雷珠單抗聯(lián)合眼底激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效

林翎 盧毓敏 馬勝生

暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院（廣州 510220）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是常見的糖尿病并發(fā)癥，全世界DR患病率約34.6%（9 300 萬(wàn)人）［1-2］。DR 主要是體內(nèi)糖代謝異常致微血管病變，而引起視功能受損，多表現(xiàn)為微動(dòng)脈瘤、硬性滲出、毛細(xì)血管閉塞、新生血管形成及黃斑水腫等［3-4］。DR 屬進(jìn)行性疾病，若不及時(shí)治療可造成不可逆性視力損害，對(duì)患者生存質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。目前DR 患者多采用全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，抑制新生血管形成，促進(jìn)新生血管消退［5］。但視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可加重黃斑水腫，視網(wǎng)膜滲出、出血、水腫吸收困難，視力恢復(fù)緩慢，臨床療效不佳［6］。玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物能減輕視網(wǎng)膜水腫，形成更有效的激光斑［7］。目前，國(guó)內(nèi)外有研究關(guān)注玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療DR 療效［8-10］，但是治療后生存質(zhì)量及視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)方面研究較少。本研究擬通過(guò)觀察我院收治的50 例DR 患者，分析玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)效果及對(duì)患者生存質(zhì)量、視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）根據(jù)1985年我國(guó)眼底病學(xué)組制定的“糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)”，經(jīng)眼底血管熒光造影（FFA）檢查確診雙眼均符合糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅲ-Ⅳ期（不伴玻璃體積血及視盤表面伴有新生血管膜的高危增殖期者）；（2）經(jīng)OCT 檢查黃斑中心凹厚度≤300 μm，不伴明顯累及中心凹的黃斑水腫；（3）雙眼最佳矯正視力均≥0.3；（4）對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)若患者符合如下任一標(biāo)準(zhǔn)則將其排除本研究：（1）既往過(guò)敏史不能進(jìn)行FFA檢查；（2）明顯屈光間質(zhì)混濁或瞳孔散大直徑＜5 mm；（3）既往其他眼底疾病或合并其他黃斑病變；（4）既往有玻璃體腔藥物注射史；（5）血壓、血糖控制不佳，且存嚴(yán)重肝腎功能或心臟功能不全；（6）凝血功能異常；（7）主動(dòng)要求退出本研究。

1.2 一般資料選取我院2018年2月至2019年8月收治的50 例DR 患者作為研究對(duì)象，經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，對(duì)照組為單純視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，觀察組為行一次玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗后，聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)三次。根據(jù)患者意愿分為對(duì)照組及觀察組，觀察組26 例52 眼，男28 眼、女24 眼，年齡（55.49 ± 8.13）歲，糖尿病病程（10.39 ±3.29）年；對(duì)照組24 例48 眼，男26 眼、女22 眼，年齡（56.02±9.11）歲，糖尿病病程（11.21±3.37）年；兩組血糖控制情況無(wú)明顯差異，兩組糖化血紅蛋白含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者中均存有部分高血壓患者，血壓均控制良好，兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法對(duì)照組為單純視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，患者術(shù)前予復(fù)方托品卡胺散瞳及愛爾卡因表面麻醉，氧氟沙星眼膏作為耦合劑，使用532 nm 倍頻半導(dǎo)體激光治療，輸出功率150 ～450 W，曝光時(shí)間為0.15 ～0.20 s，光斑直徑約200 ～300 μm。所有患者均行標(biāo)準(zhǔn)全視網(wǎng)膜光凝治療，共分3次，每次間隔一周，光凝點(diǎn)數(shù)1 200 ～1 500點(diǎn)，每次視網(wǎng)膜光凝治療結(jié)束后，患者予復(fù)方妥布霉素地塞米松及普拉洛芬滴眼液抗炎處理，每天4次，連續(xù)滴用5 d，且在治療中采用降糖藥穩(wěn)定患者血糖，術(shù)后定期觀察患者視力及并發(fā)癥情況。觀察組患者術(shù)前3 d雙眼開始滴用左氧氟沙星滴眼液，于手術(shù)室愛爾卡因表面麻醉下行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗（10 mg/mL）0.05 mL，術(shù)后繼續(xù)使用左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染；術(shù)后3 ～5 d行雙眼視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，雙眼在行第一次光凝前，予愛爾卡因表麻，雙眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入0.1%安多福消毒液，停留5 s后用無(wú)菌生理鹽水沖洗結(jié)膜囊；全視網(wǎng)膜鏡與眼表接觸面使用酒精擦拭三次，待自然晾干后，用氧氟沙星眼膏作為耦合劑進(jìn)行激光光凝治療（操作方法及治療后用藥同對(duì)照組）。

