甲苯磺酸瑞馬唑侖在老年患者無痛胃腸鏡檢查的應(yīng)用

楊婉 孔令鎖 陳蘭仁

1安徽省腫瘤醫(yī)院麻醉科（合肥 230031）；2中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）麻醉科（合肥 230031）

隨著我國民眾生活水平改善和健康意識提高，以及國家對疾病篩查和腫瘤早期診斷及舒適化醫(yī)療的推廣實施，選擇無痛消化道內(nèi)鏡檢查的老年患者日益增多。然而，老年患者機體代謝和器官功能減退常合并多種慢性疾病，其麻醉術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率較成年人顯著升高。術(shù)后認知功能障礙（POCD）發(fā)生率在老年患者中顯著增加，約為23%［1-2］，給麻醉醫(yī)生在藥物選擇及圍術(shù)期管理上帶來巨大挑戰(zhàn)。目前國內(nèi)麻醉科醫(yī)生較多選擇丙泊酚、右美托咪定或咪達唑侖等藥物用于老年患者鎮(zhèn)靜麻醉，不同麻醉藥物各有利弊，其中丙泊酚最為常用，但對患者的循環(huán)和呼吸有不同程度的抑制作用，術(shù)中時常發(fā)生低氧血癥和低血壓，并伴有明顯的注射痛，術(shù)后常見頭暈、嘔吐等多種不良反應(yīng)，使得患者診療體驗不佳，并加重老年患者術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險［3-4］。甲苯磺酸瑞馬唑侖是一種新近投入臨床使用的一類新藥，為新型苯二氮卓類藥物，作用于中樞GABAA 受體，促進離子通道開放、增加氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)細胞膜超極化并抑制神經(jīng)元活動，起效和代謝更快，屬超短效鎮(zhèn)靜/麻醉藥物，在老年/肥胖患者麻醉有效性及安全性方面均有顯著優(yōu)勢［5-6］?；谂R床表現(xiàn)，甲苯磺酸瑞馬唑侖/苯磺酸瑞馬唑侖未來極有可能在臨床麻醉中取代丙泊酚的各種應(yīng)用場景，但新藥的合理有效應(yīng)用還需要充分的臨床實踐，摸索其最佳應(yīng)用方式，減少副作用的發(fā)生［7-8］。本研究將常用麻醉藥物丙泊酚作為陽性對照藥物，采用隨機雙盲對照研究方法，比較甲苯磺酸瑞馬唑侖與丙泊酚用于胃腸鏡診療的有效性和安全性，以期為老年患者無痛胃腸鏡診療提供一種安全有效的鎮(zhèn)靜方式。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年8月至2020年12月在安徽省腫瘤醫(yī)院門診自愿接受無痛胃腸鏡檢查的208 例老年患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）擬進行無痛胃腸鏡檢查的患者；（2）年齡≥60 周歲；（3）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18 ～28 kg/m2；（4）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級為Ⅰ或Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕參加研究的患者；（2）有麻醉過敏史或嚴(yán)重的心、肺、肝、腎和代謝性疾病病史者；（3）有呼吸道疾病且未治愈病史；（4）神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病和精神疾病患者；（5）懷疑精神藥物濫用患者。

1.2 分組納入研究共221 例患者，其中9 例中途退出試驗和4 例患者腸道準(zhǔn)備不滿意被剔除，最終納入208 例老年患者。按隨機數(shù)字表法將所有患者分為丙泊酚組（P 組）104 例和甲苯磺酸瑞馬唑侖組（R 組）104 例。術(shù)前1 d 均進行詳盡的麻醉評估。本研究經(jīng)安徽省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000035813），所有患者均告知風(fēng)險并簽署知情同意書。

