成癮物質(zhì)線索反應(yīng)性及其神經(jīng)機制的研究進展

楊平原，江海峰，趙 敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心物質(zhì)依賴與成癮科，上海200030

物質(zhì)成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病。成癮者通常表現(xiàn)為從偶然使用逐漸發(fā)展為強迫性使用的過程，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生適應(yīng)性改變，使個體陷入耐受、依賴、敏化、渴求以及復(fù)吸的循環(huán)而不能自拔。目前，治療物質(zhì)成癮最大的難題被認為是預(yù)防復(fù)吸，而渴求是導(dǎo)致復(fù)吸的主要原因，因此降低渴求是打破惡性循環(huán)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［1］。研究［2］顯示，成癮者在戒斷期的渴求至少持續(xù)5周，此期間極易復(fù)吸。此外，關(guān)于渴求的負性信念也會增加復(fù)吸的風險。成癮物質(zhì)相關(guān)線索是指與藥物使用同時出現(xiàn)的刺激信號和情景因素，可以引起成癮者的生理和行為反應(yīng)，產(chǎn)生心理渴求，導(dǎo)致復(fù)吸。這些相關(guān)線索主要包括離散線索、辨別線索和情境線索。個體暴露于相關(guān)線索時被觀察或測量到的反應(yīng)即為線索反應(yīng)性（cuereactivity，CR）。臨床上一般通過成癮物質(zhì)相關(guān)線索誘發(fā)的主觀體驗（如渴求）反映個體對相關(guān)線索的反應(yīng)性。此外，生理反應(yīng)（如心率、呼吸、皮膚溫度、唾液分泌等的變化）、行為學(xué)改變、腦區(qū)活動改變等也可以作為評價CR 的指標［3］。研究［4］顯示，成癮物質(zhì)CR 的強弱可以作為復(fù)吸的預(yù)測指標或是預(yù)測成癮者未來的轉(zhuǎn)歸。因此，研究成癮者對成癮物質(zhì)的CR 有助于深入理解成癮的神經(jīng)機制。

1 CR的理論假說

關(guān)于CR 的形成目前有3 種主要的理論假說。Wikler［5］認為，CR 是一種非條件性藥物戒斷引發(fā)的條件性反應(yīng)。在使用成癮物質(zhì)時，使用者暴露于相關(guān)線索，即將相關(guān)線索與戒斷反應(yīng)聯(lián)系在一起。當再次暴露于相關(guān)線索時就會誘發(fā)非條件性的戒斷樣反應(yīng)。Stewart 等［6］提出，CR 是一種非條件性藥物效應(yīng)引發(fā)的條件性反應(yīng)。成癮物質(zhì)相關(guān)線索與藥物本身帶來的愉悅感受聯(lián)系在一起，產(chǎn)生藥物樣的條件反射。而Siegel［7］的理論則認為，CR 是對抗非條件性藥物效應(yīng)而產(chǎn)生的條件性反應(yīng)，是自身調(diào)節(jié)的一部分，會導(dǎo)致耐受性增加。這些不同的理論假說可能與成癮物質(zhì)線索暴露的時機不同有關(guān)。所有的理論假說都是基于經(jīng)典條件反射，故都將CR 視為一種條件反射。但是CR 不僅是條件性的，還有認知功能參與其過程。此外，CR 的形成和強度可能受到一些因素的影響，如線索本身的性質(zhì)、成癮物質(zhì)使用者的個體因素以及情景因素等。因此，對CR 不同維度、不同指標的研究和探索有助于解釋其發(fā)生機制。

