糖皮質激素治療帶狀皰疹的應用進展

王燕清，孟祥慧

(1.牡丹江醫(yī)學院；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院皮膚科，黑龍江 牡丹江 157011)

帶狀皰疹是由水痘帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)重新激活導致的疾病，因VZV具有親皮膚性和嗜神經性，臨床癥狀常為單側帶狀分布的簇集性皰疹和神經痛。據(jù)報道[1]帶狀皰疹在人群中發(fā)病率為3‰～5‰，超過95%的50歲以上的患者有急性帶狀皰疹相關的疼痛；60%～70%的患者在疾病發(fā)作后一個月仍有持續(xù)性疼痛，全世界范圍內終生患病率為25%～50%；且40%的患者認為他們的疼痛很嚴重，患者住院率為0.002‰～0.025‰，并呈逐年上升趨勢[2]，嚴重影響患者的身心健康及生活質量，也增加了國家醫(yī)療衛(wèi)生健康壓力。帶狀皰疹一般通過典型的皮損及神經痛而診斷，通常予以早期抗病毒、抗炎、止痛、營養(yǎng)神經等常規(guī)治療，聯(lián)合糖皮質激素、物理療法如中波紫外線及神經阻滯等輔助療法。其中，早期診斷與及時規(guī)范化抗病毒治療是極其重要的。但常規(guī)治療方式對于較快控制患者病情進展有一定局限性，尤其是頭面部帶狀皰疹，而糖皮質激素被認為是治療面神經病毒性炎癥的最佳選擇[1]，且根據(jù)相關臨床研究、循證醫(yī)學顯示[3-6]，帶狀皰疹早期在足量抗病毒治療基礎上聯(lián)合糖皮質激素治療可明顯縮短皮損的愈合時間及疼痛緩解時間，減輕急性期疼痛，提高患者生活質量，多作為帶狀皰疹常規(guī)療法的輔助治療。但免疫力低下的患者更容易患帶狀皰疹，鑒于糖皮質激素抑制免疫的副作用，其用于治療帶狀皰疹及相關疾病仍存在一定爭議，本文就糖皮質激素治療帶狀皰疹的作用機制、臨床應用情況、及在帶狀皰疹相關疾病的臨床應用進展進行綜述。

1 糖皮質激素用于帶狀皰疹的作用機制

糖皮質激素是甾體激素，主要成分為皮質醇，其抗炎機制[7]為：在生理情況下，糖皮質激素在細胞膜上擴散并與糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor,GR)的α形式結合。結合后，GR-糖皮質激素復合物易位至細胞核，并以多種方式發(fā)揮其抗炎作用。在細胞核內，GR并與糖皮質激素反應基因啟動子區(qū)域的糖皮質激素反應元件結合，從而啟動抗炎基因，這些基因包括編碼β2腎上腺素能受體的基因和絲裂原激活蛋白(mitogen-activated protein,MAP)激酶磷酸酶-1，后者可抑制 MAP激酶，從而關閉促炎基因的表達。此外，活化的GR可通過募集組蛋白脫乙?；?來增加組蛋白脫乙?；饔茫瑥亩鴮е卤换罨疊細胞核因子κ輕鏈增強劑活化的促炎基因的表達減少。最后，糖皮質激素還可以直接增強促炎基因的 mRNA的降解，例如腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α等。通過抑制炎癥介質及細胞因子釋放，及時清除氧自由基，對局部血液循環(huán)也能起到有效的調節(jié)，有利于神經水腫的緩解；通過穩(wěn)定溶酶體膜可以起到抑制溶酶體酶釋放的作用，進而可減輕組織損傷；同時糖皮質激素可以抑制某些細胞因子的表達抑制一氧化氮合酶mRNA和活性氮介質的釋放。亦有研究認為[8]，糖皮質激素可能通過影響細胞增殖和凋亡通路中的效應分子發(fā)揮其抗凋亡作用，維持細胞數(shù)量的穩(wěn)態(tài)，促進損傷組織的恢復。而眾所周知，帶狀皰疹是由潛伏并持續(xù)存在于感覺背根神經節(jié)和顱神經節(jié)中的水痘帶狀皰疹病毒的重新激活引起的，在體外已證明VZV減少了自然殺傷細胞(其重要功能是分泌免疫調節(jié)細胞因子)分泌γ干擾素和 TNF[9]，而TNF對VZV復制具有強烈的抑制作用[10]。并且通過研究表明[11]，在早期有效抗病毒等常規(guī)治療的基礎上應用糖皮質激素，能夠更好地降低機體炎癥水平，減輕組織損傷及神經水腫，有效抑制炎癥后期毛細血管和纖維母細胞的增生，防止粘連及瘢痕形成，從而減輕患者疼痛。

