血清Ang-2和PGRN與老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預(yù)后的關(guān)系

韓振坤，尹彥斌，姜素文，吳霄迪

[天津市第三中心醫(yī)院（天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）急診科，天津300170]

隨著社會(huì)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，人口老齡化和耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，重癥肺炎已成為威脅老年患者健康的疾病之一，主要指因致病菌感染誘發(fā)的肺實(shí)質(zhì)疾病。重癥肺炎臨床表現(xiàn)為呼吸困難、氣喘、心動(dòng)過快等癥狀，易合并呼吸衰竭等并發(fā)癥，具有病情復(fù)雜、進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1-2]。臨床以對(duì)癥治療為主，如針對(duì)病因的抗感染治療、吸氧、抗炎、平喘及化痰等方式，但其治療周期長，預(yù)后不佳[3]。與常規(guī)正壓通氣相比，經(jīng)鼻高流量鼻導(dǎo)管濕化氧療可通過潤濕氣道、促進(jìn)排痰及增強(qiáng)供氧效果等糾正呼吸衰竭，但因患者病情復(fù)雜、器官衰竭及免疫力低下等因素，治療仍存在一定的局限性[4]，因而及時(shí)監(jiān)測和評(píng)估患者治療效果和預(yù)后情況，對(duì)提高療效、改善生活質(zhì)量，降低病死率等方面具有重要作用。血清學(xué)指標(biāo)因其檢測方便、敏感性高等被臨床廣泛應(yīng)用于疾病診斷和預(yù)后評(píng)估。血管生成素2（Angiopoietin 2, Ang-2）歸屬于促血管生成家族，其可通過特異性識(shí)別內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶受體（Tie）-2 發(fā)揮修復(fù)和重塑血管功效[5]。且有研究表明[6]，血清Ang 在呼吸類疾病中呈異常表達(dá)水平。顆粒蛋白前體（Progranulin, PGRN）是多功能生長因子，其在維護(hù)正常細(xì)胞、組織的增殖、再生及防御等過程發(fā)揮作用，且其與炎癥、感染及免疫等生理病理過程息息相關(guān)[7]。王娜等[8]證實(shí)，血清PGRN 在慢性阻塞性肺疾病明顯提高，推測血清Ang-2 和PGRN 與重癥肺炎的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評(píng)估有關(guān)。但其具體應(yīng)用于重癥肺炎合并呼吸衰竭的研究相對(duì)較少，因而本文研究血清Ang-2 和PGRN 與經(jīng)鼻高流量氧療治療的老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床診斷、制定方案及預(yù)后評(píng)估等提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2017年4月—2020年2月天津市第三中心醫(yī)院收治的老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者302 例作為研究對(duì)象。根據(jù)患者28 d 轉(zhuǎn)歸情況，將其分成存活組224 例和死亡組78 例。其中，男性202 例，女性100 例；年齡60～80 歲，平均（69.34±3.59）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?6 例、高血脂39 例、42 例糖尿病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①所有患者經(jīng)病理診斷確診為重癥肺炎合并呼吸衰竭。其中重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]主要標(biāo)準(zhǔn)：需要行機(jī)械通氣；合并感染性休克需使用血管活性藥物治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：呼吸頻率≥30 次/min；氧合指數(shù)≤250；多肺葉浸潤；低體溫；白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低；血小板計(jì)數(shù)降低；低血壓，需要液體復(fù)蘇；意識(shí)障礙或定向障礙；合并氮質(zhì)血癥。符合1 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)，3 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)診斷為重癥肺炎。②呼吸衰竭[10]：動(dòng)脈血氧分壓< 60 mmHg 伴或不伴二氧化碳分壓> 50 mmHg；年齡≥60 歲；③病歷資料齊全、完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并支氣管擴(kuò)張、哮喘或先天性肺疾病等；②合并肝、腎、心臟器官衰竭；③合并患有自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；④近3 個(gè)月服用免疫抑制劑或激素；⑤過敏體質(zhì)或常規(guī)藥物過敏；⑥不能完成治療療程或不配合。