2 CR的神經(jīng)電生理機制

近年來，研究者采用神經(jīng)電生理技術(shù)作為研究成癮物質(zhì)CR 的手段之一。事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）能夠反映刺激或反應(yīng)的時間，且受主觀因素的影響小。其中，P300 和晚正電位（late positive potential，LPP）這2 個反映認知過程的重要指標被認為與CR有關(guān)［8］。對尼古丁、海洛因、大麻、酒精、阿片類物質(zhì)的“視覺Oddball任務(wù)”的研究［9-12］均報告成癮者接受成癮物質(zhì)相關(guān)刺激時誘發(fā)的P300 波幅明顯增大，反映了成癮者的CR增強。相比P300，成癮線索相關(guān)的LPP能夠準確地反映前中部腦區(qū)的激活情況［13］。酒精、可卡因、尼古丁等線索誘發(fā)任務(wù)的研究［14-16］中，成癮者均表現(xiàn)出LPP 波幅增大。而Versace 等［17］和W?lfling 等［18］認為，成癮者一般僅對成癮物質(zhì)相關(guān)的刺激表現(xiàn)出LPP 波幅增大，而當成癮者對其他正性刺激同時表現(xiàn)出LPP 波幅降低時，意味著個體更容易發(fā)生復(fù)吸。

以動物模型為研究對象的植入式電生理采集技術(shù)，使得觀察CR 神經(jīng)環(huán)路上各腦區(qū)的關(guān)聯(lián)性成為可能。其中，局部場電位（local field potential，LFP）由低頻的細胞外電位波動形成，反映神經(jīng)元局部網(wǎng)絡(luò)的興奮性和抑制性突觸后電位的總和，突出了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中各神經(jīng)元的協(xié)同作用，能較好地反映目標腦區(qū)的電活動。頻域是以電信號為縱軸，以頻率為橫軸，分析研究電信號與頻率關(guān)系的坐標系。通常LFP 信號從頻域和振幅上被劃分為α、β、γ、θ、δ 等不同頻段，其對應(yīng)的濾波信號具有不同的生理意義。其中，β、γ 波振蕩常常作為研究神經(jīng)活動的指標，且與學(xué)習、決策過程密切相關(guān)，而θ波振蕩與獎賞過程密切相關(guān)，這些均可能參與CR的過程［19-20］。研究［21］認為，成癮物質(zhì)相關(guān)線索誘發(fā)的P300可能是由δ和θ波振蕩產(chǎn)生的。McCane等［22］發(fā)現(xiàn)，酒精成癮大鼠在面對酒精相關(guān)線索刺激時，表現(xiàn)為前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）-伏隔核（nucleus accumbens，NAc）2 個腦區(qū)間θ 波振蕩的同步化顯著增強［F（4，190）=6.82，P=4.1×10-6］，提示2個腦區(qū)存在同步關(guān)聯(lián)性。中腦邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)［例如內(nèi)側(cè)PFC（medial PFC，mPFC）-前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）-NAc］LFP 的同步化可能是反映成癮CR 的重要指標之一，但目前缺少更深入的研究。

3 CR的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)

研究［23-24］認為，物質(zhì)成癮一般與2 條重要的神經(jīng)環(huán)路功能異常有關(guān)：mPFC-腹側(cè)紋狀體環(huán)路和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral PFC，DLPFC）-背側(cè)紋狀體環(huán)路。前者與犒賞、線索學(xué)習有關(guān)，而后者與控制執(zhí)行功能有關(guān)。mPFC-腹側(cè)紋狀體環(huán)路，又稱邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路，主要涉及：①mPFC，從前額葉中部延伸至眶額葉皮層（orbitofrontal cortex，OFC）區(qū)域，參與處理和控制認知過程。物質(zhì)成癮者認知功能受損與mPFC 功能異常有關(guān)［25］。②OFC，位于mPFC 腹側(cè)。參與刺激相關(guān)的反饋抑制和學(xué)習過程。OFC 功能異?？赡軐?dǎo)致習慣性和不計后果的用藥行為［26］。③ACC，屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，參與注意、情緒調(diào)控、沖動控制及動機驅(qū)動的過程［27］。④NAc，位于基底核與邊緣系統(tǒng)交界處，與嗅結(jié)節(jié)構(gòu)成腹側(cè)紋狀體，參與調(diào)控目標導(dǎo)向和習慣行為［28］。⑤腦島，位于額葉和顳葉之間的深部腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，與PFC、ACC、OFC、杏仁核等均有功能連接［29］。該環(huán)路相互協(xié)作，參與線索信息自下而上的傳遞、自身相關(guān)信息的評估及趨向/回避行為的調(diào)控等，是CR的關(guān)鍵環(huán)路［30］。

