骨髓增殖性腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的治療選擇

周妍，張宇，金坷婷，洪子睿，林陳珺，陳均法，項(xiàng)靜靜，朱妮，王康，沈建平

作者單位： 310006 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

原發(fā)性血小板增多癥（ET）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）和原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）是BCR-ABL 陰性骨髓增生性腫瘤（MPN）的經(jīng)典亞型，其骨髓表現(xiàn)為骨髓增生活躍、巨核細(xì)胞異型性及不同程度的網(wǎng)狀纖維和膠原纖維增生[1]。MPN具有發(fā)展為急性髓系白血病（AML）的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)外周血和/或骨髓原始細(xì)胞≥20%時(shí)，稱之為MPN急變期（MPNBP）。MPN-BP 患者的預(yù)后較差，特別是與新發(fā)AML患者相比，總體生存期（OS）為2 ～6 個(gè)月[2]。目前，除了同種異體干細(xì)胞移植（ASCT），沒(méi)有任何療法證實(shí)可顯著延長(zhǎng)生存期和/或獲得血液學(xué)緩解。本文介紹MPN-BP發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化可能的危險(xiǎn)因素，并著重綜述有望改善這類疾病的不良預(yù)后的治療手段。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 生物危險(xiǎn)因素 MPN-BP 發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制尚不清楚，但包括JAK2、MPL、CALR、TET2、ASXL1、IDH、CBL、IKZF1、LNK 和EZH2 在內(nèi)的體細(xì)胞突變被認(rèn)為與之相關(guān)，尤其是第14 外顯子上的JAK2 617F突變，被認(rèn)為與預(yù)后顯著相關(guān)[3]。驅(qū)動(dòng)程序突變也影響著白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)患者存在JAK2、CALR 和MPL 這3 種驅(qū)動(dòng)程序突變之一，在一項(xiàng)隨訪826 例梅奧診所患者和755 例意大利患者的大型研究中發(fā)現(xiàn)，在PMF中CALR突變預(yù)后最好，三重陰性突變（即無(wú)JAK2，CALR或MPL 突變）的無(wú)白血病存活率（LFS）最差。此外，CALR 患者突變的平均生存期為16 年，而三陰性突變患者的平均生存期僅為2.3 年[4]。MPN-BP 的發(fā)生也可能受其他因素及復(fù)雜基因突變的影響。盡管MPN-BP 是AML 的同義詞，但在分子生物學(xué)上兩者存在顯著差異。涉及JAK2、MPL、CALR、TET2、ASXL1及IDH 突變的在MPN-BP 中更常見(jiàn)，而N/KRAS、DNMT3a、NPM1 和FLT3 突變則在新發(fā)AML 中更為常見(jiàn)[5]。最近一項(xiàng)研究高通量測(cè)序分析了143例MPN患者的連續(xù)樣本，結(jié)果顯示大多數(shù)突變已存在于既往MPN的診斷中，隨訪中僅獲得了很少的其他突變[6]。這可能提示大多數(shù)突變?cè)诩韧鵐PN慢性期已存在，通過(guò)復(fù)雜的擴(kuò)增增殖實(shí)現(xiàn)了MPN-BP的轉(zhuǎn)化。

