系統(tǒng)性紅斑狼瘡與感染關(guān)系的研究進(jìn)展

阮子培，張景利，張曉敏

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，黑龍江 牡丹江 157011)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多器官、多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，主要影響育齡期女性[1]。SLE的臨床表現(xiàn)由系統(tǒng)性炎癥和組織損傷引起，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重器官損害，如果未及時(shí)治療，可能導(dǎo)致死亡[2]。目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的確切病因尚不清楚，普遍認(rèn)為免疫系統(tǒng)、性激素和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用，加上遺傳易感性和表觀遺傳修飾作用，是其發(fā)病的主要原因。其中感染作為環(huán)境因素，在具有遺傳易感性個(gè)體中誘導(dǎo)或促進(jìn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病和惡化[3]。本文綜述了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者感染的風(fēng)險(xiǎn)、病原體以及危險(xiǎn)因素等內(nèi)容。

1 SLE感染的死亡率和預(yù)測因素

感染是SLE患者發(fā)病和死亡的原因之一，既與繼發(fā)于細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)受損的易感性有關(guān)，也與SLE患者免疫抑制治療相關(guān)的危險(xiǎn)因素有關(guān)[4]。盡管服用低劑量的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，79%的SLE患者仍有嚴(yán)重感染。而且，SLE最常見的住院原因是狼瘡發(fā)作(50.6%)和感染(36.1%)，幾乎一半的SLE患者在住院前或住院期間都發(fā)生了感染[5]。中國的一項(xiàng)對(duì)4000名患者26年的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SLE患者死亡的主要原因已經(jīng)從20世紀(jì)80年代的腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥荆錁?biāo)準(zhǔn)死亡率(SMR)為3.2，95%CI(2.4，4.0)，且經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，感染是SLE患者死亡的最大獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，感染在疾病的早期階段有更大的影響，相關(guān)死亡率在1年、1～10年和10年以上組中相應(yīng)降低(分別為42.9%、29.6%和27.3%)。感染(65.8%)，也是最常見的死亡原因，特別是嚴(yán)重的肺部感染，已成為SLE患者死亡的首要危險(xiǎn)因素[6]。

對(duì)中國南部3815名SLE住院患者的感染相關(guān)預(yù)測因素分析，發(fā)現(xiàn)35%的患者遭受了感染，與細(xì)菌和病毒感染相關(guān)的因素包括較高的疾病活動(dòng)度，腎臟受累，血小板減少、糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療，其中與真菌感染相關(guān)是腎臟受累、激素累積劑量和環(huán)磷酰胺治療[7]。研究證實(shí)漿膜炎、血液學(xué)損害和糖皮質(zhì)激素用量超過7.5 mg/d與嚴(yán)重感染有關(guān)，伴有嚴(yán)重感染的SLE患者相關(guān)死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子為狼瘡活動(dòng)[HR：3.98，95%CI(1.30，12.21)]和菌血癥[HR:2.54，95%CI(0.98,6.59)]，死亡病例的系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分均較高，且菌血癥占該研究中感染相關(guān)死亡率的61.9%。另外，羥氯喹對(duì)感染相關(guān)死亡率有保護(hù)作用[HR:9.26，95%CI(3.40,25.64)][8]。

2 SLE患者感染的臨床特征

SLE患者多在早期發(fā)生感染，60.92%的感染發(fā)生在1年內(nèi)，且感染部位分布廣泛，顱內(nèi)感染、敗血癥、泌尿道、腸道、膽道，甚至下肢都可能是SLE患者的感染部位。最常見的感染部位是肺部，其次是上呼吸道和泌尿系，其中最常見的病原體是細(xì)菌，其次是真菌[8]。在主要死于感染的SLE死亡病例中，混合感染(60.5%)比單一病原體感染(39.5%)更常見，常見的包括細(xì)菌感染、巨細(xì)胞病毒感染和真菌感染。

