18F-FDG PET/CT 影像組學在結直腸癌中的應用進展

高巧靈，金銀華，陸崴，張曉輝，郭修玉

作者單位： 315000 寧波，寧波大學醫(yī)學院（高巧靈、金銀華）、中國科學院大學寧波華美醫(yī)院、中國科學院大學寧波生命與健康產(chǎn)業(yè)研究院（高巧靈、金銀華、陸崴、張曉輝、郭修玉）

根據(jù)國家癌癥中心資料，我國結直腸癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤疾病譜中列入前5 名之內(nèi)，且發(fā)病率逐年上升[1]。對結直腸癌患者進行治療前后的準確評估和預后預測成為迫切需要解決的問題。正電子發(fā)射斷層/計算機斷層顯像（PET/CT）檢查應用常規(guī)半定量參數(shù)如最大標準化攝取值（SUVmax）等對結直腸癌腫瘤的異質(zhì)性描述并不是很理想。近年來，影像組學方法評價腫瘤異質(zhì)性、早期預測腫瘤放化療的療效、預后預測及基因突變等方面已顯示出良好的應用前景，越來越多的基于PET/CT 的影像組學研究也獲得了較好的成果，本文就PET/CT 影像組學在結直腸癌診療中的應用進展作一綜述。

1 影像組學的應用現(xiàn)狀

1.1 影像組學的概念 數(shù)字化影像技術的發(fā)展使得影像圖像包含了大量肉眼難以識別的病理、生理及基因遺傳變異方面的定量信息[2]。隨著計算機能力的大力提升，放射醫(yī)學工作者與工程專家尋求更多的合作，以探尋新方式來更好地解讀醫(yī)學影像圖像，影像組學已成為醫(yī)學成像領域的新發(fā)展方向。其對應的是從常規(guī)成像方式中（CT、MRI、PET等）提取和分析大量定量成像特征，并與幾個常用醫(yī)學端點相關聯(lián)，包括分期、病理、基因組學、治療反應和臨床結果的預測等。這種無創(chuàng)可重復的評估方式使得解碼影像信息中腫瘤生理、病理、遺傳變異的異質(zhì)性的可能性大大增加。自2012年Lambin等[3]提出影像組學這個概念以來，影像組學不斷蓬勃發(fā)展，已廣泛應用于腫瘤的定性研究、臨床分期、療效評估、預后預測和基因分析等領域，并取得了很多研究成果[4]。

1.2 影像組學的工作流程 影像組學工作流程包括以下步驟[5]：（1）圖像采集；（2）建立具有相關臨床和放射數(shù)據(jù)集；（3）將DICOM 圖像從圖像存檔和通訊系統(tǒng)（PACS）輸出到用于進行影像組學分析的計算機軟件；（4）感興趣區(qū)域（ROI）的圖像分割；（5）特征提取；（6）篩選最相關的特征，以構建適當?shù)哪Ｐ蛠眍A測所選端點；（7）使用內(nèi)部和/或外部數(shù)據(jù)集驗證模型。

1.3 影像組學的技術相關問題及局限性成像設備與技術的更新?lián)Q代提供了更高質(zhì)量的影像圖像，但不同成像設備、參數(shù)及后處理方法會導致影像組學特征信息的差異，所以統(tǒng)一設備的成像協(xié)議及使用類似重建算法是保證研究一致性的重要保障[4]。另外，PET 圖像受顯像劑劑量、患者身高、體質(zhì)量等影響，所以需嚴格遵循檢查操作的規(guī)范化和相關數(shù)據(jù)的校準[6]。數(shù)據(jù)收集樣本量需達到一定范圍才能減少過擬合問題[7]，并使結果更加接近自然分布。圖像分割包括手動、自動或半自動的方法，自動和半自動法具有較高的重復性，但目前大部分系統(tǒng)腫瘤的自動分割算法還不是很成熟；而手動分割由于存在不同勾畫者差異較大及耗時較長的原因，不適宜用于大數(shù)據(jù)研究。消除上述不穩(wěn)定性的最好辦法就是多種方式分割，包括由多位醫(yī)師進行分割、對分割添加噪聲、利用不同的呼吸周期進行多次分割等[8]。目前正在不斷開發(fā)改進分割工具，能提供更快、更準確的工作流程，這將顯著改善影像組學的研究工作[5]。

