鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對2型糖尿病患者心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展

孫 敏，張冬穎

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人口老齡化的加劇，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes melitus，T2DM）逐漸成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題［1］。心血管疾病是糖尿病患者的常見并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并心血管疾病的患者血糖控制更差［2］，且心血管疾病是糖尿病患者的首要死因［3］。既往研究表明，傳統(tǒng)降糖藥在心血管疾病方面的作用有限［4］，甚至可能增加發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險［5］，強(qiáng)化降糖治療也未能降低發(fā)生心腦大血管事件的風(fēng)險［6-7］。2008 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定對所有新型降糖藥，均需評估其心血管安全性［8］。而后，隨著對相關(guān)降糖藥的深入研究，多種新型降糖藥物如胰升血糖素樣肽1（glucagons-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑先后進(jìn)入臨床，不僅使降糖治療所致低血糖風(fēng)險降低，還在降血壓、減輕體質(zhì)量等方面發(fā)揮了不同程度的作用。其中，SGLT2i因突出的心血管保護(hù)作用備受關(guān)注。本文著重綜述SGLT2i 對T2DM 患者的心血管保護(hù)作用以及相關(guān)機(jī)制。

1 SGLT2i 藥物作用機(jī)制

SGLT2i主要通過降低腎臟近曲小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）對葡萄糖的親和力，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，最終降低血糖濃度［9-12］。研究證實(shí)，SGLT2i 可使HbA1C 下降0.37%～1.6%［13-15］，空腹血糖下降9～38 mg/dL［16］。

2 SGLT2i臨床研究進(jìn)展

目前已有充分的證據(jù)表明SGLT2i 藥物可使糖尿病患者心血管癥狀改善。雖然早期一項(xiàng)小樣本臨床研究報道了卡格列凈可能增加糖尿病患者短期心血管疾病風(fēng)險［17］， 但 隨 后EMPA-REG OUTCOME［18］、 CVDREAL［19］、CANVAS［20］、Patorno 等［21］的研究、CVDREAL 2［22］、DECLARE-TIMI 58［23］、DAPA-HF［24］等大型研究均證實(shí)了SGLT2i 對糖尿病患者心血管的保護(hù)作用。

EMPA-REG OUTCOME 研究［18］首次證實(shí)，恩格列凈具有心血管保護(hù)作用。該研究共納入7 020 例T2DM 患者，在中位隨訪3.1 年后發(fā)現(xiàn)，恩格列凈對高心血管疾病風(fēng)險患者具有顯著作用。為進(jìn)一步驗(yàn)證EMPA-REG OUTCOME 研究結(jié)論，CVD-REAL 研究［19］在真實(shí)世界中評估SGLT2i（卡格列凈53%、達(dá)格列凈42%、恩格列凈5%）的心血管保護(hù)作用，證實(shí)上述3種SGLT2i藥物均具有心血管保護(hù)作用，低心血管疾病風(fēng)險患者同樣受益。CANVAS研究［20］也進(jìn)一步確認(rèn)了卡格列凈的心血管和腎臟保護(hù)作用。Patorno 等［21］研究首次將SGLT2i（卡格列凈）與其他口服降糖藥（DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、磺脲類藥物）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)卡格列凈可顯著降低T2DM 患者心力衰竭（心衰）住院率。CVD-REAL 2 研究［22］彌補(bǔ)了CVD-REAL 研究的不足，將研究對象從美國和歐洲擴(kuò)展到亞太、中東和北美地區(qū)，證實(shí)SGLT2i 的心血管保護(hù)作用不受地域、種族限制。DECLARE-TIMI 58研究［23］證實(shí)，達(dá)格列凈對伴多種動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危險因素或已患有ASCVD 的T2DM 患者有心血管保護(hù)作用，可預(yù)防心衰發(fā)生。DAPA-HF 研究［24］首次證實(shí)達(dá)格列凈可延緩射血分?jǐn)?shù)減少型心衰的進(jìn)展。以上研究表明SGLT2i 對心血管具有保護(hù)作用，下文將從終點(diǎn)事件及臨床獲益方面著重討論SGLT2i的心血管保護(hù)作用。