1.3 麻醉方法檢查前禁食8 h、禁飲4 h，入室后建立上肢靜脈通道，監(jiān)測血壓（BP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）等相關(guān)指標(biāo)。在此基礎(chǔ)上，丙泊酚組患者靜脈注射舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20054171）1 μg/kg，后靜脈緩慢注射丙泊酚注射液（北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171056）1.5 mg/kg。甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者靜脈注射舒芬太尼注射液1 μg/kg，后靜脈緩慢注射甲苯磺酸瑞馬唑侖注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20190034）0.2 mg/kg。待患者眼球凝視、意識和睫毛反射均消失，肌肉明顯松弛后進行胃腸鏡診療檢查。若檢查中HR ＜55 次/min、MAP ＜60 mmHg 時靜脈注射硫酸阿托品注射液1 mg、鹽酸麻黃堿注射液10 mg；SpO2＜90%時予人工輔助呼吸或面罩加壓給氧。胃腸鏡檢查完畢患者送至術(shù)后觀察室，清醒后30 min 以上方可離開。

1.4 觀察指標(biāo)麻醉過程中監(jiān)測心率、呼吸頻率、收縮壓、舒張壓、脈搏血氧飽和度和心電圖（監(jiān)護儀型號GE B650），記錄麻醉誘導(dǎo)時間、蘇醒時間（內(nèi)鏡檢查結(jié)束至蘇醒后能準(zhǔn)確回答姓名和年齡的時間）、離室時間（蘇醒至滿足離室標(biāo)準(zhǔn)的時間，離室標(biāo)準(zhǔn)參考中國消化內(nèi)鏡診療鎮(zhèn)靜/麻醉專家共識［9］）、術(shù)中鎮(zhèn)靜效果（分為優(yōu)、良、差；優(yōu)：術(shù)中表情安靜，無肢體活動；良：面部表情稍有痛苦，術(shù)中小幅度肢體活動，但不影響檢查操作；差：患者面部表情痛苦，術(shù)中大幅度的肢體活動且影響檢查，需要追加麻醉藥物）、不良反應(yīng)的發(fā)生情況［嚴(yán)重心動過緩（＜50 次/min）、低血壓、低血氧（SpO2＜90%）］。麻醉蘇醒后30 min，使用MMSE量表評判兩組患者認知狀態(tài)。術(shù)后采用數(shù)字疼痛評分（numerical pain rating scale，NRS）評價患者術(shù)后疼痛情況，輕度疼痛：0 ～3 分，中度疼痛：4 ～6 分，重度疼痛：7 ～10 分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者年齡、性別、BMI 和麻醉評估ASA 分級等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of two groups x±s

2.2 麻醉和內(nèi)鏡檢查相關(guān)的指標(biāo)比較甲苯磺酸瑞馬唑侖組的誘導(dǎo)時間、蘇醒時間、離院時間明顯低于丙泊酚組（P＜0.05）；而兩組胃腸鏡檢查時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。甲苯磺酸瑞馬唑侖組的內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度明顯高于丙泊酚組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組的患者滿意度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者麻醉和檢查相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between two groups ±s

表2 兩組患者麻醉和檢查相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between two groups ±s

指標(biāo)誘導(dǎo)時間（s）蘇醒時間（min）離室時間（min）檢查時間（min）醫(yī)師滿意度（分）患者滿意度（分）MMSE 評分（分）瑞馬唑侖組31.6±4.8 8.3±1.7 29.7±6.5 20.3±4.3 9.2±0.8 8.7±1.3 28.7±0.4丙泊酚組43.2±5.1 12.4±1.1 36.5±5.9 21.8±4.7 7.7±1.1 8.9±0.9 26.1±0.6 P 值＜0.05＜0.05＜0.05 0.36＜0.05 0.22＜0.05

2.3 不同時間點的SpO2、HR、MAP和RR比較兩組患者在給藥前的SpO2、HR、MAP 和RR 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在給藥后SpO2、HR、MAP 和RR 均有明顯下降，給藥后1 min和3 min，兩組SpO2、HR、MAP 和RR 出現(xiàn)下降，較給藥前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；麻醉誘導(dǎo)后5 min，兩組SpO2、HR、MAP 和RR 開始回升；在麻醉誘導(dǎo)后15 min，兩組SpO2、HR、MAP 和RR 恢復(fù)至麻醉誘導(dǎo)前水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組老年患者不同時間點SpO2、MAP、HR 和RR 比較Tab.3 Comparison of SpO2，MAP，HR and RR between two groups at different times±s