1.4 觀察指標(biāo)本研究在治療前、治療后3個(gè)月記錄最佳矯正視力；依照中文版低視力者生存質(zhì)量量表［11］（Chinese low vision qualityof life questionnaire，CLVQOL）對(duì)患者治療前及治療后3 個(gè)月后進(jìn)行生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查；治療前及治療后3 個(gè)月采用LOGIQ9（GE）彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)患者視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）、平均血流速度（mean velocity，MV）、舒張末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）及阻力指數(shù)（resistance Index，RI），并檢測(cè)患者視網(wǎng)膜中央靜脈最大血流速度（maximal velocity，Vmax）、最低血流速度（minimum velocity，Vmin）及MV水平；同時(shí)記錄患者治療后3個(gè)月并發(fā)癥情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS 20.0行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差比較采用t檢驗(yàn)，采用方差分析多組間計(jì)量資料差異；計(jì)數(shù)資料表示為例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 最佳矯正視力結(jié)果治療前兩組平均視力無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后3 個(gè)月觀察組平均視力明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 患者最佳矯正視力結(jié)果Tab.1 The result of best corrected visual acuity x±s

2.2 生活質(zhì)量比較治療前兩組平均CLVQOL 各量表維度評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后3 個(gè)月兩組平均CLVQOL 各量表維度均明顯升高（P＜0.05），觀察組平均CLVQOL 各量表維度評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 患者生存質(zhì)量調(diào)查結(jié)果Tab.2 The quality of life of patients with DR ±s

表2 患者生存質(zhì)量調(diào)查結(jié)果Tab.2 The quality of life of patients with DR ±s

項(xiàng)目遠(yuǎn)視、觀感及移動(dòng)讀和精細(xì)動(dòng)作調(diào)節(jié)能力日常生活能力總分觀察組治療前25.61±4.38 11.82±1.25 8.83±1.26 13.14±2.95 59.30±3.1治療后35.64±4.38 14.82±0.89 14.61±1.84 14.75±0.92 80.32±4.08對(duì)照組治療前25.43±4.39 12.01±1.43 8.92±1.67 13.35±2.54 60.21±8.49治療后30.12±5.43 13.55±0.91 12.33±1.98 13.84±0.79 71.34±4.15

2.3 視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較治療前兩組平均視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后兩組平均視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均明顯改善，治療后觀察組平均PSV、EDV、MV 均明顯高于對(duì)照組，RI 及PI明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 患者視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)查結(jié)果Tab.3 The hemodynamic parameters of central retinal artery x±s

2.4 視網(wǎng)膜中央靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較兩組平均視網(wǎng)膜中央靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后兩組平均中央靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著改善（P＜0.05），且觀察組Vmax、Vmin及MV 水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 患者視網(wǎng)膜中央靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)查結(jié)果Tab.4 The hemodynamic parameters of central retinal vein x±s，cm/s

2.5 隨訪并發(fā)癥結(jié)果兩組并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＜0.05），見表5。

表5 患者隨訪并發(fā)癥調(diào)查結(jié)果Tab.5 The result of complication after operation

3 討論

DR 是以阻塞、滲出及增生為主要臨床特征的微血管病變［12-13］，DR 發(fā)展與毛細(xì)血管外周細(xì)胞減少、基底膜增厚和內(nèi)皮細(xì)胞增生等密切相關(guān)，且在發(fā)展過(guò)程中伴血液流變學(xué)變化，引起視網(wǎng)膜缺氧，產(chǎn)生VEGF 刺激新生血管生成，最終可能血管破裂引起出血［13-14］。