1.2 治療方法

本研究治療方案均由同一團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，根據(jù)老年患者行常規(guī)抗炎、止咳、平喘及化痰等操作，同時(shí)使用費(fèi)雪派克PT101AZ 型號(hào)呼吸濕化治療儀（新西蘭費(fèi)雪派克公司），給予所有患者經(jīng)鼻高流量鼻導(dǎo)管濕化氧療，具體參數(shù)為：氧流量10～60 L/min，氣體溫度37℃，氧濃度30%，根據(jù)患者實(shí)際情況和血?dú)夥治鲋笜?biāo)等調(diào)整參數(shù)。

1.3 血清Ang-2和PGRN水平檢測

于患者治療前、治療后1 d 及治療后7 d 采集空腹外周血4 ml，應(yīng)用美國Thermo 公司Heraeus Fresco 21 型號(hào)微量離心機(jī)，速度3 000 r/min，溫度-5℃，時(shí)間10 min，取上清液，應(yīng)用雷度RT-6000 酶標(biāo)儀檢測血清Ang-2 和PGRN 水平，試劑盒購自北京綠源伯德生物科技有限公司。

1.4 基線資料

研究人員采用問卷收集患者基線資料：性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙史及飲酒史等；血常規(guī)、降鈣素原、氧合指數(shù)及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ），其中APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)[11]包括急性生理評(píng)分、年齡及慢性健康評(píng)分等維度，總分為71 分，分值越高，提示患者病情越嚴(yán)重。

1.5 質(zhì)量控制

研究人員自行設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，收集患者相關(guān)病例信息，指導(dǎo)患者或其家屬填寫相關(guān)和補(bǔ)充相應(yīng)基線資料，但不得有暗示性語言干擾填寫?yīng)毩⑿?，并由雙人復(fù)核錄入；血液學(xué)指標(biāo)應(yīng)用經(jīng)校正和性能驗(yàn)證合格的儀器測定，以確?；€資料收集的可靠性和準(zhǔn)確性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或均數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，進(jìn)一步的兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用Logistic 回歸模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清Ang-2和PGRN水平比較

存活組與死亡組患者在治療前、治療后1 d、治療后3 d 及治療后7 d 血清Ang-2 和PGRN 水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間的血清Ang-2 和PGRN 水平有差異（F=102.331和201.230，均P=0.000）；②兩組血清Ang-2 和PGRN水平有差異（F=156.454 和267.341，均P=0.000），存活組較死亡組低；③存活組和死亡組血清Ang-2 和PGRN 水平變化趨勢有差異（F=88.041 和165.200，均P=0.000）。見表1、2。

表1 兩組患者血清Ang-2的比較 （g/L，±s）

表1 兩組患者血清Ang-2的比較 （g/L，±s）

組別存活組死亡組n 224 78治療前3.29±0.68 5.43±1.01治療后1 d 3.11±0.32 5.07±1.03治療后3 d 3.09±0.34 4.87±0.96治療后7 d 2.98±0.45 3.56±0.87

2.2 兩組患者基線資料單因素分析

兩組患者的性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙史、飲酒史、血小板計(jì)數(shù)、血肌酐、ALT、AST、氧合指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-6、C 反應(yīng)蛋白、血沉、降鈣素原及APACHEⅡ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者血清PGRN的比較 （ng/ml，±s）

表2 兩組患者血清PGRN的比較 （ng/ml，±s）

組別存活組死亡組n 224 78治療前106.89±12.34 159.91±13.01治療后1 d 99.78±10.34 140.34±12.04治療后3 d 87.24±8.39 130.57±10.40治療后7 d 69.43±8.45 109.34±13.87

2.3 老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的危險(xiǎn)因素

以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，以治療后28 d 是否存活為因變量，行非條件Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：APACHEⅡ評(píng)分[=1.379（95% CI：1.094，1.737）]、治療前血清Ang-2 [=2.255（95% CI：1.810，2.808）]和治療前血清PGRN [=1.493（95% CI：1.206，1.849）]是死亡的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表4。

表4 老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡影響因素的Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 血清Ang-2和PGRN預(yù)測預(yù)后診斷效能

