藥物性肝損傷的診斷和鑒別診斷：實(shí)踐中的挑戰(zhàn)*

茅益民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病診治研究中心(200001)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是臨床上不明原因肝損傷/肝病的重要原因，其臨床表型復(fù)雜，涵蓋了目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類(lèi)型以及一些特殊表型。DILI肝臟損傷較輕者可僅表現(xiàn)為無(wú)癥狀的肝酶升高，重者則可引起急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)，可致死或須接受肝移植治療[1-3]。在歐美國(guó)家，DILI尤其是過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚已成為ALF最主要的病因。早期識(shí)別、診斷DILI，準(zhǔn)確評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度并采取合理措施，對(duì)于防止疾病進(jìn)展、改善不良預(yù)后至關(guān)重要。

近年美國(guó)、中國(guó)和歐洲陸續(xù)發(fā)布了DILI臨床實(shí)踐指南[3-5]，這對(duì)于規(guī)范臨床診療、為DILI患者提供最佳管理措施具有重要意義。然而，目前尚無(wú)診斷DILI的特異性生物學(xué)標(biāo)志物，且缺乏高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)的研究，DILI的臨床診斷和鑒別診斷仍面臨重大挑戰(zhàn)。

一、關(guān)于DILI診斷時(shí)的肝臟生化閾值

目前國(guó)際上已建議在DILI診斷時(shí)提高肝臟生化閾值。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)2019年發(fā)布的臨床實(shí)踐指南明確提出，DILI診斷的肝臟生化閾值需達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)之一：①ALT≥5×正常上限(ULN)；②堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN [伴隨γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高并排除骨骼疾病引起的ALP升高]；或③ALT≥3×ULN，同時(shí)總膽紅素(TBil)≥2×ULN。對(duì)于藥物治療前即存在肝臟生化異常的患者，以DILI發(fā)病前的平均基線(xiàn)值替代ULN[5]。

建議提高DILI診斷時(shí)的肝臟生化閾值，系基于目前普遍接受的觀(guān)點(diǎn)：由于鑒別診斷困難，藥物引起的適應(yīng)性、可逆性肝酶升高或原有基礎(chǔ)肝臟疾病(如脂肪肝)等導(dǎo)致的肝酶輕微升高不應(yīng)歸類(lèi)為DILI。當(dāng)然，后者本不應(yīng)被歸類(lèi)為DILI。對(duì)于前者，則應(yīng)關(guān)注更多的問(wèn)題：①對(duì)特異質(zhì)型DILI而言，不同人群對(duì)相同藥物產(chǎn)生的反應(yīng)并不相同，某些人群可適應(yīng)此種損傷，因此盡管某種藥物導(dǎo)致的可適應(yīng)的損傷在多數(shù)情況下即使不給予干預(yù)措施預(yù)后也較好，但其本質(zhì)上還是反映了不同人群對(duì)藥物反應(yīng)的差異；②對(duì)于已排除其他病因，且因果關(guān)系評(píng)估顯示確實(shí)很可能是藥物引起的低于上述生化閾值的肝損傷證據(jù)，在臨床實(shí)踐中應(yīng)如何診斷；③對(duì)于藥物引起的一些特殊的肝損傷表型，如脂肪肝、肝纖維化等，其肝臟生化閾值可能無(wú)法達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，機(jī)械地應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)造成漏診或誤診。因此，對(duì)于目前提出的DILI診斷時(shí)的肝臟生化閾值，尚有一些問(wèn)題需要闡明。

二、關(guān)于因果關(guān)系評(píng)估

對(duì)于肝損傷或肝病證據(jù)明確的患者，因果關(guān)系評(píng)估是最終建立DILI診斷的重要步驟。目前，Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估(Roussel Uclaf Causality Assessment Method, RUCAM)量表(表1)已被各大指南推薦為臨床實(shí)踐中評(píng)估肝損傷與可疑藥物之間因果關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)方法。該量表包含7個(gè)部分(用藥至發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、除外其他肝損傷原因、藥物既往肝損傷信息、再用藥反應(yīng))，并將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)：極可能(highly probable)，>8分；很可能(probable)，6～8分；可能(possible)，3～5分；不太可能(un-likely)，1～2分；可排除(excluded)，≤0分[6-7]。盡管該量表為評(píng)估肝損傷與可疑藥物之間的因果關(guān)系提供了指導(dǎo)性的框架意見(jiàn)，但由于其自身的局限性且可靠性較低，在復(fù)雜的臨床場(chǎng)景中，機(jī)械地應(yīng)用此量表診斷DILI同樣會(huì)造成漏診或誤診。在一項(xiàng)評(píng)估RUCAM量表用于診斷DILI的研究[8]中，對(duì)于確診DILI患者，同一專(zhuān)家間隔至少5個(gè)月的二次評(píng)分重測(cè)信度僅為54%。因此，盡管得到各大指南推薦，RUCAM量表仍無(wú)法滿(mǎn)足所有臨床需求，對(duì)其作進(jìn)一步修訂或開(kāi)發(fā)新的量表應(yīng)提上議事日程。