2 PET/CT 影像組學在結直腸癌診療中的應用

PET/CT作為一種融合了形態(tài)學和功能學優(yōu)勢的多模態(tài)成像方式，能更好地無創(chuàng)性地探索消化道腫瘤不同層面的異質(zhì)性。PET 圖像顯示放射性示蹤劑攝取的空間分布細節(jié)，可反應代謝、缺氧、細胞增殖、新生血管或壞死等潛在生物過程的結合[9]；PET/CT 中的CT 是低劑量成分，提供的是組織密度的變異性，顯示的是增生、壞死所致的細胞結構在空間上的變化，以及脂肪、空氣和水的比例改變[10]。這些異質(zhì)性反應了腫瘤的侵襲性、對治療反應度及預后的預測[11]。但PET/CT 最常用的半定量指標SUV值并不能反應腫瘤功能代謝的全部信息，而影像組學能從圖像中提取大量的特征，如量化組織或器官的特性，有著人眼視覺所不能達到的度量能力。隨著近十年來PET 成像靈敏度的提高，飛行時間（TOF）能力的應用，以及迭代重建算法定量修正的加入，PET/CT 成像的定量精度有了很大的提高[12]，PET/CT影像組學研究工作的開展也越來越多。目前基于PET/CT 圖像的影像組學在結直腸癌的大多數(shù)研究主要集中在有無遠處轉(zhuǎn)移、預后預測、療效評價預測和腫瘤基因突變等方面。

2.1 在結直腸癌分期中的應用 結直腸癌患者術前正確有效的分期是術式選擇及輔助治療方案確定的重要依據(jù)。許多研究證實影像組學有助于消化系統(tǒng)腫瘤的分期。Ganeshan 等[13]在對21 例食道癌患者的初步研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤異質(zhì)性與SUVmax和SUVmean相關，以均勻度和熵表示的SUV值(平均值)與粗濾法的相關性最好，分期為Ⅲ～Ⅳ期的腫瘤異質(zhì)性明顯增大。PET 圖像中的腫瘤內(nèi)18F-FDG異質(zhì)指數(shù)可能為結直腸癌患者提供更好地組織特征。是否發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移直接影響到TNM 分期及生存率；淋巴結陰性的I、II期患者與淋巴結陽性的III、IV 期患者預后明顯不同。易呈浩等[14]對1 368例結直腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，II、III 期結直腸癌患者的5 年生存率分別為72.6%和53.8%，兩者差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。但常用于結直腸癌診斷的各種影像檢查方法（包括CT、MR 以及PET/CT）在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，對N分期診斷的靈敏度、特異性及準確率均不是很高。影像組學能量化病灶內(nèi)示蹤劑分布的細節(jié)信息可提供更高的臨床診斷價值。有研究發(fā)現(xiàn)，在170 例宮頸癌患者的PET/CT影像資料中，由灰度共生矩陣（GLCM）得出的同質(zhì)性紋理特征可以預測盆腔或主動脈旁淋巴結轉(zhuǎn)移[15]。Huang等[16]的研究基于結直腸癌的門靜脈期CT圖像來提取放射學特征，并綜合了這些影像組學特征、淋巴結CT 圖像和臨床相關因素，建立并驗證了影像組學諾模圖，可方便用于術前預測結腸癌患者淋巴結轉(zhuǎn)移與否。雖然目前探討結直腸癌18F-FDGPET/CT 影像的紋理參數(shù)與區(qū)域淋巴結是否有轉(zhuǎn)移的研究較少，但上述研究提示PET/CT圖像紋理分析對結直腸癌區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移可能有預測作用。何家鴻等[17]的研究表明，紋理參數(shù)粗糙度和平均收斂是預測結直腸癌區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，構建了紋理參數(shù)等相關多因素參與的結直腸癌區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移診斷模型，提高了PET/CT N 分期的效能。