以治療前血清Ang-2 和PGRN 作為檢驗(yàn)變量，以治療后28 d 是否存活為狀態(tài)標(biāo)量，以“1-特異性”為X 軸，以敏感性為Y 軸繪制得ROC 曲線（見圖1）。根據(jù)ROC 曲線可得，血清Ang-2 診斷臨界值為4.10 ng/ml，其對(duì)應(yīng)的敏感性為69.64%（95% CI：0.619，0.748），特異性為61.54%（95% CI：0.543，0.658），ROC 曲線下面積（AUC）為0.790（95% CI：0.735，0.846）； 血清PGRN診斷的臨界值為133.27 g/L，其對(duì)應(yīng)的敏感性為70.54% （95% CI：0.635，0.746），特異性為62.82%（95% CI：0.551，0.677），AUC 為0.764（95% CI：0.710，0.818）；在最佳臨界切點(diǎn)時(shí)，平行聯(lián)合檢測的敏感性為84.82%（95% CI：0.737，0.901），特異性為58.97%（95% CI：0.528， 0.632）， AUC 為0.872 （95% CI： 0.834，0.911），均有一定的預(yù)測價(jià)值。

圖1 血清Ang-2和PGRN預(yù)測預(yù)后診斷效能ROC曲線圖

3 討論

老年人具有呼吸道和腺體退行性萎縮、肺廓清能力降低及免疫機(jī)能減退等特征，與青壯年相比，更易感染病原菌而誘發(fā)重癥肺炎，同時(shí)重癥肺炎合并呼吸衰竭癥狀較為隱匿，僅表現(xiàn)咳嗽、胸悶及心動(dòng)過速等，若不及時(shí)診治，將會(huì)惡化成多器官衰竭綜合征，嚴(yán)重威脅患者生命安全[12-13]。目前臨床行常規(guī)抗炎、止咳、平喘及化痰等操作對(duì)癥治療，同時(shí)本文引入經(jīng)鼻高流量鼻導(dǎo)管濕化氧療，與常規(guī)正壓通氣比較，其不僅可降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生率，而且還可有效沖洗鼻部解剖死腔，潤濕氣道，促進(jìn)痰液排出，降低肺部耗氧量，增強(qiáng)供氧效果，糾正呼吸衰竭，但患者預(yù)后仍有一定的局限性[14]。因而，客觀、方便、準(zhǔn)確地評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后，對(duì)合理制定和調(diào)整治療方案、提高治療效果及改善患者生存條件等具有重要的價(jià)值。APACHEⅡ評(píng)分是目前評(píng)估危重癥患者病情和制定治療方案的主要指標(biāo)，其可根據(jù)急性生理評(píng)分、年齡及慢性健康評(píng)分等方面綜合評(píng)估患者病情進(jìn)展[15]。亦有研究表明[16]，其在重癥肺炎預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值，但其評(píng)分系統(tǒng)較為復(fù)雜，有一定的局限性。血清學(xué)指標(biāo)因具有客觀、實(shí)時(shí)、便捷等特點(diǎn)，已成為疾病診斷、預(yù)測的主要研究方向，且血清Ang-2 和PGRN 的表達(dá)與重癥肺炎和并呼吸衰竭的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[17-18]，因而本文研究血清Ang-2 和PGRN 與經(jīng)鼻高流量氧療治療的老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床研究提供依據(jù)。

根據(jù)患者28 d 轉(zhuǎn)歸情況，病死率為25.83%，而王新平等[19]研究119 例重癥肺炎合并呼吸衰竭患者，病死率為26.05%，與本文研究一致。兩組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-6、C 反應(yīng)蛋白、血沉、降鈣素原及APACHEⅡ評(píng)分比較有差異，且Logistic 分析顯示，APACHEⅡ評(píng)分是預(yù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。APACHEⅡ評(píng)分是目前臨床應(yīng)用最廣泛的病情和預(yù)后評(píng)分方法，且評(píng)分愈高，病情越嚴(yán)重。陳亮等[20]證實(shí)，APACHEⅡ評(píng)分升高是老年患者重癥肺炎預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