美國(guó)藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(DILIN)采用的結(jié)構(gòu)性專(zhuān)家意見(jiàn)(structured expert opinion process, SEOP)或可克服RUCAM量表的局限性，被一些學(xué)者認(rèn)為是評(píng)估肝損傷與可疑藥物之間因果關(guān)系的金標(biāo)準(zhǔn)[9]。但該方法流程復(fù)雜且至少需3名專(zhuān)家進(jìn)行評(píng)估，在臨床實(shí)踐中不具有可操作性，而可能更適用于針對(duì)DILI的臨床研究。

表1 RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表

續(xù)表1 RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表

3. 危險(xiǎn)因素乙醇乙醇或妊娠(任意一種)計(jì)分○飲酒或妊娠有有+1無(wú)無(wú)0○年齡≥55歲≥55歲+1<55歲<55歲04. 伴隨用藥計(jì)分○無(wú)伴隨用藥,或無(wú)資料,或伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間不相符 0○伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間相符-1○伴隨用藥已知有肝毒性,且至發(fā)病時(shí)間提示或相符-2○伴隨用藥的肝損傷證據(jù)明確(再刺激反應(yīng)呈陽(yáng)性,或與肝損傷明確相關(guān)并有典型的警示標(biāo)志)-35. 除外其他肝損傷原因計(jì)分第Ⅰ組(6種病因)○急性甲型肝炎(抗-HAV-IgM+)或HBV感染[HBsAg+和(或)抗-HBc-IgM+]或HCV感染[抗-HCV+和(或)HCV RNA+,伴相應(yīng)臨床病史]●排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有病因+2○膽管梗阻(影像學(xué)檢查證實(shí))●排除組Ⅰ中的所有病因+1○乙醇中毒(有過(guò)量飲酒史且AST/ALT≥2)●排除組Ⅰ中的5或4種病因0○近期有低血壓、休克或肝臟缺血史(發(fā)作2周以?xún)?nèi))●排除組Ⅰ中的少于4種病因-2第Ⅱ組(2類(lèi)病因)○合并自身免疫性肝炎、膿毒癥、慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)或原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等基礎(chǔ)疾病,或●非藥物性因素高度可能-3○臨床特征以及血清學(xué)和病毒學(xué)檢測(cè)提示急性巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)或單純皰疹病毒(HSV)感染6. 藥物既往肝損傷信息計(jì)分○肝損傷反應(yīng)已在產(chǎn)品介紹中標(biāo)明+2○肝損傷反應(yīng)未在產(chǎn)品介紹中標(biāo)明,但曾有報(bào)道+1○肝損傷反應(yīng)未知07. 再用藥反應(yīng)計(jì)分○陽(yáng)性再次單用該藥后ALT升高2倍再次單用該藥后ALP(或TBil)升高2倍+3○可疑再次聯(lián)用該藥和曾同時(shí)應(yīng)用的其他藥物后,ALT升高2倍再次聯(lián)用該藥和曾同時(shí)應(yīng)用的其他藥物后,ALP(或TBil)升高2倍+1○陰性再次單用該藥后ALT升高,但低于ULN再次單用該藥后ALP(或TBil)升高,但低于ULN-2○未進(jìn)行或無(wú)法判斷其他情況其他情況0