2.1 全因死亡風(fēng)險降低

以 上EMPA-REG OUTCOME 研 究、CVD-REAL 研究、CANVAS研究、Patorno等研究、CVD-REAL 2研究、DECLARE-TIMI 58 研究均證實(shí)SGLT2i 可降低T2DM 患者的全因死亡率。EMPA-REG OUTCOME 研究中，恩格列凈組患者全因死亡風(fēng)險顯著降低32% （P＜0.001，95%CI 0.57～0.82）。值得注意的是，這種全因死亡風(fēng)險的獲益在試驗(yàn)早期就已顯現(xiàn)出來［18］。隨后，CVD-REAL 研究發(fā)現(xiàn)，與其他降糖藥相比，SGLT2i 可使T2DM 患者全因 死 亡 風(fēng) 險 降 低51% （P＜0.001，95%CI 0.41～0.57）。CANVAS 研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可使T2DM 患者全因死亡風(fēng) 險 降 低13% （優(yōu) 效 性P=0.24，95%CI 0.74～1.01）。Patorno 等研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈組全因死亡風(fēng)險比分別為DPP-4抑制劑組、GLP-1受體激動劑組、磺脲類藥物組的0.66 （95%CI 0.25～1.74）、0.77 （95%CI 0.32～1.85） 和1.34（95%CI 0.47～3.87）。但需要注意，Patorno 等研究并非隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究。CVD-REAL 2 研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 可使T2DM 患者全因 死 亡 風(fēng) 險 降 低49% （P＜0.001，95%CI 0.37～0.70）。DECLARE-TIMI 58 研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可使T2DM 患者全因死亡風(fēng)險降低7%（95%CI 0.82～1.04）。

上述研究顯示，與安慰劑或傳統(tǒng)降糖藥相比，SGLT2i在降低T2DM患者全因死亡率方面有顯著優(yōu)效性。然而，目前沒有RCT 研究頭對頭（Head to Head）比較SGLT2i與GLP-1 受體激動劑，或SGLT2i與DPP-4 抑制劑的全因死亡風(fēng)險獲益有無差異。從已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來看，與新型降糖藥（GLP-1 受體激動劑或DPP-4 抑制劑）相比，SGLT2i 并未顯示出明顯優(yōu)效性，這一方面還有待進(jìn)一步研究。

2.2 主要不良心臟事件風(fēng)險降低

主要不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）包括心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。多項(xiàng)研究顯示，SGLT2i 在降低T2DM 患者M(jìn)ACE風(fēng)險方面有不同獲益。

EMPA-REG OUTCOME 研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險降低14%（非劣效性P＜0.001，優(yōu)效性P=0.04；95%CI 0.74～0.99）。CANVAS研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈同樣可使T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險降低14%（非劣效性P＜0.001，優(yōu)效性P=0.02；95%CI 0.75～0.97）。然而，DECLARE-TIMI 58 研究對T2DM 患者隨訪4.2 年后，未發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈在降低T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險方面的優(yōu)效性（HR=0.93，P=0.17，95%CI 0.84～1.03）。將該研究與其他研究對比發(fā)現(xiàn)，DECLARE-TIMI 58 研究納入人群中，女性患者更多、平均年齡更大、平均HbA1C 水平更高、BMI更大、確診ASCVD 患者更少，即納入人群中一級預(yù)防患者比例較其他研究高，這可能是達(dá)格列凈未顯示降低T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險優(yōu)效性，僅顯示非劣效性的原因。

一項(xiàng)對EMPA-REG OUTCOME 研究、CANVAS 研究和DECLARE-TIMI 58 研 究 進(jìn) 行 的meta 分 析［25］顯 示，SGLT2i可使T2DM患者M(jìn)ACE風(fēng)險降低11%（P=0.001 4，95%CI 0.83～0.96），但此現(xiàn)象僅在有ASCVD 的患者中出現(xiàn)（HR=0.86，95%CI 0.80～0.93），對無ASCVD 患者無顯著影響（HR=1.00，95%CI 0.87～1.16）。這可能與上述3 項(xiàng)研究中不伴ASCVD 患者樣本量太小有關(guān)（EMPAREG OUTCOME 研究納入人群都已確診心血管疾病，CANVAS 研究中65.6% 的患者有心血管疾病，DECLARE-TIMI 58 研究中40.5%的患者有ASCVD）。以上分析說明，SGLT2i 可降低T2DM 伴ASCVD 患者的MACE 風(fēng)險，但若要全面評估SGLT2i 在降低T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險方面的作用，需擴(kuò)大無ASCVD 患者樣本量后再次進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