成癮者存在邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路功能異常。研究［31-32］發(fā)現(xiàn)，可卡因使用者在戒斷期間OFC 和ACC 功能活動抑制至少3～5 周，而在成癮物質(zhì)相關(guān)線索誘發(fā)渴求時OFC功能活動增強。相比普通人群，成癮物質(zhì)相關(guān)線索能夠增強成癮者mPFC、NAc等腦區(qū)的活動，而NAc對其他常規(guī)獎勵刺激（比如食物）的反應(yīng)性下降。此外，NAc 對成癮物質(zhì)的CR 增強會增加復(fù)吸的發(fā)生［33］。關(guān)于腦島的結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)研究［34］也發(fā)現(xiàn)，成癮物質(zhì)使用者腦島的體積減小，功能連接減弱，提示其功能異?？赡芘c沖動控制受損有關(guān)。Meta 分析［35-36］結(jié)果認為，成癮物質(zhì)相關(guān)線索可以激活邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路的整體功能活動，也可以通過該環(huán)路的功能活動預(yù)測個體復(fù)吸結(jié)局。邊緣系統(tǒng)神經(jīng)環(huán)路的功能活動可作為反映成癮物質(zhì)CR 的生物標志物之一。

4 CR的神經(jīng)生物化學(xué)基礎(chǔ)

當個體使用成癮物質(zhì)并對相關(guān)線索形成條件化時，大腦開始出現(xiàn)神經(jīng)適應(yīng)性的改變。多巴胺（dopamine，DA） 主 要 通 過 激 活D1 受 體 和 γ - 氨 基 丁 酸（γ-aminobutyric acid，GABA）及谷氨酸（glutamic acid，Glu）共同調(diào)控突觸適應(yīng)性改變的過程。研究［37］發(fā)現(xiàn)，當可卡因使用者暴露于可卡因相關(guān)刺激時，紋狀體DA水平顯著升高（t=2.3，P＜0.05），其升高趨勢與個體對于可卡因主觀渴求的程度相關(guān)（r=0.50，P=0.04）；提示暴露于藥物線索時，DA 水平的改變能夠反映個體CR 的強弱。成癮物質(zhì)相關(guān)線索誘發(fā)的DA升高能夠體現(xiàn)個體物質(zhì)成癮的嚴重程度，提示物質(zhì)成癮的神經(jīng)機制之一可能是個體DA信號通路對條件反射的反應(yīng)性增高［38］。

Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于與成癮相關(guān)的腦區(qū)。其受體參與強化藥物的獎賞效應(yīng)、促進線索條件化的形成。其中研究最多的是N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor，AMPAR）這2 種離子型Glu 受體。研究［39］發(fā)現(xiàn)，可卡因成癮的小鼠通過成癮物質(zhì)相關(guān)線索誘發(fā)覓藥行 為， 其mPFC 區(qū) 域 的Glu 受 體N2A/B 表 達 增 加［F（1，42）=25.11，P＜0.0001］，提示NMDAR 可能參與了成癮相關(guān)線索的行為反應(yīng)過程。而GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可能與CR 的消退有關(guān)。研究［40］發(fā)現(xiàn)，AMPAR 參與強化覓藥行為和線索條件化的形成，其拮抗劑托吡酯可用于干預(yù)成癮線索誘發(fā)的認知和行為障礙。而GABA 受體B 激動劑巴氯芬能夠減少小鼠對酒精線索誘發(fā)的渴求和覓藥行為。功能磁共振研究［41］顯示，使用大劑量巴氯芬治療的酒精依賴者雙側(cè)尾狀核、背側(cè)ACC 對酒精的CR 明顯降低。Glu 與GABA 在CR 中的神經(jīng)機制尚未闡明，未來需要更多的相關(guān)研究。