2.1 細(xì)菌感染系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者感染的頻率，如肺炎、膿毒癥、皮膚感染和泌尿系感染，以及感染的病原體，都與普通人群相似，由革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌引起，且革蘭氏陰性菌明顯高于革蘭氏陽性菌[7]。常見的病原體有肺炎鏈球菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌[8]，它們占感染的一半以上。革蘭氏陰性菌大多與尿路感染有關(guān)，也可引起下呼吸道感染和菌血癥。大腸桿菌是泌尿系統(tǒng)感染中最常見的病原體，克雷伯氏菌屬和假單胞菌屬較少見。在革蘭氏陽性菌中，肺炎鏈球菌是引起呼吸道感染最常見的細(xì)菌。金黃色葡萄球菌主要是皮膚和軟組織感染，但也有骨和關(guān)節(jié)感染。菌血癥是SLE患者感染的嚴(yán)重并發(fā)癥。引起革蘭氏陽性菌血癥的主要原因是金黃色葡萄球菌。在革蘭氏陰性菌中，非傷寒沙門氏菌和大腸埃希菌是最常見的菌種。在一項(xiàng)對(duì)中國女性SLE菌血癥的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌是最常見的菌株，并且分離出單核細(xì)胞增生性利斯特氏菌和霍亂沙門氏菌[9]。單核細(xì)胞增多性利斯特菌感染是一種相對(duì)罕見的并發(fā)癥，免疫功能嚴(yán)重低下以及淋巴細(xì)胞減少常常導(dǎo)致SLE患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加。在一次菌血癥發(fā)作后，SLE患者的1年累積存活率只有67%，復(fù)發(fā)率為26.3%，大約32.7%的導(dǎo)致反復(fù)菌血癥的病原體與引起前一次病癥的病原體相同。因此，當(dāng)SLE患者被懷疑有反復(fù)菌血癥發(fā)作時(shí)，我們建議使用針對(duì)前一次發(fā)作中發(fā)現(xiàn)的病原體的抗生素。分子和流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，結(jié)核病在SLE患者中更為普遍，可能與SLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，結(jié)核病可能是SLE發(fā)生發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素[10]。SLE患者更容易患上結(jié)核病，常發(fā)生在肺外，復(fù)發(fā)率高。SLE患者的結(jié)核病患病率存在地理區(qū)域差異，從5%到30%不等。即使在結(jié)核病發(fā)病率較低的國家，SLE患者結(jié)核的患病率也明顯高于普通人群。研究發(fā)現(xiàn)，SLE伴結(jié)核感染的患者淋巴細(xì)胞明顯減少，尤其是播散性結(jié)核。已有研究表明淋巴細(xì)胞減少和糖皮質(zhì)激素累積劑量與結(jié)核病的發(fā)生有關(guān)[11]，特別是潑尼松1年累積劑量≥3 g的患者。

2.2 病毒感染常見的病毒感染包括帶狀皰疹病毒(Herpes zoster virus，HZV)、巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)和人乳頭瘤病毒(The human papillomavirus，HPV)[12]，帶狀皰疹病毒最常見。某些免疫抑制藥物，如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺，會(huì)增加HZV感染的風(fēng)險(xiǎn)；也有證據(jù)表明，即使在沒有使用免疫抑制藥物的情況下，帶狀皰疹的發(fā)病率在SLE中也可能增加。在臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)SLE病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用任何免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，包括羥氯喹，HZV感染的風(fēng)險(xiǎn)隨著藥物的累積量增加而增加[13]。CMV感染可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的誘因，其引起的嚴(yán)重和不典型的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為呼吸道或胃腸道癥狀和紅斑樣表現(xiàn)。CMV感染可能與SLE相關(guān)。在有SLE首發(fā)癥狀的患者中已經(jīng)檢測到抗CMV IgM或CMV DNA的存在，這表明了該病毒可能是SLE潛在的病因。SLE患者巨細(xì)胞病毒感染最常見的相關(guān)危險(xiǎn)因素有：巨細(xì)胞病毒載量增加、類固醇劑量增加、免疫抑制劑的使用和病程[14]。近期的激素沖擊治療、全血細(xì)胞減少和合并感染是SLE患者CMV感染死亡的危險(xiǎn)因素。HPV感染相對(duì)于巨細(xì)胞病毒和帶狀皰疹病毒較少。一項(xiàng)Meta分析表明，SLE婦女HPV感染的患病率高于健康對(duì)照組，性伴侶數(shù)量或免疫抑制治療(硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺)與HPV感染的患病率無關(guān)[15]。另外，SLE患者感染可能與EB病毒(Epstein Barr virus，EBV)、細(xì)小病毒B19、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(HERV)相關(guān)。EBV主要引起傳染性單核細(xì)胞增多癥，在早期無癥狀或癥狀輕微。EBV DNA陽性率與SLE之間有顯著的相關(guān)性。細(xì)小病毒B19感染與SLE的臨床和血清學(xué)表現(xiàn)相似，但細(xì)小病毒B19感染并不能滿足美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的四項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 真菌感染真菌感染雖然較細(xì)菌和病毒感染率低，但其更容易導(dǎo)致SLE患者病情加重。常見的真菌感染有假絲酵母菌、曲霉菌和新生隱球菌。在一項(xiàng)對(duì)中國華南地區(qū)4196名SLE住院患者的回顧性分析中，有45名SLE患者合并侵襲性真菌感染，51.1%是霉菌，48.9%是酵母菌，44.4%是曲霉，33.3%是隱球菌屬[16]。SLE合并侵襲性曲霉病(invasive aspergillosis，IA)的最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、咯血和呼吸困難。與IA相關(guān)的最常見的器官受累包括肺炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，腹膜炎、膿胸和眼內(nèi)炎較少見。另外，與酵母菌感染相比，活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者更易發(fā)生霉菌感染，且病死率更高[16]。隱球菌病常發(fā)生在肺、腦膜和血液。白色念珠菌感染常累及上消化道(口腔和食管粘膜)和泌尿生殖道。淋巴細(xì)胞減少和糖皮質(zhì)激素累積劑量與SLE侵襲性真菌病有關(guān)[16]。住院時(shí)間>4周、24 h尿蛋白量≥3.5 g、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3×109/L、抗菌藥物使用時(shí)間≥2周及CD4+≤200 μL是SLE患者真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。

