玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療缺血型和非缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑囊樣水腫的療效對比*

權(quán)聯(lián)姣，秦婧婧，權(quán)元鼎

（慶陽市人民醫(yī)院1.眼科，2.中醫(yī)科，甘肅 慶陽745000）

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion, CRVO）是除糖尿病性視網(wǎng)膜病變以外最常見的致盲性、血管阻塞性眼病，且繼發(fā)黃斑囊樣水腫（cystoid macular edema, CME）時，致盲率將顯著提高[1]。目前CRVO-CME 的治療以玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素類藥物、激光光凝等方式為主，可在一定程度上改善CME 癥狀，當(dāng)隨著時間推移，患者視力降低、水腫再次出現(xiàn)時，需要再次注射治療，但多次玻璃體內(nèi)注射治療將顯著增加眼內(nèi)感染風(fēng)險[2]。康柏西普是新型的抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物，其治療CRVO-CME的安全性及有效性已被證實(shí)[3-4]。但目前關(guān)于玻璃體內(nèi)注射康柏西普（intravitreal injection conbercept, IVC）的研究通常集中于非缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑囊樣水腫（non-ischemic CRVO-CME, NI-CRVO-CME），鮮有關(guān)于其治療缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑囊樣水腫（ischemic CRVO-CME, I-CRVO-CME）的報道，且尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的治療方案及評價標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過回顧性分析49 例I-CRVO-CME和54例NI-CRVO-CME 患者的臨床資料，比較IVC 治療兩種CRVO-CME 的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年1月—2020年1月慶陽市人民醫(yī)院收治的103 例CRVO-CME 患者的臨床資料，其中I-CRVO-CME 患者49 例（I-CRVO-CME 組），NI-CRVO-CME患者54例（NI-CRVO-CME 組）。I-CRVO-CME組男性27例，女性22例；年齡22～76歲，平均（56.74±9.45）歲；NI-CRVO-CME 組男性29 例，女性25 例；年齡23～75 歲，平均（56.51±10.32）歲。兩組患者性別構(gòu)成、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡> 18 歲；②單眼患?。虎垡暳Α?.6，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness, CRT）≥225 μm；④符合《實(shí)用眼科學(xué)》[5]CRVO-CME 診斷標(biāo)準(zhǔn)，I-CRVO-CME 組患者經(jīng)熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）檢查發(fā)現(xiàn)無灌注區(qū)> 10 個視盤面積；⑤行IVC 治療或IVC 聯(lián)合激光光凝、糖皮質(zhì)激素治療；⑥接受隨訪至治療后12 個月，臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他眼底血管性疾病，如葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、高度近視黃斑病變及糖尿病性視網(wǎng)膜病變等患者；②伴有屈光間質(zhì)混濁對眼底成像造成影響者；③繼發(fā)虹膜或新生血管紅變患者；④新生血管性青光眼者；⑤嚴(yán)重眼外傷史者；⑥抗VEGF、激光光凝、曲安奈德治療史者；⑦合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；⑧哺乳期或妊娠期女性。

1.3 眼科檢查

兩組均進(jìn)行最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）檢查。采用FT-1000 非接觸眼壓計（日本Tomey 株式會社）測量眼壓；采用CIRROS HDOCT4000 型視網(wǎng)膜光學(xué)斷層掃描儀（德國ZEISS 公司）掃描黃斑區(qū)，并測量CRT、黃斑區(qū)水腫容積（macular edema volume,MEV）。I-CRVO-CME組BCVA為（12.41±2.47）個字母，CRT為（724.98±120.67）μm，MEV為（0.57±0.07）mm2；NI-CRVO-CME組BCVA為（12.57±2.61）個字母，CRT 為（625.41±110.47）μm，MEV 為（0.49±0.06）mm2。兩組BCVA 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與NI-CRVO-CME 組比較，I-CRVO-CME 組CRT、MEV 均增加（P<0.05）。