1.2 臨床危險(xiǎn)因素 白血病轉(zhuǎn)化率因MPN 亞型而異。在歐洲的研究報(bào)告中，白血病轉(zhuǎn)化率在PMF 中最高，10 年間為10%～20%；其次是PV 及ET，分別為4%及1%[7]。而在最新一份亞洲研究報(bào)告中確定并分析了2008―2016 年在韓國(guó)新診斷的7 454 例MPN 患者，結(jié)果表明8 年間PMF、PV、ET 的轉(zhuǎn)化率分別為21.4%、1.7%及3.6%[8]。兩項(xiàng)研究結(jié)果之間的差異性可能是因?yàn)橐徊糠謴腅T演變而來(lái)的MPN-BP患者實(shí)際上將被診斷為PMF前期，但西方和亞洲受試者都需要對(duì)該現(xiàn)象行進(jìn)一步的遺傳學(xué)分析。許多回顧性研究表明高齡、暴露于細(xì)胞減少性療法[如苯丁酸氮芥、白消安及放射性磷（P32）]、促紅細(xì)胞生成藥物（如促紅細(xì)胞生成素和達(dá)那唑）的應(yīng)用以及外科手術(shù)（如脾切除術(shù)）都會(huì)增加白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[6]。羥基脲使用的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)仍是目前爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，有研究顯示接受羥基脲治療的患者中AML/MDS 的發(fā)生率高于預(yù)期[9]。目前尚不清楚這是否是疾病的自然進(jìn)程，或者是羥基脲與MPN-BP之間存在著時(shí)間上的依賴性。但許多重要的回顧性研究并不支持羥基脲的致白血病作用[10]，但在沒(méi)有前瞻性研究證據(jù)支持下，仍須控制羥基脲的使用。

2 治療

MPN-BP患者的中位生存期為2 ～6 個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療可將總生存期延長(zhǎng)3.9 ～5 個(gè)月[2]。同種異體干細(xì)胞移植（ASCT）是目前最好的治療選擇。但ASCT 前期需要進(jìn)行密集的化療以減輕腫瘤負(fù)荷，使其符合移植條件；而大多數(shù)患者由于年齡大、合并癥多及行為狀態(tài)差等原因，最終接受移植的患者不到10%[11]。只有那些緩解或恢復(fù)為慢性期MPN 繼之予以ASCT 的患者才能得到長(zhǎng)期生存獲益，而那些不適合ASCT 的患者則建議接受支持治療及誘導(dǎo)化療，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間。

2.1 支持治療 接受支持治療的原因主要包括：年齡較大、重大合并癥及缺乏同種異體干細(xì)胞移植的供體等。支持治療包括抗生素的應(yīng)用、紅細(xì)胞和/或血小板輸注、細(xì)胞因子應(yīng)用等；然而接受支持治療的患者大多預(yù)后較差。

2.2 誘導(dǎo)化療

2.2.1 地西他濱（DAC） DAC 是被脫氧胞苷激酶激活的S 期特異性藥物。一旦被該酶激活，DAC就會(huì)生成一個(gè)嘧啶類似物，該嘧啶類似物整合到DNA 中，導(dǎo)致對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的不可逆抑制[12]。即使作為單藥治療，DAC也具有良好的反應(yīng)，一項(xiàng)低劑量的II期研究結(jié)果顯示，DAC 治療的總緩解率為37%[13]，它使整體生存時(shí)間延長(zhǎng)了9 個(gè)月?？紤]到許多MPN-BP患者年齡較大，且DAC的骨髓抑制作用較強(qiáng)，通常建議較低劑量的給藥方式，且化療后需要輸注血小板及紅細(xì)胞以順利度過(guò)抑制期。

蘆可替尼和DAC的組合已在MPNBP的JAK2 V617F+/P5―的小鼠模型中顯示出協(xié)同的抗腫瘤活性[6]。蘆可替尼是一種選擇性酪氨酸激酶-Janus 激酶（JAK）抑制劑，可以結(jié)合到JAK1 和JA2K激酶上，抑制JAK-STAT的信號(hào)通路，從而起到調(diào)整下游的細(xì)胞增殖的作用[14]。在一項(xiàng)多中心I 期劑量遞增試驗(yàn)中，蘆可替尼聯(lián)合DAC 的總緩解率為53%，且絕大多數(shù)患者能夠耐受最大劑量為50 mg bid 的蘆可替尼與固定劑量DAC 聯(lián)用治療方案[15]。目前正在進(jìn)行DAC 與蘆可替尼聯(lián)合的II 期試驗(yàn)，擬通過(guò)降低劑量，延長(zhǎng)給藥時(shí)間的方式進(jìn)一步降低此方案的潛在毒性，并改善患者的治療耐受性，甚至以此為基礎(chǔ)，添加新的靶向藥物來(lái)提高療效。

