCE前至少1個月避免服用NSAIDs對診斷CD至關(guān)重要[10]。

二、SBCE在CD中的作用

1. 小腸CD診斷：發(fā)現(xiàn)小腸病灶是診斷小腸CD的第一個步驟，由于小腸解剖學(xué)的特點(diǎn)，使完整了解小腸黏膜面的病變情況存在困難，SBCE的出現(xiàn)可較好地解決這一問題。CTE、MRE對小腸黏膜面病變的敏感性較低，SBCE診斷小腸黏膜病灶的敏感性明顯優(yōu)于小腸CTE、MRE[12]。一項多中心研究[13]表明SBCE診斷CD的準(zhǔn)確率較CTE/MRE升高25%～40%，SBCE對小腸CD具有更高的敏感性和特異性。Mow等[14]認(rèn)為，SBCE下發(fā)現(xiàn)3個以上小腸潰瘍且排除其他疾病即可考慮診斷CD。Melissa等[15]的研究顯示SBCE診斷小腸CD的陽性預(yù)測值為50%～69%。Monteiro等[12]將Lewis評分≥135分作為CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示SBCE診斷CD的準(zhǔn)確率為83.2%、敏感性為89.5%、特異性為78.9%、陽性預(yù)測值為73.9%、陰性預(yù)測值為91.8%。因此，SBCE可作為診斷小腸CD的輔助手段。由于SBCE有助于發(fā)現(xiàn)小腸病灶，故檢查后可能會改變CD患者最初的分型。Greener等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，SBCE可檢測到51%的CD患者以往未被識別的疾病部位，導(dǎo)致45.5%的CD患者的最初診斷發(fā)生改變，其中11%的CD患者疾病分型改變，導(dǎo)致治療策略的改變。

2. 小腸CD活動度評估：目前SBCE的評分系統(tǒng)主要分為兩種：Lewis評分和膠囊內(nèi)鏡CD活動指數(shù)(CECDAI)。Lewis評分系統(tǒng)是根據(jù)小腸通過時間將小腸等分為上、中、下3個部分，對每一部分的內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行評分，將每種表現(xiàn)的嚴(yán)重性和范圍納入評分。Lewis評分<135分表示正常或臨床上無意義的黏膜炎癥，135～790分表示輕度炎癥，>790分表示中度至重度炎癥[6]。Lewis評分對評估炎癥的敏感性為82.6%，特異性為87.9%。CECDAI是根據(jù)小腸通過時間將全小腸均分為近端小腸和遠(yuǎn)端小腸，根據(jù)炎癥程度(A，0～5分)、疾病程度(B，0～3分)和狹窄程度(C，0～3分)評估病變部分[7]。CECDAI=近端[(A1×B1)+C1]+遠(yuǎn)端 [(A2×B2)+ C2]，范圍為0～36。目前尚缺乏統(tǒng)一的CECDAI截斷值，Ponte等[16]將CECDAI與Lewis評分進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lewis評分的135分和790分分別對應(yīng)于CECDAI的7.7和10.3。

3. CD治療決策：由于SBCE對發(fā)現(xiàn)小腸病灶有較高的敏感性和特異性，因此，原先僅經(jīng)回結(jié)腸鏡檢查診斷為回結(jié)腸型(L3型)的CD患者，經(jīng)SBCE檢查后可能會修改診斷分型，如單純L3型更改為L3+上消化道型(L4型)。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，與非L4型CD相比，L4型CD的發(fā)病年齡更小、病情更復(fù)雜；L4型-空腸病變是CD復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的唯一獨(dú)立因素。因此，對于小腸CD，特別是L4型-空腸病變，提倡及早使用生物制劑，需更密切隨訪監(jiān)測內(nèi)鏡下病變。目前認(rèn)為調(diào)整藥物劑量或停止使用藥物應(yīng)基于對內(nèi)鏡病變的客觀評估，而非單純依賴臨床癥狀[17]。Nemeth等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，71例SBCE發(fā)現(xiàn)有小腸病灶的CD患者中，47例(66%)需更改SBCE檢查前的治療方案，其中包括60%需開始或加強(qiáng)抗炎治療、27%需開始生物治療、20%需加用免疫調(diào)節(jié)劑、3%開始降階梯治療方案。值得注意的是，SBCE陰性亦可使類似CD癥狀的患者的治療方案發(fā)生變化，因為其提示了癥狀的非炎癥病因(如功能性腸病)，從而導(dǎo)致改變治療方案。

4. CD療效評估：臨床癥狀緩解并不意味著黏膜愈合(mucosal healing， MH)。愛爾蘭的兩項研究評估了CD患者分別接受12周、52周免疫調(diào)節(jié)劑或生物制劑治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12周后，54%的患者臨床緩解，27%經(jīng)SBCE提示輕度疾病活動，但均未達(dá)到完全MH[19]；52周時，42%的患者實現(xiàn)了完全MH[20]。SBCE發(fā)現(xiàn)的小腸炎癥可預(yù)測CD復(fù)發(fā)。Ben-horin等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SBCE檢查后，85%臨床緩解的CD患者仍存在小腸活動性炎癥，33%生物學(xué)標(biāo)志物正常的臨床緩解期患者亦存在小腸活動性炎癥。具有小腸活動性炎癥的臨床緩解CD患者經(jīng)(6.6±5.0)個月隨訪后，21%的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。因此，診斷MH可有效評估患者預(yù)后。SBCE提示的MH(SBCE-MH)與CD復(fù)發(fā)關(guān)系的meta分析發(fā)現(xiàn)，SBCE-MH與CD患者12周～24個月后的預(yù)后呈顯著正相關(guān)[22]。小腸黏膜評估對CD分型、治療決策、活動度判斷以及療效評估十分重要，準(zhǔn)確評估有助于改善CD患者預(yù)后。