目前，對(duì)于DR治療方案為視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物、玻璃體切除術(shù)等。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)能使擴(kuò)張的毛細(xì)血管閉塞與收縮，但可能加重黃斑水腫、視力恢復(fù)緩慢等［15-17］。對(duì)于黃斑區(qū)血管滲漏，視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)破壞視網(wǎng)膜外層細(xì)胞及色素上皮細(xì)胞，造成黃斑區(qū)功能受損［18-19］。抗VEFG 藥物與VEGF 結(jié)合，抑制新生血管生長(zhǎng)，改善視網(wǎng)膜出血及黃斑水腫等，提高DR 療效，但效果并不持久［20-23］。本研究顯示玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，提高視力。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)將無(wú)灌注區(qū)進(jìn)行封閉，玻璃體腔內(nèi)注射VEGF 藥物抑制VEGF 分泌，能降低視網(wǎng)膜新陳代謝需求，改善視網(wǎng)膜水腫及毛細(xì)血管滲漏，有效保護(hù)黃斑區(qū)功能［9，24-25］，聯(lián)合治療使用的能量較單一視網(wǎng)膜視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)低，卻獲得較好激光斑。聯(lián)合治療對(duì)視功能起到長(zhǎng)效保護(hù)作用，預(yù)后效果良好。

本研究中觀察組采用聯(lián)合治療可改善視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈及靜脈血流動(dòng)力學(xué)。治療后兩組平均視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均明顯改善，治療后觀察組平均PSV、EDV、MV 均明顯高于對(duì)照組，RI 及PI 明顯低于對(duì)照組；治療后兩組平均中央靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著改善，且觀察組Vmax、Vmin及MV 水平均明顯低于對(duì)照組。觀察組視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈血流各期血流速度均較對(duì)照組增加，觀察組中央靜脈血流速度較對(duì)照組降低，說(shuō)明聯(lián)合治療在一定程度上改善糖尿病患者視網(wǎng)膜血流循環(huán)，改善視網(wǎng)膜的缺血缺氧情況，使患者視功能提高。糖尿病患者多伴隨全血異常，包括血黏度增加、纖維蛋白原增加、纖維素溶解能力下降、凝集能力亢進(jìn)、紅細(xì)胞及白細(xì)胞變形能力下降、黏附功能亢進(jìn)等［12，26-28］。雷珠單抗是抗VEGF 藥物，可有效抑制多種血管活性物質(zhì)合成，降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，能減輕視網(wǎng)膜滲出及水腫；并降低血管阻力及血漿蛋白和紅細(xì)胞凝集性，阻止微血管瘤形成［29-31］。聯(lián)合治療中玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗減輕毛細(xì)血管滲漏的同時(shí)，行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可通過(guò)使用較少激光光凝能量，減輕視網(wǎng)膜水腫程度，從而改善視網(wǎng)膜血液異常流變學(xué)，改善眼部微循環(huán)及視網(wǎng)膜缺氧缺血狀況。

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療DR 有效提升生活質(zhì)量，其中在遠(yuǎn)視、觀感及移動(dòng)、讀和精細(xì)動(dòng)作、調(diào)節(jié)能力、日常生活能力等方面較單一視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)有所改善。聯(lián)合治療改善患者視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而改善視功能和患者生存質(zhì)量，對(duì)視力保護(hù)作用較單一視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)作用長(zhǎng)久且有效。

本研究中兩組并發(fā)癥無(wú)明顯差異，其中視網(wǎng)膜前出血（觀察組1 例，對(duì)照組1 例）、玻璃體出血（觀察組0 例，對(duì)照組1 例）、黃斑水腫（觀察組1例，對(duì)照組2 例）。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)及玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗都能有效減少視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏，改善視網(wǎng)膜微循環(huán)。

綜上所述，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療DR 可提高臨床療效，提升患者生存質(zhì)量，有效改善視網(wǎng)膜微循環(huán)。但本研究屬臨床單中心研究，且臨床樣本數(shù)較少、觀察時(shí)間短，因此關(guān)于聯(lián)合治療的長(zhǎng)期療效仍有待更深入的臨床分析研究。