三、關(guān)于排除其他肝損傷病因和慢性肝病基礎(chǔ)上的DILI

由于缺乏特異性診斷標(biāo)志物，目前DILI的診斷仍基于詳細(xì)的病史采集、臨床癥狀和體征、血清生化、影像學(xué)、組織學(xué)檢查等排除性策略，在以一元論解釋肝損傷歸因于藥物因素時(shí)，排除其他病因顯得更為重要。臨床實(shí)踐中，可通過(guò)血清病毒學(xué)檢查排除病毒性肝炎；通過(guò)詢(xún)問(wèn)乙醇攝入情況結(jié)合生化檢查(AST/ALT比值)排除酒精性肝病；通過(guò)血清自身抗體檢測(cè)結(jié)合生化、影像學(xué)、組織學(xué)檢查排除自身免疫性肝病可能；超聲、CT等影像學(xué)檢查可排除膽系疾病和肝膽系腫瘤；低血壓或心力衰竭病史有助于排除缺血性肝病。除上述常見(jiàn)疾病外，還應(yīng)考慮排除血色病、肝豆?fàn)詈俗冃?、?-抗胰蛋白酶缺乏癥、EBV感染、CMV感染等少見(jiàn)肝損傷病因，但相關(guān)檢查不僅耗時(shí)且費(fèi)用較高，因此也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)所有病例進(jìn)行相關(guān)疾病的排除檢查不切實(shí)際。

在我國(guó)，隨著HBV疫苗的接種和核苷(酸)類(lèi)抗病毒藥物的問(wèn)世，慢性乙型肝炎已得到很好的控制，但由于人口基數(shù)巨大，目前仍有數(shù)量龐大的慢性乙型肝炎患者。此外，由于肥胖和糖尿病發(fā)病率逐年升高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正成為中國(guó)乃至全球最為普遍的肝臟疾病。因此，發(fā)生于慢性肝病基礎(chǔ)上的DILI成為臨床實(shí)踐中常見(jiàn)的突出問(wèn)題。美國(guó)DILIN開(kāi)展的前瞻性隊(duì)列研究[10]顯示，9.9%的DILI患者有基礎(chǔ)肝病。而我國(guó)的回顧性隊(duì)列研究[11]則提示約23%的DILI患者有基礎(chǔ)肝病，如慢性乙型肝炎、NAFLD、酒精性肝病、自身免疫性肝病等，部分患者甚至是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生DILI。

在有慢性肝病基礎(chǔ)的患者中建立DILI的診斷是充滿(mǎn)挑戰(zhàn)的。對(duì)于此類(lèi)患者，如何界定肝損傷是由伴隨的慢性肝病還是由藥物因素所引起，是臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)。對(duì)于病程中肝臟生化異常在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定的慢性肝病患者，提高DILI診斷時(shí)的肝臟生化閾值可能是一種手段。有可疑藥物應(yīng)用史的患者，突發(fā)或在短期內(nèi)出現(xiàn)無(wú)法解釋的肝酶較基礎(chǔ)水平顯著升高，應(yīng)考慮急性DILI可能。然而，對(duì)于藥物相關(guān)慢性肝損傷或僅表現(xiàn)為輕度肝酶異常的適應(yīng)性損傷，提高肝臟生化閾值可能無(wú)助于DILI的診斷。在因果關(guān)系評(píng)估方面，存在慢性肝病基礎(chǔ)的患者，RUCAM量表的7個(gè)評(píng)分項(xiàng)目都可能受到相應(yīng)的影響，如DILI的診斷需排除其他導(dǎo)致肝損傷的病因，而此類(lèi)患者本身就有基礎(chǔ)肝病。因此對(duì)于這一人群，應(yīng)用RUCAM量表進(jìn)行肝損傷與可疑藥物之間因果關(guān)系的評(píng)估往往并不可靠。此時(shí)導(dǎo)致肝損傷的確切原因可能是藥物因素，也可能是伴隨的慢性肝病，或兩者兼而有之，需結(jié)合伴隨慢性肝病的既往病程特點(diǎn)、針對(duì)肝病的藥物治療反應(yīng)、可疑藥物的相關(guān)信息和停藥后反應(yīng)、本次肝損傷發(fā)作的特點(diǎn)、臨床癥狀和體征、血清生化、影像學(xué)、組織學(xué)檢查結(jié)果等進(jìn)行仔細(xì)甄別。