檢測兩組患者不同治療時(shí)間血清Ang-2 和PGRN 水平，治療前、治療后1 d 和治療后7 d 存活組患者血清PGRN 和Ang-2 濃度低于死亡組，治療后7 d 血清Ang-2 和PGRN 低于治療前和治療后1 d，治療后1 d 血清Ang-2 和PGRN 水平低于治療前，且Logistic 回歸分析治療前血清PGRN 和Ang-2 均為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示存活組患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)水平隨著治療的推進(jìn)而逐步降低，而死亡組患者卻維持較高炎癥水平，不同時(shí)間點(diǎn)血清Ang-2 和PGRN 水平與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。分析認(rèn)為，血管生成素是一類分泌型生長因子，其中Ang-2 具有促炎作用，在重癥肺炎進(jìn)程中，過量釋放的血清Ang-2 可激活前列腺素和血管內(nèi)皮細(xì)胞因子，增加血管通透性，加重炎癥反應(yīng)[21]；同時(shí)Ang-2 可誘導(dǎo)活性氧簇生成巨噬細(xì)胞和核因子，增強(qiáng)C 反應(yīng)蛋白等炎癥因子釋放量，放大炎癥效應(yīng)，最終損傷器官，造成重要臟器官衰竭，危及患者生命安全，而重癥肺炎本身是炎癥反應(yīng)類疾病，炎癥程度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，汪江等[22]研究重癥肺炎患者炎癥反應(yīng)表明，疾病組血清Ang-2 水平明顯高于正常對(duì)照組，且治療后其水平明顯降低，證實(shí)不同時(shí)間血清Ang-2 可反映病情的發(fā)生、發(fā)展。PGRN 是半胱氨酸類分泌蛋白，在炎癥、腫瘤及傷口愈合等生理病理過程發(fā)揮重要作用，在多種細(xì)胞中均有表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)[23]，PGRN 可通過與2 型腫瘤壞死因子受體特異結(jié)合，阻斷腫瘤壞死因子表達(dá)促炎效應(yīng)，抑制中性粒細(xì)胞浸潤作用而發(fā)揮抗炎效果，徐曉鴻等證實(shí)[24]，PGRN 與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等炎癥因子呈正相關(guān)，且在慢性阻塞性肺疾病中呈異常升高狀態(tài)，其表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。根據(jù)ROC 曲線可得，血清Ang-2 診斷臨界值為4.10 ng/ml，其對(duì)應(yīng)的敏感性為69.64%，特異性為61.54%，AUC 為0.790；血清PGRN 診斷的臨界值為133.27 g/L，其對(duì)應(yīng)的敏感性為70.54%，特異性為62.82%，AUC 為0.764；在最佳臨界切點(diǎn)時(shí)，平行聯(lián)合檢測的敏感性為84.82%，特異性為58.97%，AUC 為0.872，均有一定的預(yù)測價(jià)值，因而針對(duì)上述諸指標(biāo)，臨床需制定適宜的干預(yù)措施，以改善預(yù)后，改善患者生活質(zhì)量。首先需檢測患者入院后血清Ang-2 和PGRN 水平，輔以APACHE II 評(píng)分，共同評(píng)估患者病情，制定適宜的針對(duì)性治療方案；治療過程中需密切關(guān)注患者病情轉(zhuǎn)歸情況，密切監(jiān)測Ang-2 和PGRN 水平動(dòng)態(tài)變化，預(yù)測病情轉(zhuǎn)歸，實(shí)時(shí)調(diào)整治療方案，改善預(yù)后，延長患者生存期。本次研究對(duì)象僅限于本院就診的302 例重癥肺炎合并呼吸衰竭患者，研究案例數(shù)和樣本量均較少，需納入多中心樣本對(duì)象，已驗(yàn)證本文結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

綜上所述，血清Ang-2 和PGRN 與老年重癥肺炎合并呼吸衰竭預(yù)后有關(guān)，監(jiān)測其水平對(duì)病情診斷、治療和預(yù)后具有重要的臨床意義，臨床應(yīng)根據(jù)其指標(biāo)水平積極制訂干預(yù)措施，以預(yù)測和評(píng)估重癥肺炎合并呼吸衰竭病情轉(zhuǎn)歸，改善患者生活質(zhì)量，降低患者病死率。