5 基于CR的成癮治療

基于目前成癮物質(zhì)CR 研究的基礎(chǔ)，臨床上使用了相應(yīng)的藥物、心理及物理治療手段，其中大部分在臨床或者行為學(xué)實驗中已經(jīng)被證實有效，但是具體的作用機制仍需深入研究。納曲酮、恩丹西酮、阿坎酸等在用于酒精成癮治療時可以降低前額葉-紋狀體的功能活動，降低對酒精的CR［42］。臨床前研究［43］證實，D-環(huán)絲氨酸、伐尼克蘭等可以降低CR，在ACC、OFC等腦區(qū)的改變最明顯。阿片類替代治療常用的美沙酮和丁丙諾啡能夠有效減少腦島、杏仁核、海馬等區(qū)域的CR，但是長期的替代治療無法消除已習得的CR［44］。心理治療或聯(lián)合藥物治療能夠降低大腦對成癮物質(zhì)的CR，使個體暴露于成癮物質(zhì)相關(guān)線索時，相關(guān)腦區(qū)的激活減弱，目前常用于酒精或尼古丁成癮的人群［45］。心理治療手段主要包括認知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）、線索暴露治療 （cue-exposure therapy， CET） 、 動 機 訪 談（motivational interviewing， MI） 和 認 知 偏 向 修 正（cognitive bias modification，CBM）等。

近 年 來， 經(jīng) 顱 磁 刺 激 （transcranial magnetic stimulation，TMS）在神經(jīng)、精神及康復(fù)領(lǐng)域得到越來越多的應(yīng)用。TMS 能夠增強或者減弱目標腦區(qū)皮層的興奮性，增強神經(jīng)元重塑和大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接，增強大腦皮層的抑制功能［46］。研究［47］發(fā)現(xiàn)，TMS可以降低酒精、尼古丁、可卡因成癮者的渴求，改善情緒癥狀和認知功能，改善戒斷癥狀。使用連續(xù)性θ 節(jié)律脈沖刺激（continuous θ burst stimulation，cTBS）刺激腹內(nèi)側(cè)PFC（ventromedial PFC，vmPFC）區(qū)域可以降低mPFC-腹側(cè)紋狀體環(huán)路相關(guān)腦區(qū)的CR，提示非侵入性的腦刺激技術(shù)可能成為一種降低渴求及復(fù)吸風險的可靠的治療手段［48］。

6 結(jié)語

CR 是物質(zhì)成癮的特征之一，是誘發(fā)渴求、預(yù)測復(fù)吸的重要因素。關(guān)于CR 形成的理論尚存爭議，其實質(zhì)是一種條件反射，但有認知加工過程參與其中。采用多通道的線索刺激有助于全面了解CR 的相關(guān)腦區(qū)及其功能。CR 激活的腦區(qū)會受到線索通道屬性的限制。相對于單通道線索來說，多通道（視覺、聽覺、味覺、嗅覺、觸覺）線索材料更接近現(xiàn)實情境，其研究結(jié)果也具有較高的可信性和可靠性。目前關(guān)于CR 研究常用的手段有電生理技術(shù)和功能磁共振成像，它們的時間分辨率和空間分辨率較高，能夠客觀地反映CR。然而，由于技術(shù)方面的限制，神經(jīng)電生理對于CR 的描述并不完整，成癮動物模型或許是未來研究的方向。另外，競爭性神經(jīng)行為決策系統(tǒng)（competing neurobehavioral decision system，CNDS）理論認為，成癮大腦同時存在犒賞功能環(huán)路活動增高和控制執(zhí)行功能環(huán)路活動抑制，兩者均可能對CR 產(chǎn)生影響。因此，臨床上常常采用以下策略對物質(zhì)成癮進行干預(yù)：抑制mPFC-腹側(cè)紋狀體環(huán)路的功能活動或增強DLPFC-背側(cè)紋狀體環(huán)路的功能活動。近年來，新型毒品吸食人數(shù)逐漸上升，但仍缺乏有效的治療藥物，因此治療的重點仍然是預(yù)防復(fù)吸。心理治療盡管有效，但耗費人力物力。物理干預(yù)技術(shù)（如TMS）為治療成癮、降低CR、減少復(fù)吸提供了新思路。總之，研究CR 及其神經(jīng)機制能夠幫助解釋物質(zhì)成癮的形成機制，為尋找臨床干預(yù)治療的新靶標、遏制成癮物質(zhì)蔓延助力。