造血干細(xì)胞移植患者侵襲性真菌病的二級預(yù)防

胡佑倩，陸瀅

作者單位： 315000 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系（胡佑倩）；寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院（胡佑倩、陸瀅）

侵襲性真菌?。↖FD）是造血干細(xì)胞移植（HSCT）后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，大劑量化療、長時(shí)間粒細(xì)胞缺乏、免疫抑制劑及移植物抗宿主病（GVHD）等因素增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響HSCT的成功率[1]。中國血液病患者IFD 流行病學(xué)（CAESAR）研究顯示：IFD 在血液腫瘤化療患者中發(fā)生率為2.1%[2]，而在異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）患者中發(fā)生率達(dá)7.7%[3]，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。兩項(xiàng)回顧性研究均證實(shí)既往IFD 病史是患者化療或移植后再次發(fā)生IFD的重要危險(xiǎn)因素[4-5]。IFD 缺乏特異性臨床癥狀和體征，確診困難且病死率高[6]。因此對于既往有IFD 病史的患者，在移植過程中有效地預(yù)防真菌感染對提高移植療效有重要意義。

1 真菌二級預(yù)防（SAP）的必要性

SAP是指對既往有確診或臨床診斷IFD 病史的患者，在接受進(jìn)一步治療如再次化療或HSCT時(shí)給予能覆蓋既往感染真菌的廣譜抗真菌藥物，以預(yù)防IFD復(fù)燃或發(fā)生新的IFD[7]。Gao 等[8]對31個(gè)移植中心的88 例既往有IDF 病史患者的病例資料進(jìn)行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)未接受SAP的移植患者IFD發(fā)生率為68.6%，明顯高于接受SAP患者的發(fā)生率（38.6%）。在進(jìn)行SAP 和不進(jìn)行預(yù)防的患者中，移植后第1 個(gè)月IFD 累計(jì)發(fā)生率明顯增加，而初級預(yù)防組IFD 發(fā)生的中位時(shí)間為HSCT 后45 d，這表明既往有IFD 的患者在移植后早期更有可能發(fā)生突破性真菌感染[8]。美國臨床腫瘤學(xué)會和美國傳染病學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的關(guān)于癌癥患者預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物更新版指南及2018年歐洲曲霉菌病的診斷和管理指南都強(qiáng)烈推薦對Allo-HSCT早期或化療后預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜500 個(gè)/ l 超過7 d 以上的患者采取SAP 以防止IFD 復(fù)燃或發(fā)生新的IFD[9-10]。Ramos 等[11]建議兒童患者的SAP 應(yīng)覆蓋中性粒細(xì)胞減少期或免疫抑制狀態(tài)，如Allo-HSCT早期、急性GVHD ＞Ⅱ級、廣泛的慢性GVHD 等。因此對于既往有IFD 病史且需進(jìn)一步行HSCT的患者應(yīng)予SAP預(yù)防真菌感染復(fù)燃。

2 SAP 的藥物

目前關(guān)于SAP 藥物的選擇和應(yīng)用還沒有統(tǒng)一方案。2016 年臺灣血液系統(tǒng)惡性腫瘤或HSCT患者使用抗真菌藥物的指導(dǎo)策略建議：選擇抗真菌預(yù)防藥物應(yīng)考慮藥物的療效、耐受性、生物利用率、潛在的藥物相互作用及成本等[12]。主要包括唑類、多烯類及棘白霉素類等。

2.1 多烯類 兩性霉素B 抗菌譜廣，但因顯著的腎毒性和輸液相關(guān)不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。與傳統(tǒng)的兩性霉素B相比，脂質(zhì)體兩性霉素B 的腎毒性更低且相關(guān)的輸液反應(yīng)更少[13]；但是大劑量、長時(shí)間使用仍然會出現(xiàn)腎毒性。Yamazaki 等[14]研究發(fā)現(xiàn)：脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AMB）誘發(fā)的不良事件與已存在的腎功能不全、性別和同時(shí)使用腎毒性或抗真菌藥物有關(guān)，但與L-AMB劑量高達(dá)6 mg/kg 或輸注量無關(guān)。Azik 等[15]對10例既往有IFD 病史并進(jìn)行HSCT的患兒進(jìn)行研究，分別將L-AMB與卡泊芬凈進(jìn)行SAP（各5 例），隨訪過程中，3 例患兒因腎毒性及低鉀血癥停用L-AMB，更換為卡泊芬凈，但均未發(fā)生IFD 復(fù)燃。

2.2 三唑類 與其他廣譜的三唑類藥物相比，氟康唑作為第一代三唑類藥物，價(jià)格低且耐受性可，藥物相互作用較少，是Allo-HSCT術(shù)后早期預(yù)防真菌感染的主要藥物。氟康唑的廣泛使用降低了移植患者白色念珠菌的發(fā)病率及相關(guān)病死率；但也使流行病學(xué)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，對氟康唑敏感的白色念珠菌引起的感染逐漸下降，而對氟康唑耐藥的非白色念珠菌感染逐漸上升，而且曲霉菌及霉菌導(dǎo)致的感染也逐漸增多。氟康唑因其有限的生物利用率，及對霉菌及部分念珠菌的耐藥性增加，在SAP 的作用受到了限制。但Akahoshi 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對于既往有侵襲性曲霉病（胸部CT 提示完全緩解）并接受HSCT 的患者，在移植早期應(yīng)用氟康唑作為SAP 是可接受的選擇；但當(dāng)評估患者存在高危因素時(shí)，應(yīng)及時(shí)將氟康唑更換為抗霉菌藥物。