四、關(guān)于DILI的特殊臨床表型

用藥后出現(xiàn)肝酶顯著升高，類(lèi)似“急性肝炎”發(fā)作，是DILI最常見(jiàn)的臨床表型，通常根據(jù)首次肝酶升高的模式可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[12]。除此之外，現(xiàn)有證據(jù)表明，藥物還可導(dǎo)致一些特殊的臨床表型，涉及目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類(lèi)型。這些特殊DILI臨床表型至少包括：藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(DIAIH)、腫瘤免疫治療相關(guān)肝損傷、繼發(fā)性硬化性膽管炎、肉芽腫性肝炎、急性脂肪肝、藥物相關(guān)脂肪性肝病(DAFLD)、結(jié)節(jié)性再生性增生以及肝竇阻塞綜合征、肝臟腫瘤等[5]。

因此在臨床實(shí)踐中，如患者出現(xiàn)上述特殊肝損傷類(lèi)型，應(yīng)考慮系由藥物引起的可能性。然而，即使采集到明確的可疑藥物應(yīng)用信息，甚至經(jīng)過(guò)詳細(xì)的血清生化、影像學(xué)、組織學(xué)等評(píng)估，有時(shí)仍難以界定此種特殊肝損傷類(lèi)型系原發(fā)或是由其他危險(xiǎn)因素所致，還是由藥物所致，屬于DILI范疇。例如，自身抗體陽(yáng)性時(shí)，自身免疫性肝炎樣DILI(ALDILI)、DIAIH和特發(fā)性自身免疫性肝炎的鑒別極具挑戰(zhàn)性，即使通過(guò)肝臟組織學(xué)檢查，亦可能無(wú)法立即作出明確診斷，了解患者對(duì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)答以及停用激素后的疾病演變進(jìn)程，可能有助于作出正確的診斷，然而獲取這些信息通常需對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。在臨床實(shí)踐中，仔細(xì)考慮以下問(wèn)題有助于作出正確判斷：患者是否有自身免疫性肝病史(如何得出診斷？診斷是否明確？)；是否存在其他自身免疫性疾病；抗體滴度值，IgG是否升高；肝臟組織學(xué)是否有特征性變化；自身免疫性肝炎診斷量表評(píng)分；RUCAM評(píng)分；激素/免疫抑制劑治療應(yīng)答；停藥后病情有無(wú)反復(fù)。

五、DILI診斷時(shí)的常見(jiàn)錯(cuò)誤和問(wèn)題

在臨床實(shí)踐中，DILI的診斷流程可參照2016年版中國(guó)《藥物性肝損傷診治指南》(圖1)。診斷時(shí)的常見(jiàn)錯(cuò)誤和問(wèn)題包括：已有一種明確肝損傷病因時(shí)，忽視了DILI的可能性；錯(cuò)誤地認(rèn)為自身抗體陽(yáng)性即為自身免疫性肝病，忽視DILI以及其他病因的可能性；對(duì)于有可疑藥物應(yīng)用史者，忽視其他病因的篩查；對(duì)肝損傷既往史的詢(xún)問(wèn)不仔細(xì)(對(duì)于有多次肝損傷史的患者，仔細(xì)了解首次以及歷次肝損傷發(fā)作的病因、病程、持續(xù)時(shí)間、轉(zhuǎn)歸等信息，有助于對(duì)本次肝損傷作出準(zhǔn)確診斷)；對(duì)可疑藥物應(yīng)用史的詢(xún)問(wèn)不仔細(xì)，忽略化學(xué)毒物接觸史的詢(xún)問(wèn)；因果關(guān)系的判斷較為隨意，實(shí)踐中很少應(yīng)用RUCAM量表；鑒別診斷時(shí)忽視少見(jiàn)肝病的可能性。

六、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，DILI的臨床診斷和鑒別診斷不僅是一種基于邏輯的科學(xué)推斷，更是一門(mén)藝術(shù)，是一個(gè)依然困難重重且極具挑戰(zhàn)性的課題。修訂RUCAM量表以克服其缺陷或開(kāi)發(fā)新的量表評(píng)估肝損傷與藥物之間的因果關(guān)系，通過(guò)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)探索DILI診斷的特異性生物學(xué)標(biāo)志物，應(yīng)是未來(lái)努力的方向。

ANA：抗核抗體；AMA：抗線(xiàn)粒體抗體；SMA：抗平滑肌抗體；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞??；PH：紫癜性肝?。籅CS：Budd-Chiari綜合征；IPH：特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生

圖1 DILI診斷流程圖