5. CD術(shù)后監(jiān)測：多達(dá)1/3的CD患者在患病期間至少會接受一次手術(shù)[23]。Lewis評分可評估吻合口炎癥的嚴(yán)重程度，并預(yù)測臨床復(fù)發(fā)。Kono等[24]將Lewis評分≥100分的患者定義為“進(jìn)行性復(fù)發(fā)”，提示會出現(xiàn)新病灶或殘留病變惡化。該研究中13例CD患者在術(shù)后2～3周和6～8個月分別進(jìn)行SBCE檢查，其中5例發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，4例需抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體治療。分析術(shù)后多個時間點(diǎn)的SBCE檢查結(jié)果可客觀評估內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，了解術(shù)后CD的自然病史，以達(dá)到預(yù)防性治療術(shù)后復(fù)發(fā)的效果。

三、疑似CD患者行SBCE檢查時的注意事項

1. 充分腸道準(zhǔn)備：①SBCE前夜行腸道準(zhǔn)備，以提高圖像的清晰度[25]；②SBCE前需禁食或進(jìn)清流質(zhì)10～12 h；③為減少氣泡對視野的影響，推薦術(shù)前0.5 h服用適量祛泡劑；④是否使用促胃腸道動力藥尚存在爭議，Chen等[26]的研究不認(rèn)為促胃腸動力藥有助于提高SBCE全小腸檢查的完成率，但對于胃腸蠕動差的CD患者，推薦使用促動力藥。

2. 膠囊滯留風(fēng)險及其處理：膠囊滯留是SBCE在臨床應(yīng)用中面臨的難題，其定義為2周或更長時間內(nèi)不能排出膠囊。膠囊滯留的發(fā)生率約為1.3%～1.4%，在CD患者中的發(fā)生率為2.6%[10]。降低滯留風(fēng)險的預(yù)防措施包括：①詳細(xì)采集病史，了解是否存在不全腸梗阻的證據(jù)，嚴(yán)格把握SBCE檢查的適應(yīng)證并排除禁忌證；②SBCE前必須進(jìn)行CTE或MRE檢查，以排除腸道狹窄，避免膠囊滯留[27]；③SBCE前使用顯影式膠囊(又稱探路膠囊)，其形狀、大小與SBCE類似，由可溶解的乳糖和鋇劑組成，可探測潛在的腸道狹窄, 使用探路膠囊可使膠囊滯留風(fēng)險降低50%[28]。滯留的膠囊可通過氣囊輔助式小腸鏡或外科手術(shù)予以取出。腹部X線檢查有助于確定膠囊是否排出。但有學(xué)者指出，膠囊滯留后經(jīng)內(nèi)科治療無法排出的患者，常存在纖維性狹窄，可能是外科手術(shù)干預(yù)的指征[29]。

3. 圖片解讀：SBCE獲得的圖片數(shù)量巨大，閱片時間長、易漏診，故導(dǎo)致學(xué)習(xí)、應(yīng)用成本較高。計算機(jī)輔助診斷技術(shù)通過基于色彩、形態(tài)等特征的病灶識別系統(tǒng)可發(fā)現(xiàn)97%的血管畸形和淋巴管擴(kuò)張病灶[30]。因此，計算機(jī)輔助診斷技術(shù)有助于初步篩查異常圖片并作初步判斷，亦有助于遠(yuǎn)程異地診斷等[31]。

四、問題和展望

盡管在觀察和評估小腸病變方面有諸多優(yōu)點(diǎn)，但目前SBCE僅有觀察功能，無法行病變活檢、藥物釋放等操作。腸道內(nèi)靶向給藥優(yōu)于全身給藥，且不良反應(yīng)小，目前磁性活性劑釋放系統(tǒng)(MAARS)[32]、自動電容控制器(IntelliCap)[33]等的磁控活塞藥物投放系統(tǒng)已應(yīng)用于臨床試驗，且取得一定成效。此外，磁控選擇性切割刀等技術(shù)的進(jìn)步，使SBCE下行病變活檢等操作有望為小腸疾病病理診斷提供有力的技術(shù)支持。SBCE準(zhǔn)確定位是目前面臨的另一個難題，由于小腸缺乏明顯解剖標(biāo)記，SBCE難以準(zhǔn)確指導(dǎo)后續(xù)診療。隨著影像處理技術(shù)的不斷提高，計算機(jī)可通過輔助定位系統(tǒng)自動識別連續(xù)幀圖像間的像素差異，模擬運(yùn)動角度和距離，可將位置、角度精度明顯提高，使實現(xiàn)SBCE精準(zhǔn)定位成為可能[34]。此外，SBCE的運(yùn)動主要依賴于腸道自身蠕動，且非360度視角，易出現(xiàn)視覺盲區(qū)，為解決此問題，目前提出了外部磁場驅(qū)動和SBCE自身主動驅(qū)動兩種解決思路：外部磁場驅(qū)動，如磁控膠囊胃鏡現(xiàn)已廣泛開展，并得到臨床一致認(rèn)可；主動驅(qū)動，如劃槳裝置等工程學(xué)的發(fā)展則是全胃腸道巡航機(jī)器人誕生的關(guān)鍵推動力[35]。