2 糖皮質激素治療帶狀皰疹的臨床應用情況

根據(jù)目前國內已有報道顯示，應用于帶狀皰疹治療的糖皮質激素種類有醋酸潑尼松片(強的松)、地塞米松注射液、復方倍他米松注射液，使用劑量及療程參差不一，具體使用情況如下：醋酸潑尼松片口服10～60 mg/d，驟?；蛑饾u減量，使用3～30 d。地塞米松注射液靜脈注射 5～20 mg/d，驟?；蛑饾u減量，使用8～10 d。復方倍他米松注射液肌肉注射1 mL(7 mg)/d，驟停，使用3～10 d，其中地塞米松注射液及復方倍他米松注射液常與利多卡因注射液、甲鈷胺注射液或維生素B12注射液聯(lián)用，通過皮內注射(包括神經阻滯或穴位注射)用于帶狀皰疹治療，使用3～7 d。趙陽[12]等指出：通常主張在足量抗病毒藥物應用的基礎上，病變早期(出疹5 d以內)的50歲以上中老年患者出現(xiàn)皮損較重，疼痛明顯時，排除禁忌證后適當使用中小劑量激素作為輔助療法，成人起始劑量潑尼松為30～40 mg/d，分2～3次口服，每7 d減少10 mg左右，3 周為一個療程。

2.1 糖皮質激素的應用時機根據(jù)已報道的文獻顯示，糖皮質激素多在帶狀皰疹患病早期使用。趙陽[12]認為應于出疹5 d以內使用糖皮質激素，根據(jù)劉廣果[13]等人的臨床研究顯示：病程1～3 d內組、3～7 d內組相較于病程7 d以上組，聯(lián)用糖皮質激素治療老年人帶狀皰疹，發(fā)病時間7 d以內組更能有效地減輕帶狀皰疹神經痛和減少帶狀皰疹后遺神經痛( postherpetic neuralgia，PHN)的產生。王英夫[14]等人的臨床研究顯示，在抗病毒治療等常規(guī)療法基礎上聯(lián)用糖皮質激素，將發(fā)病時間少于7 d組與超過7 d組進行比較，前者帶狀皰疹后遺神經痛發(fā)生率明顯低于后者(8.33%<18.33%)，但同時也顯示聯(lián)用糖皮質激素的患者的皮損愈合時間與常規(guī)療法組并無顯著性差異，同其他學者的研究結果并不完全一致。盛彩虹[15]等人的研究觀察顯示對帶狀皰疹病程在7 d內的患者使用常規(guī)療法聯(lián)用糖皮質激素治療與病程超過7 d的的患者的療效相比，前者能明顯縮短皮損的愈合時間及減輕急性期神經痛；且發(fā)病7 d后患者使用聯(lián)合治療的療效與單用常規(guī)治療的療效相比，無顯著性差異。綜上，提示應在排除糖皮質激素使用禁忌癥后盡早使用糖皮質激素，且病程超過7 d的帶狀皰疹患者不建議使用糖皮質激素輔助治療，但目前現(xiàn)有報道的病例數(shù)目較少，仍需更大樣本量的臨床研究來進一步探討帶狀皰疹患者使用糖皮質激素的臨床應用時機。