雖然不同SGLT2i治療MACE 有大同小異的結(jié)局，但多項(xiàng)研究均證實(shí)SGLT2i 可降低T2DM 患者的心血管死亡風(fēng)險。EMPA-REG OUTCOME 研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組心血管疾病死亡風(fēng)險較安慰劑組降低38% （P＜0.001，95%CI 0.49～0.77）。與其在降低全因死亡風(fēng)險方面的作用相同，該獲益同樣在試驗(yàn)早期就已充分顯現(xiàn)出來［18］。CANVAS 研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可使T2DM 患者的心血管疾病死亡風(fēng)險降低13%（95%CI 0.72～1.06）。DECLARETIMI 58 研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組心血管疾病死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險較安慰劑對照組減少17%（優(yōu)效性P=0.005，95%CI 0.73～0.95），但心血管疾病死亡風(fēng)險比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.98，95%CI 0.82～1.17）。

以上研究證實(shí)，SGLT2i 可降低T2DM 患者M(jìn)ACE 發(fā)生率，尤其是心血管疾病死亡率，提示這一類藥物可能有類效應(yīng)。雖然，目前暫無研究比較SGLT2i 與傳統(tǒng)降糖藥對MACE 或心血管疾病的影響；但既往研究［6-7］已證實(shí)，傳統(tǒng)降糖治療或強(qiáng)化降糖治療并不能明顯改善T2DM患者的心血管結(jié)局。因此，在降低T2DM 患者M(jìn)ACE 或心血管疾病死亡風(fēng)險方面，SGLT2i 可能優(yōu)于傳統(tǒng)降糖藥物，但仍需進(jìn)一步探索。

2.3 因心衰而住院的風(fēng)險降低

多項(xiàng)研究證實(shí)，SGLT2i 可顯著降低T2DM 患者的心衰住院率。EMPA-REG OUTCOME 研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險降低35% （P=0.002，95%CI 0.50～0.85）。CVD-REAL 研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 可使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險降低39% （P＜0.001，95%CI 0.51～0.73）。CANVAS 研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險降低33%（95%CI 0.52～0.87）。Patorno E研究發(fā)現(xiàn)，與DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、磺脲類藥物相比，卡格列凈可分別使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險降低30%（95%CI 0.54～0.92）、39%（95%CI 0.47～0.78）和49%（95%CI 0.38～0.67）。同時，該研究證實(shí)，卡格列凈降低心衰住院率的獲益在治療最初6 個月內(nèi)就已顯現(xiàn)。CVD-REAL 2 研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 可使T2DM 患者心衰住院 風(fēng) 險 降 低 36% （P=0.001， 95%CI 0.50～0.82）。DECLARE-TIMI 58 研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險降低27%（95%CI 0.61～0.88）。上述研究證明，SGLT2i可降低T2DM患者心衰住院率。

但以上各試驗(yàn)僅在基線時納入部分心衰的T2DM 患者，且均不以治療心衰為目的；因此，上述試驗(yàn)僅部分證實(shí)SGLT2i 可預(yù)防心衰，未證實(shí)其能延緩心衰進(jìn)展。其次，上述研究也不足以確定SGLT2i 對心衰的作用是否適用于于非糖尿病患者。

DAPA-HF 研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可使射血分?jǐn)?shù)降低型心衰患者心衰惡化風(fēng)險降低30% （P=0.000 03，95%CI 0.59～0.83），其中T2DM 患者心衰惡化風(fēng)險降低23%（95%CI 0.61～0.95），非糖尿病患者心衰惡化風(fēng)險降低38%（95%CI 0.48～0.80）。該研究證實(shí)，無論伴或不伴T2DM，SGLT2i 均可延緩射血分?jǐn)?shù)降低型心衰的進(jìn)展。

上述研究證實(shí)SGLT2i 在降低T2DM 患者心衰住院率方面有顯著作用，證實(shí)SGLT2i 不僅能預(yù)防心衰，甚至可能延緩心衰進(jìn)展。但要完全證實(shí)SGLT2i 對心衰的作用，尚需觀察其對射血分?jǐn)?shù)保留型和射血分?jǐn)?shù)中間型心衰患者的影響。