2.2.2 阿扎胞苷（AZA） AZA 是一種嘧啶核苷類似物，可同時(shí)作用于DNA和RNA，它過(guò)與DNA和RNA結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性和特異性細(xì)胞周期抑制作用[16]。在一組發(fā)展為AML 或MDS 的MPN 患者中評(píng)估AZA 的療效，顯示完全緩解（CR）率為24%，總緩解率（ORR）為52%，中位緩解期為9 個(gè)月[17]。對(duì)于年齡較大，合并癥較多不適合ASCT 的老年患者，AZA 的療效可能優(yōu)于支持治療及DAC 方案。

2.3 新藥物療法

2.3.1 BET蛋白抑制劑和靶向蛋白水解的嵌合體（PROTAC） BET蛋白家族是一類能夠特異性識(shí)別組蛋白中乙酰化賴氨酸（KAc）的保守蛋白結(jié)構(gòu)域，它們的抑制劑（BETis）能夠誘導(dǎo)活性的細(xì)胞凋亡和抑制生長(zhǎng)。BETis 通過(guò)誘導(dǎo)活性的細(xì)胞凋亡和抑制生長(zhǎng)，從而起到了對(duì)MPN 后AML 細(xì)胞的殺傷作用[18]。同一研究也描述了BETis或PROTAC與JAK抑制劑的協(xié)同殺傷作用（對(duì)JAK 敏感的MPN blast 祖細(xì)胞），但仍需更多的臨床試驗(yàn)探索這種藥物聯(lián)合療法在MPN-BP患者中的體內(nèi)療效。

2.3.2 CPX-351 CPX-351 是阿糖胞苷和柔紅霉素的脂質(zhì)體制劑，它們以固定的5∶1 摩爾比封裝。這種新配方能夠克服某些耐藥機(jī)制，例如P-糖蛋白外排和其他的首過(guò)代謝等；從而延長(zhǎng)藥物的半衰期，使其在骨髓中持續(xù)暴露于白血病細(xì)胞[19]。在CPX-351 的一項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)中，309 例老年繼發(fā)性AML（60～75 歲）患者被隨機(jī)分組，153 例接受CPX-351 治療，156 例接受標(biāo)準(zhǔn)DA方案治療，發(fā)現(xiàn)接受CPX-351治療的患者CR率更高（47.7% 33.3%=0.016）。OS更長(zhǎng)（9.56 5.95=0.003）[20]。這些臨床數(shù)據(jù)支持CPX-351 用于高危/繼發(fā)性AML 的初始治療。目前它已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療新診斷的高危AML 或伴有骨髓增生異常相關(guān)變化（AML-MRC）的AML[21]。CPX-351 可能會(huì)成為60 ～75歲MPN-BP 患者可以耐受的最佳方案，由于僅涉及60 ～75 歲的患者，在60 歲以下及75 歲以上患者中的使用有待進(jìn)一步的研究。

2.3.3 組蛋白脫乙酰酶抑制劑（HDACi）

小型研究顯示組蛋白脫乙?；敢种苿ò↙BH589）能抑制包括STAT 在內(nèi)的信號(hào)通路，從而對(duì)MPN-BP 患者產(chǎn)生治療作用[22]。

3 結(jié)論

MPN 具有發(fā)展為急性髓系白血病的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)，以生物學(xué)研究為突破口進(jìn)一步確定預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的基因譜，明確突變事件的致病作用，以確定新的治療靶點(diǎn)。由于缺乏可行的治療選擇，MPN患者進(jìn)入白血病期的預(yù)后較差，除ASCT以外，常規(guī)治療效果有限，當(dāng)前正在研究的藥物聯(lián)合療法及新藥已在小部分患者中顯示出了良好的療效，但因?yàn)槟軌蚣{入臨床試驗(yàn)的患者較少，多中心、前瞻性的研究開展較為困難，仍需鼓勵(lì)患者積極參加臨床試驗(yàn)。希望MPN-BP 患者在所有階段的治療和結(jié)局都會(huì)有所改善。