表3 兩組老年患者不同時間點SpO2、MAP、HR 和RR 比較Tab.3 Comparison of SpO2，MAP，HR and RR between two groups at different times±s

注：與給藥前比較，#P ＜0.05

指標(biāo) 給藥前 給藥后1 min給藥后3 min給藥后5 min給藥后10 min給藥后15 min給藥后20 min（%）98.7±0.797.2±0.995.1±1.196.3±1.297.9±0.998.4±0.698.6±0.9（mmHg）87.5±9.173.4±9.9#72.6±9.7#75.9±8.6#81.4±9.484.3±7.686.5±7.1次/min）68.1±3.264.9±3.362.3±3.7#65.6±3.267.5±2.967.3±3.467.5±3.2組別瑞馬唑侖組丙泊酚組SpO2 MAP HR（RR（次/min）SpO2（%）MAP（mmHg）HR（次/min）RR（次/min）17.9±1.7 98.9±0.9 89.1±8.3 69.2±3.7 18.3±1.9 15.3±1.8 96.8±0.9 70.6±8.9#64.2±3.7 16.7±2.3 15.5±2.1 94.6±1.9 68.2±9.5#63.5±3.1#16.2±2.0#15.8±1.8 95.0±1.1 71.3±9.7#64.9±3.5 16.9±1.9 16.3±1.8 96.4±0.8 74.7±8.4 68.1±2.8 17.1±2.1 17.1±1.5 98.1±1.1 85.8±8.2 68.3±3.1 17.9±1.8 17.6±1.7 98.5±0.8 89.3±9.4 68.3±3.5 17.9±1.9

2.4 兩組患者術(shù)中鎮(zhèn)靜和術(shù)后認知功能及疼痛評分比較與丙泊酚組相比，甲苯磺酸瑞馬唑侖組術(shù)中鎮(zhèn)靜效果更好（P＜0.05），見表4。麻醉蘇醒后半小時，使用MMSE 量表評判兩組患者認知狀態(tài)，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者MMSE 評分顯著高于丙泊酚組患者，見表2。使用NRS 疼痛量表評判兩組患者疼痛水平，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者主要為輕度腹痛，程度較輕；而丙泊酚組重度腹痛患者明顯多于甲苯磺酸瑞馬唑侖組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組老年患者術(shù)中鎮(zhèn)靜效果比較Tab.4 Comparison of sedative effect between two groups例（%）

表5 兩組老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較Tab.5 Comparison of analgesic effect between two groups例（%）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者低血壓、呼吸暫停發(fā)生率顯著低于丙泊酚組（P＜0.05），而兩組心動過緩、惡心嘔吐發(fā)生率和血管活性藥的使用比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組老年患者不良反應(yīng)比較Tab.6 Comparison of adverse effect between two groups例（%）

3 討論

消化道內(nèi)鏡是篩查消化道腫瘤和疾病的常規(guī)診療方式，麻醉狀態(tài)下內(nèi)鏡檢查引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，且能夠緩解內(nèi)鏡檢查造成的患者身體不適和心理負擔(dān)，并提高患者的依從性和內(nèi)鏡檢查的準(zhǔn)確度［10］。與成年患者相比，老年患者身體機能和重要臟器功能明顯減退，在進行無痛胃腸鏡檢查時，常因麻醉耐受較差或檢查操作刺激、緊張情緒等原因誘發(fā)多種并發(fā)癥，因此對麻醉醫(yī)師而言，老年患者對麻醉質(zhì)量水平要求更高［11］。丙泊酚是當(dāng)前全球生產(chǎn)銷售和應(yīng)用規(guī)模最大的麻醉劑之一，具有較好的親脂性，能迅速透過血腦屏障，起效迅速，能在較短時間達到所需的鎮(zhèn)靜深度。但缺點同樣明顯，易導(dǎo)致各種心肺并發(fā)癥，如低血壓、低氧、心律失常和呼吸循環(huán)抑制以及多發(fā)的注射痛，并且上述不良反應(yīng)發(fā)生率隨劑量增加而上升［12］。而甲苯磺酸瑞馬唑侖由于代謝迅速、代謝產(chǎn)物活性低等特點可以有效避免以上情況的出現(xiàn)。甲苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型苯二氮卓類藥物，通過與γ-氨基丁酸A 型受體（GABAA受體）復(fù)合物上的特異性位點結(jié)合，增加Cl-內(nèi)流而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)，是水溶性超短效鎮(zhèn)靜麻醉藥物［13］。與常規(guī)麻醉藥物相比，其起效及代謝更快，效應(yīng)發(fā)揮不依賴于細胞P450 酶代謝，對呼吸循環(huán)抑制輕，并且能拮抗氟馬西尼等，在安全性和有效性上均具有顯著優(yōu)勢［14-16］。