通過對以上各大型臨床試驗(yàn)的分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 對T2DM合并（或不合并）心血管疾病的患者都具有心血管保護(hù)作用，減少了其全因死亡、心血管疾病死亡和心衰住院（或再入院）風(fēng)險，甚至還可能降低心肌梗死和卒中風(fēng)險，這為T2DM 患者的心血管疾病預(yù)后帶來了新希望。

3 SGLT2i的心血管保護(hù)機(jī)制

研究［26］顯示，SGLT2主要分布在腎臟皮質(zhì)中，主要通過與腎臟皮質(zhì)中SGLT2受體特異性結(jié)合發(fā)揮作用。

3.1 降低心臟前后負(fù)荷和改善血流動力學(xué)

SGLT2i 增加尿鈉排泄。尿鈉增加可發(fā)揮滲透性利尿作用，減少水鈉潴留，減輕心臟前后負(fù)荷［27］。SGLT2i對循環(huán)血容量影響很小，其排泄的主要是間質(zhì)內(nèi)多余的水［28］。另一方面，SGLT2i通過管球反饋使腎小球?yàn)V過減少，尿蛋白排泄減少［27］，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，改善血流動力學(xué)，最終發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

3.2 抗心肌纖維化

動物實(shí)驗(yàn)顯示，恩格列凈可通過降低轉(zhuǎn)化生長因子β1、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)抑制心肌纖維化，發(fā)揮心臟保護(hù)作用［29］。此外其還可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化，抑制α-平滑肌肌動蛋白、連接組織生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2、人纖維母細(xì)胞激活等發(fā)揮抗心肌纖維化作用［30-31］。

3.3 改變心臟能量供應(yīng)

正常情況下，心臟可靈活選擇能量底物供能。糖尿病患者心臟能量代謝受損，心臟靈活選擇能量底物的能力下降。研究［27］表明，SGLT2i 可減少腎臟對酮體的排泄，升高體內(nèi)β-羥基丁酸水平。心肌在高血酮狀態(tài)下優(yōu)先利用β-羥基丁酸供能而非游離脂肪酸［32］。酮體氧化不僅可以改善心臟氧化應(yīng)激，增加細(xì)胞內(nèi)ATP 水解提供的能量，還可以減少線粒體氧化應(yīng)激，提高線粒體效能，穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，減少心律失常事件發(fā)生。SGLT2i 這一作用使心臟收縮增強(qiáng)，心衰風(fēng)險降低，從而發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

3.4 其他途徑

除上述作用外，SGLT2i還可通過影響電解質(zhì)［33］、降低血液尿酸水平等發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

4 總結(jié)

綜上，SGLT2i有明確心血管保護(hù)作用。SGLT2i可顯著降低T2DM 患者全因死亡率；但若要全面比較SGLT2i與其他降糖藥在真實(shí)世界中降低全因死亡率方面的作用，還需完善RCT 研究，進(jìn)行頭對頭比較。不同SGLT2i在降低T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險方面有不同程度的作用，可能原因是各研究的納入標(biāo)準(zhǔn)及基線資料不盡相同；但就其中最重要的心血管疾病死亡風(fēng)險而言，各研究均顯示SGLT2i 可降低T2DM 患者心血管疾病死亡風(fēng)險，但目前暫無研究比較SGLT2i 與傳統(tǒng)降糖藥在降低心血管疾病死亡方面的獲益。各研究已發(fā)現(xiàn)SGLT2i 不僅能預(yù)防心衰，甚至可能延緩心衰進(jìn)展。若要完全證實(shí)SGLT2i 對心衰的作用，還需觀察其對射血分?jǐn)?shù)保留型和射血分?jǐn)?shù)中間型心衰患者的影響。SGLT2i 在TDM 患者中發(fā)揮作用的機(jī)制， 除降糖作用外，還可能與其降低心臟前后負(fù)荷、改善血流動力學(xué)、抗心肌纖維化、改變心臟能量供應(yīng)等有關(guān)。

雖然SGLT2i 相關(guān)研究還存在不足，但隨著對其心血管保護(hù)作用的深入研究，未來SGLT2i 必將在心血管領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用。在應(yīng)用SGLT2i 時應(yīng)權(quán)衡利弊，避免酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血壓等不良事件發(fā)生。