1.4 治療方法

兩組均行IVC 治療。注射前3 d 采用0.5%鹽酸左氧氟沙星滴眼液（北京利祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050573，規(guī)格：5 ml∶15 mg）滴眼，4 次/d。患者表皮麻醉后常規(guī)消毒眼瞼、鋪巾，采用開瞼器開眼瞼，滴5%聚維酮碘（廣東科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083037）持續(xù)90 s 消毒結(jié)膜囊，0.9%氯化鈉溶液沖洗，從睫狀體平坦部（距離角鞏膜緣3.5 mm）以30 號針頭向玻璃體內(nèi)注射康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格：10 mg/ml）0.5 mg/50 μl。注射完成后以濕潤的棉簽按壓1 min，抗生素處理后以紗布覆蓋。叮囑患者連續(xù)使用抗生素滴眼液3 d，4 次/d。前3 個月每月進(jìn)行1 次IVC 治療，之后根據(jù)患者需要再次治療。再注射標(biāo)準(zhǔn)：與最低時相比，CRT增加量≥50 μm；BVCA 減少≥5 個字母；發(fā)生新的或持續(xù)性視網(wǎng)膜下液；發(fā)生新的黃斑出血。如CME 消退效果不理想，則采用曲安奈德（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021604，規(guī)格：1 ml∶40 mg）0.025 ml 與康柏西普聯(lián)合注射。經(jīng)FFA 檢查發(fā)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜存在無灌注區(qū)時，采用激光光凝與康柏西普聯(lián)合治療。兩組治療3 個月后均隨訪12 個月。

1.5 觀察指標(biāo)

①隨訪期間兩組IVC治療次數(shù)、IVC與曲安奈德聯(lián)用次數(shù)、IVC 與激光聯(lián)用次數(shù)。②治療后3 個月、6個月、9個月、12個月兩組BCVA字母增加數(shù)。③治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月兩組CRT 減少量。④治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月兩組MEV 縮小量。⑤隨訪期間兩組結(jié)膜下出血、角膜上皮擦傷、一過性眼壓升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療次數(shù)比較

兩組IVC 治療次數(shù)比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組IVC 與曲安奈德聯(lián)用次數(shù)、IVC 與激光聯(lián)用次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NI-CRVO-CME 組減少。見表1。

表1 兩組治療次數(shù)比較 （±s）

表1 兩組治療次數(shù)比較 （±s）

組別I-CRVO-CME組NI-CRVO-CME組t 值P 值n 49 54 IVC治療次數(shù)4.53±0.57 4.49±0.53 0.369 0.713 IVC與曲安奈德聯(lián)用次數(shù)2.10±0.32 1.32±0.22 14.527 0.000 IVC與激光聯(lián)用次數(shù)3.69±0.57 1.58±0.24 24.889 0.000

2.2 兩組治療后BCVA字母增加數(shù)的變化

NI-CRVO-CME 組與I-CRVO-CME組治療后3個月、6個月、9 個月、12 個月的BCVA字母增加數(shù)比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點(diǎn)BCVA 字母增加數(shù)有差異（F=20.145，P=0.000）。②兩組BCVA 字母增加數(shù)有差異（F=102.574，P=0.000），NI-CRVO-CME 組BCVA字母增加數(shù)較高（P<0.05），相對視力改善效果較好。③兩組BCVA 字母增加數(shù)變化趨勢有差異（F=16.247，P=0.000）。見表2。

表2 兩組治療后各時間點(diǎn)BCVA字母增加數(shù)比較 （個，±s）

表2 兩組治療后各時間點(diǎn)BCVA字母增加數(shù)比較 （個，±s）

注：①與治療后3個月比較，P<0.05；②與治療后6個月比較，P<0.05；③與治療后9個月比較，P<0.05。

組別I-CRVO-CME組NI-CRVO-CME組t 值n 49 54治療后3個月5.39±0.78 11.25±2.31 16.898治療后6個月5.41±0.92 16.47±2.74①26.902 P 值0.000 0.000治療后9個月5.43±0.84 20.21±2.99①②33.413 0.000治療后12個月5.38±0.70 24.79±3.18①②③41.800 0.000