3 SLE患者感染的危險(xiǎn)因素

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種多因素疾病，涉及遺傳和環(huán)境因素的相互作用。感染觸發(fā)或加重SLE的作用可能涉及許多機(jī)制，如分子模擬、表位擴(kuò)散、旁觀者激活或其他機(jī)制，這些能導(dǎo)致遺傳易感個(gè)體的異常免疫反應(yīng)[18]。SLE患者容易受到感染，可能有如下原因。首先，與遺傳因素和免疫缺陷有關(guān)，如甘露糖結(jié)合凝集素(mannose binding lectin，MBL)缺陷，可能在SLE感染的發(fā)生中起遺傳作用。在健康人中，MBL缺陷與感染易感性無關(guān)，但在免疫功能低下的患者中，MBL缺陷是嚴(yán)重細(xì)菌感染的重要危險(xiǎn)因素。其次，SLE引起的免疫異常，如淋巴細(xì)胞減少和補(bǔ)體缺乏，可能具有直接的免疫抑制作用。最后，SLE患者在接受免疫抑制劑治療后，其受到感染風(fēng)險(xiǎn)很高[19]。疾病活動(dòng)性是SLE患者發(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且大多數(shù)感染，從輕度到重度，都與評(píng)估SLE當(dāng)前疾病活動(dòng)的SLEDAI評(píng)分有關(guān)。另外，潑尼松劑量超過7.5～10 mg/d，大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療和大劑量環(huán)磷酰胺治療也是公認(rèn)的感染危險(xiǎn)因素[20]。也有研究指出，白細(xì)胞異常、C反應(yīng)蛋白水平升高、補(bǔ)體C4水平降低、住院時(shí)間長是SLE患者感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。高滴度抗DNA抗體、層粘連蛋白、抗磷脂抗體以及在利妥昔單抗治療后的前6個(gè)月和使用3個(gè)療程以上的患者也會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

4 結(jié)語

感染是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)病和死亡的重要原因。SLE患者的感染率較高，幾乎一半的SLE患者在住院前或住院期間都發(fā)生了感染。在SLE患者中，必須嚴(yán)格排除感染，因?yàn)楦腥究赡芘c疾病惡化表現(xiàn)相似，而用于治療狼瘡惡化的免疫抑制劑和激素可能會(huì)對(duì)感染患者產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。到目前為止，只有高度特異的血清學(xué)標(biāo)志物有助于區(qū)分感染和狼瘡活動(dòng)。因此急需更簡單的生物學(xué)標(biāo)志物區(qū)分狼瘡活動(dòng)與感染。