2.2 糖皮質激素的治療劑量根據(jù)鄭捷[16]的糖皮質激素的基因效應觀點，以潑尼松為例，臨床上可將糖皮質激素分為“小劑量：≤7.5 mg/d”、“中等劑量:7.5～30 mg/d”、“大劑量 30～100 mg/d”、“超大劑量>100 mg/d”、“沖擊療法>250 mg/d”。同樣以潑尼松為例，以人體的體重為基礎的糖皮質激素分為：小劑量：<0.5 mg/(kg·d)，中等劑量：0.5～1 mg/(kg·d)，大劑量：>1 mg/(kg·d)。按照上述標準，目前國內糖皮質激素應用于帶狀皰疹的聯(lián)合治療中的使用劑量多為中等劑量、大劑量。有部分學者通過對帶狀皰疹患者設計不同劑量的糖皮質激素，同時聯(lián)合抗病毒治療等常規(guī)治療方法，觀察臨床療效，其中張英偉[17]通過觀察患者的炎性因子白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)水平，設置三組患者在抗病毒治療基礎上分別予以潑尼松20 mg/d、40 mg/d、60 mg/d 口服治療，療程均為2周，發(fā)現(xiàn)潑尼松60 mg/d組患者血清IL-6、IL-10 水平均明顯低于另外兩組，潑尼松40 mg/d組患者血清IL-6、IL-10 水平低于潑尼松20 mg/d組，差異均具有統(tǒng)計學意義，提示抗病毒治療聯(lián)用大劑量糖皮質激素輔助治療帶狀皰疹療效更佳。鄧茂[18]通過觀察眼帶狀皰疹患者的臨床表現(xiàn)變化，設置兩組患者在抗病毒治療基礎上分別聯(lián)用潑尼松30 mg/d、60 mg/d口服治療，療程均為7 d，發(fā)現(xiàn)潑尼松60 mg/d組的水腫消退時間及疼痛減輕時間明顯少于潑尼松30 mg/d組，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。孫小云[19]設置潑尼松20 mg/d組、潑尼松40 mg/d組，療程均為14 d，通過聯(lián)合抗病毒治療觀察帶狀皰疹治療的臨床療效得出的結論一致，即潑尼松40 mg/d組在止皰時間、水泡消失時間、結痂時間、脫痂時間與潑尼松20 mg/d組比較明顯較短(P<0.05)。但黃巍[20]等人通過觀察抗病毒藥物聯(lián)合潑尼松治療帶狀皰疹的臨床療效設置三組潑尼松劑量：15 mg/d、30 mg/d、60 mg/d，發(fā)現(xiàn)三組在止皰時間、皰疹消退時間、治療后疼痛緩解評分上無顯著性差異,發(fā)疹后1個月時評價PHN發(fā)生率,各組亦無顯著性差異。雖然在平均止痛時間上潑尼松60 mg/d組較另外兩組有一定的縮短(P<0.05),但對預后并無明顯影響。表明在各項關鍵指標上大劑量潑尼松并不比小劑量有更大的治療優(yōu)勢。綜上所述，目前關于糖皮質激素對帶狀皰疹患者治療的使用劑量的研究結果并不完全一致，部分報道顯示大劑量糖皮質激素輔助治療帶狀皰疹的臨床療效更顯著，且降低相關炎癥因子水平方面更明顯，亦有部分學者發(fā)現(xiàn)糖皮質激素的使用劑量差異對治療帶狀皰疹療效方面無顯著差異，可見仍需更多的臨床數(shù)據(jù)及科學的實驗設計來進一步探討對帶狀皰疹患者更為適合的糖皮質激素使用劑量。

2.3 糖皮質激素的治療療程目前國內已報道的用于治療帶狀皰疹患者中糖皮質激素的使用療程參差不一，有3 d、5 d、7 d、12 d、14 d、30 d不等，亦有部分醫(yī)師使用至臨床治愈，且均取得滿意療效，可見臨床上并沒有統(tǒng)一的標準。趙陽[12]等認為對排除禁忌癥的帶狀皰疹患者可在疾病早期予以中小劑量糖皮質激素治療，并在3周內逐漸減量可以減輕炎癥水腫、阻止對神經節(jié)和神經纖維的毒性和破壞作用，減少PHN的發(fā)生。綜上，糖皮質激素輔助治療帶狀皰疹的使用時機、治療劑量及療程，并沒有統(tǒng)一的推薦使用方案，尚需更多有力的臨床數(shù)據(jù)及科學的循證醫(yī)學來進一步完善。

3 展望

綜上所述，對于帶狀皰疹患者，應盡早在使用抗病毒藥物治療的前提下，對于發(fā)病早期的患者，尤其是頭面部帶狀皰疹患者，排除糖皮質激素使用禁忌癥，聯(lián)合應用糖皮質激素治療。對于糖皮質激素輔助治療帶狀皰疹的治療劑量及使用療程，目前并沒有統(tǒng)一的推薦使用方案，但使用時間不宜過久，臨床醫(yī)師應根據(jù)患者具體病情進行評估和權衡后同患者商議后做出選擇，并且在帶狀皰疹治療期間，臨床醫(yī)師應密切觀察糖皮質激素使用后的不良反應問題?？傊瑤畎捳钕到y(tǒng)使用糖皮質激素，尚需更多有力的臨床數(shù)據(jù)及科學的循證醫(yī)學來進一步研究。