2.3 兩組治療后CRT減少量的變化

NI-CRVO-CME 組 與I-CRVO-CME組治療后3個月、6個月、9個月、12 個月CRT減少量比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點(diǎn)CRT 減少量有差異（F=15.789，P=0.000）。②兩組CRT 減少量有差異（F=86.541，P=0.000），NI-CRVO-CME 組CRT 減少量較高（P<0.05），相對黃斑區(qū)水腫改善效果較好。③兩組CRT 減少量變化趨勢有差異（F=13.987，P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療后各時間點(diǎn)CRT減少量比較 （μm，±s）

表3 兩組治療后各時間點(diǎn)CRT減少量比較 （μm，±s）

注：①與治療后3個月比較，P<0.05；②與治療后6個月比較，P<0.05；③與治療后9個月比較，P<0.05。

組別I-CRVO-CME組NI-CRVO-CME組t 值P 值n 49 54治療后3個月182.49±21.53 270.29±30.46 16.734 0.000治療后6個月186.09±25.46 305.93±35.17①19.633 0.000治療后9個月191.47±30.62 346.17±49.71①②18.785 0.000治療后12個月184.32±28.87 391.34±52.20①②③24.555 0.000

2.4 兩組治療后MEV縮小量的變化

NI-CRVO-CME組與I-CRVO-CME組治療后3個月、6個月、9個月、12個月MEV縮小量比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點(diǎn)MEV 縮小量有差異（F=16.210.P=0.000）。②兩組MEV 縮小量有差異（F=75.298，P=0.000），NICRVO-CME 組MEV 縮小量較高（P<0.05），相對黃斑區(qū)水腫改善效果較好。③兩組MEV 縮小量變化趨勢有差異（F=14.021，P=0.000）。見表4。

表4 兩組治療后各時間點(diǎn)MEV縮小量比較 （mm2，±s）

表4 兩組治療后各時間點(diǎn)MEV縮小量比較 （mm2，±s）

注：①與治療后3個月比較，P<0.05；②與治療后6個月比較，P<0.05；③與治療后9個月比較，P<0.05。

組別I-CRVO-CME組NI-CRVO-CME組t 值P 值n 49 54治療后3個月0.14±0.03 0.15±0.03 1.689 0.094治療后6個月0.15±0.03 0.19±0.04①5.695 0.000治療后9個月0.14±0.02 0.25±0.06①②12.227 0.000治療后12個月0.14±0.04 0.30±0.08①②③12.636 0.000

2.5 不良反應(yīng)

I-CRVO-CME 組與NI-CRVO-CME 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.007，P=0.932）。兩組不良反應(yīng)程度均較輕，對癥處理后均明顯好轉(zhuǎn)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 例（%）

2.6 典型病例

患者劉某，57 歲，女性，雙眼突發(fā)性視力下降3 d 余。術(shù)前左眼OCT 顯示黃斑區(qū)囊樣水腫，視網(wǎng)膜厚度約365 mm，初步診斷為左眼CRVO、黃斑囊樣水腫。在表面麻醉下左眼玻璃體內(nèi)注射康柏西普，術(shù)后3 d 左眼OCT 顯示黃斑區(qū)水腫減退，視網(wǎng)膜厚度約265 mm。見圖1、2。

圖1 術(shù)前左眼OCT

圖2 術(shù)后3 d左眼OCT

3 討論

CRVO 是靜脈回流受阻所致的視網(wǎng)膜血管性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚處于探索階段，其中血流動力學(xué)、血液流變學(xué)、血管壁發(fā)生改變被廣泛認(rèn)可[6-7]。CME 是CRVO 患者視力下降的最主要誘因，其發(fā)生原因?yàn)橐暰W(wǎng)膜循環(huán)障礙破壞視網(wǎng)膜血管屏障及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致液體進(jìn)入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜區(qū)域，引發(fā)水腫[8-9]。CRVO-CME 可分為非缺血型、缺血型，其中缺血型約占20%，且> 30%NI-CRVO-CME可發(fā)展為I-CRVO-CME[10-11]。 由于I-CRVO-CME 多伴有嚴(yán)重CME，治療難度高，且無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者在研究CRVO-CME時，常把I-CRVO-CME 排除，在一定程度上限制了其治療方案的完善。