2.2.1 伊曲康唑 伊曲康唑的抗菌譜更廣，對念珠菌及曲霉菌均有很好的效果，而較大的胃腸道不良反應(yīng)限制了伊曲康唑的應(yīng)用。近年較少有研究報(bào)道伊曲康唑應(yīng)用于HSCT 患者SAP 療效及安全性的分析。

2.2.2 伏立康唑 伏立康唑作為HSCT患者一線抗真菌藥物，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。Pepeler 等[17]報(bào)道58 例接受Allo-HSCT 的患者分別予L-AMB 35 例，伏立康唑17 例，卡泊芬凈2 例，泊沙康唑1 例及聯(lián)合抗真菌預(yù)防3 例進(jìn)行SAP，伏立康唑組預(yù)防成功率高于L-AMB，這表明伏立康唑是SAP 藥物較好的選擇，但仍需前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.2.3 泊沙康唑 泊沙康唑是一種新型的三唑類抗真菌藥物，抗菌譜廣，抗菌效力強(qiáng)，藥物相互作用少。歐洲成人血液病患者初級抗真菌預(yù)防指南（2018），ESCMID-ECMM-ERS指南（2017），均強(qiáng)烈推薦泊沙康唑用于急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征患者接受強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療或移植后IFD 的初級預(yù)防[18]。目前沒有泊沙康唑用于SAP 的報(bào)道。Wang 等[19]回顧性研究泊沙康唑用于HSCT患者的初級預(yù)防，IFD 的發(fā)生率較氟康唑組降低了34.7%，且不良反應(yīng)較氟康唑輕。這表明作為移植患者的抗真菌初級預(yù)防，泊沙康唑安全有效。一項(xiàng)前瞻性研究提示：64 例口服泊沙康唑的HSCT 患者，IFD的發(fā)生率為7.8%，并發(fā)現(xiàn)大部分患者的泊沙康唑血藥濃度在0.25 ～1.0 g/ml，該濃度范圍與泊沙康唑預(yù)防成功率顯著相關(guān)，0.47 mg/ml 的臨界值可作為泊沙康唑預(yù)防效果的評價(jià)指標(biāo)[20]。

2.3 棘白菌素類 棘白菌素類是另一類抗真菌藥，具有不良反應(yīng)少、耐受性好等特點(diǎn)，可作為多烯烴類和唑類藥物聯(lián)合用藥或良好的替代用藥。但此類藥物口服生物利用率低，價(jià)格較高，給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在臨床使用上受到一定程度的限制。

Liu 等[21]對87 例既往有IFD史患者（44 例予卡泊芬凈進(jìn)行SAP，43 例未予SAP藥物）的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用卡泊芬凈進(jìn)行SAP 降低了IFD 的發(fā)生率（9.1%VS 46.5%），且未觀察到嚴(yán)重的與卡泊芬凈相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。而在44 例SAP患者中，其中18 例患者繼續(xù)使用卡泊芬凈作為維持性抗真菌預(yù)防至中性粒細(xì)胞恢復(fù)或免疫抑制終止，14 例患者使用伏立康唑，12 例患者使用伊曲康唑，不同藥物維持抗真菌預(yù)防時(shí)IFD復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

李慶生等[22]給予116 例接受HSCT的患者米卡芬凈進(jìn)行抗真菌預(yù)防，其中23 例患者在既往化療時(shí)出現(xiàn)確診、臨床診斷或擬診的肺部IFD，在移植后中性粒細(xì)胞減少期間，有6 例再次發(fā)生IFD，少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)，經(jīng)抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。另一項(xiàng)研究分析了159 例HSCT 患者，應(yīng)用米卡芬凈，僅1例因無法耐受而更換藥物，少數(shù)患者出現(xiàn)肝酶輕度升高[23]。

3 SAP下移植患者IFD復(fù)燃的危險(xiǎn)因素

Gomez 等[24]對接受HSCT的251 例患兒進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，相比Auto-HSCT，接受Allo-HSCT 的患兒更易發(fā)生IFD。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在接受SAP的Allo-HSCT患者中，使用抗胸腺細(xì)胞球蛋是IFD 復(fù)燃的危險(xiǎn)因素（=0.043），且移植后第1 個(gè)月是IFD累計(jì)發(fā)生率顯著增加的高危時(shí)期[8]。盡管急性或慢性GVHD 會增加HSCT 患者IFD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)已得到廣泛證實(shí)，然而IFD 對移植患者GVHD 的影響近年才引起重視。Jin 等[25]研究發(fā)現(xiàn)IFD 患者在移植后2 年內(nèi)GVHD的累計(jì)發(fā)生率明顯高于無IFD 患者，這表明IFD 對Allo-HSCT后慢性GVHD 的發(fā)生有重要影響。

目前對于移植患者進(jìn)行SAP 的必要性和有效性已得到一致的認(rèn)同。但I(xiàn)FD 的早期診斷及療效評估仍不理想，主要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等，且目前SAP 藥物無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，如何提高SAP 的療效需要更多的臨床試驗(yàn)等進(jìn)一步研究。