本研究結(jié)果顯示，甲苯磺酸瑞馬唑侖組與丙泊酚組患者均未出現(xiàn)需要終止胃腸鏡診療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，然而丙泊酚組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于甲苯磺酸瑞馬唑侖組，與其他報道結(jié)果一致［17-18］。發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為心動過緩、血壓降低和呼吸暫停。另外，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者麻醉期間各時間點的MAP、HR、RR 變化較丙泊酚組更平穩(wěn)，印證甲苯磺酸瑞馬唑侖呼吸及心血管抑制程度更輕。兩組的阿托品和麻黃堿使用率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，顯示甲苯磺酸瑞馬唑侖應(yīng)用具有較高的安全性。MMSE 是最常用的標(biāo)準(zhǔn)化智力狀態(tài)檢查工具之一，是檢查評判認知障礙的常用方法，適用于POCD 的篩查［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者術(shù)后認知功能恢復(fù)至正常水平，且顯著高于丙泊酚組患者，表明應(yīng)用甲苯磺酸瑞馬唑侖不會損傷患者認知功能，與丙泊酚相比具有更好的安全性。

本研究中甲苯磺酸瑞馬唑侖組與丙泊酚組患者均有顯著的鎮(zhèn)靜效果，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者麻醉誘導(dǎo)時間、蘇醒時間和離室時間均短于丙泊酚組；在不同時間點血壓監(jiān)測中丙泊酚組波動大，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者血壓波動較小。在呼吸頻率和SpO2方面，丙泊酚組患者麻醉后5 min內(nèi)呼吸頻率、心率和SpO2明顯降低，甲苯磺酸瑞馬唑侖組患者呼吸頻率下降不明顯，SpO2維將在94%以上，不需要處理能自行恢復(fù)。注射痛是丙泊酚另一常見不良反應(yīng)，雖常規(guī)在注射丙泊酚之前多預(yù)先使用2%利多卡因，但仍有研究報道丙泊酚注射痛發(fā)生率高達66.7%，遠高于使用甲苯磺酸瑞馬唑侖注射痛的發(fā)生率［20］。對于老年患者麻醉用藥來說，麻醉藥用量是困擾麻醉醫(yī)師的一大難題，常因老年患者的麻醉耐受程度不一而需調(diào)整麻醉藥品種類和用量，常因用量過大而導(dǎo)致呼吸和循環(huán)抑制。甲苯磺酸瑞馬唑侖起效迅速、代謝快，對呼吸、循環(huán)影響小，能滿足胃腸鏡診療所需的鎮(zhèn)靜要求，患者能在操作結(jié)束后較短時間內(nèi)蘇醒，避免因丙泊酚鎮(zhèn)靜過深和時間過久而對患者呼吸和循環(huán)產(chǎn)生抑制，減少頭暈、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生，因此比較適用于老年/肥胖患者麻醉用藥。

綜上，本研究開展單中心前瞻性隨機對照研究，對比新近上市1.1 類新藥甲苯磺酸瑞馬唑侖與臨床最常用鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚的麻醉鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果與不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖可為老年患者胃腸鏡診療提供安全有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，與使用丙泊酚相比，注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖具有血流動力學(xué)波動小、鎮(zhèn)靜平穩(wěn)、無注射痛等諸多優(yōu)點。但本研究依然存在局限性：（1）未進行更長時間隨訪追蹤，患者離院即隨訪結(jié)束，可能會在離院后發(fā)生不良反應(yīng)；（2）納入研究的病例來源于單一中心，不排除會存在選擇性偏倚，后期將開展多中心的臨床研究分析進一步證實。