本研究結(jié)果顯示，與I-CRVO-CME 組比較，NI-CRVO-CME 組IVC 與曲安奈德聯(lián)用次數(shù)、IVC與激光聯(lián)用次數(shù)減少，提示IVC 治療NI-CRVOCME 次數(shù)較I-CRVO-CME 減少。視網(wǎng)膜激光光凝治療CRVO-CME 在臨床占主導(dǎo)地位，可對視網(wǎng)膜色素上皮層造成破壞，減輕視網(wǎng)膜血管無灌注區(qū)域血、氧缺失，提高血-視網(wǎng)膜屏障的穩(wěn)定性，減少VEGF 生成及釋放，抑制血管新生，防止視力進(jìn)一步降低[12]。然而，激光光凝治療對改善視力的作用有限，且可能引發(fā)視覺敏感度降低、視野缺損、眼內(nèi)出血等不良反應(yīng)。玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素類藥物可提高患者視力，但易導(dǎo)致高眼壓[13]?？蛋匚髌兆鳛樾滦涂筕EGF 融合蛋白，可與VEGF 受體競爭性結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管新生，從而減輕CME，但I(xiàn)VC 價格昂貴，每月連續(xù)注射給患者造成較大的經(jīng)濟(jì)壓力。臨床采用前3 個月連續(xù)注射，之后根據(jù)患者需要再次治療的方案，當(dāng)治療效果不理想或病情惡化時與糖皮質(zhì)激素或激光光凝聯(lián)用，延長作用時間，減少IVC 次數(shù)。C?LUG?RU 等指出[14]，I-CRVO-CME 患者存在視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，表明眼部VEGF 水平升高，可能是其需持續(xù)多次進(jìn)行IVC 或聯(lián)合治療的原因。

此外，本研究結(jié)果表明，與I-CRVO-CME 組比較，NI-CRVO-CME 組治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月BCVA 字母增加數(shù)、CRT 減少量均升高，6 個月、9 個月、12 個月MEV 縮小量升高，且NICRVO-CME組治療后6 個月、9 個月、12 個月BCVA字母增加數(shù)、CRT 減少量、MEV 縮小量較治療后3個月呈進(jìn)行性改善趨勢，提示IVC 治療NI-CRVOCME、I-CRVO-CME 均可獲得一定效果，且NICRVO-CME 的療效優(yōu)于I-CRVO-CME。張凌等[15]在研究康柏西普對非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)CME 的治療效果時發(fā)現(xiàn)，患眼治療后視力有不同程度改善，且CME 有所緩解，本研究結(jié)果與其具有部分相似性。分析NI-CRVO-CME 療效優(yōu)于ICRVO-CME 的原因?yàn)镮-CRVO-CME 血流灌注差，同時視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致炎癥因子及VEGF 釋放量增加，促進(jìn)血管新生，血管通透性增強(qiáng)，引發(fā)CME，而CME 可導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血加重，故缺血型CRVO 的CME 程度通常更為嚴(yán)重，且預(yù)后較差；I-CRVOCME 患者表現(xiàn)為半胱氨酸、同型半胱氨酸水平異常升高，可通過增加血液黏稠度加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加血栓形成風(fēng)險，而NI-CRVO-CME 患者無該現(xiàn)象；I-CRVO-CME 患者血流灌注差，而NICRVO-CME 患者因局部視網(wǎng)膜血管仍然可觀察到部分血流灌注，提示血管并未被完全堵塞，經(jīng)IVC治療效果較好[16-17]。本研究中，兩組不良反應(yīng)率無差異，且對癥處理后均明顯好轉(zhuǎn)，提示IVC 治療CRVO-CME 安全可靠。

綜上所述，IVC治療I-CRVO-CME和NI-CRVOCME均可提高患者視力，消退CME，但NI-CRVOCME 療效更好。因此，IVC 治療CRVO-CME 可獲取較好預(yù)后，具有臨床推廣價值。然而，本研究采用回顧性分析，且缺少單用IVC 與IVC 聯(lián)用激光治療、糖皮質(zhì)激素療效的比較，仍有待深入研究。