2.2 在生存預后中的預測價值 生存期的長短是醫(yī)患雙方都非常關注的焦點，諸多研究表明在PET/CT圖像特征中，紋理參數(shù)較SUV參數(shù)對生存期具有更好的預測價值。Bundschuh 等[18]對27 例直腸癌患者的18F-FDG PET/CT 圖像進行了分析并得出結論：變異系數(shù)（COV）對疾病進展時間有顯著的預測能力，COV 評估腫瘤異質(zhì)要優(yōu)于常規(guī)參數(shù)，對直腸癌患者個體化治療有重要意義。但Nakajom 等[19]認為COV 不是結腸直腸癌術后患者無進展生存期（PFS）的預測因子，其研究結果表明18F-FDG PET/CT 異質(zhì)性參數(shù)IV 和SZV可能是預測結腸直腸癌手術切除患者PFS 的強有力的預后因素，這種不同的研究成果可能與研究勾畫腫瘤體積的方法及研究人群不同有關。Lovinfosse等[20]分析了86 例局部進展期直腸癌（LARC）患者術前的18F-FDG PET/CT圖像，結果顯示基線18F-FDG PET/CT 的紋理分析為LARC 患者的生存提供了強有力的獨立預測指標，比基于強度和體積的參數(shù)具有更好的預測能力。Rahim 等[21]把PET 衍生指標的預后模型納入研究，其中也包括放射學特征，結果顯示肝臟轉(zhuǎn)移瘤數(shù)和代謝體積（MTV）、病灶糖酵解總量（TLG）均在肝轉(zhuǎn)移患者預后預測中表現(xiàn)良好，而常用SUV 指標的表現(xiàn)相對較差；而在使用多變量預后建模（由三個指標組成，即肝臟轉(zhuǎn)移數(shù)量、MTV、直方圖均勻性）后則進一步改進了結果預測。

2.3 在新輔助放化療療效中的預測價值 新輔助化療（nRCT）已被證實能提高LARC 患者的腫瘤控制率和總生存率[22-23]。如在nRCT 開始前對LARC 患者進行治療反應預測評估可能對患者的治療選擇有很大影響。然而，基于形態(tài)學的成像方式如MRI 及CT 無法評估nRCT 后的狀態(tài)[24]。近年來有研究表明在18F-FDG PET 圖像中使用紋理分析來評估LARC的異質(zhì)性可能是治療反應的另一個生物標志物[18]。Bang 等[25]回顧性分析74 例行nRCT 后全手術切除的LARC 患者，發(fā)現(xiàn)基于術前18F-FDG PET/CT 圖像直方圖和COM 分析的MTV 和結構參數(shù)與nRCT 應答顯著相關；此外，采用較高閾值計算的MTV 與3 年無病生存期（DFS）的相關性更強。而多變量分析顯示，結構參數(shù)和MTV對預測復發(fā)是有用的。因此，來自18F-FDG PET/CT 掃描的代謝和結構參數(shù)可以作為成像生物標記物，用于預測LARC 患者對nRCT 的反應和復發(fā)。van Helden等[26]對99 例接受一線或三線姑息性全身治療前接受18F-FDG PET/CT檢查的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)47 例接受三線系統(tǒng)治療的患者與52例接受一線系統(tǒng)治療的患者相比，SUVmax、SUVpeak、SUVmean、MTV 和TLG 明顯增高，AUC-CSH、致密性及球形度降低，這證實了治療前18F-FDG PET 腫瘤體積小、不均一性及高球形度與治療反應及臨床預后改善有關。研究認為，未來的PET 影像研究在結合PET數(shù)據(jù)與臨床結果時應納入與腫瘤體積和異質(zhì)性相關的影像組學特征。

2.4 PET/CT影像組學與基因突變 近些年來，已有研究證實基因突變與結直腸癌的發(fā)生及預后相關[27]。目前結直腸癌放射基因組學研究的熱點主要集中在腫瘤的KRAS 突變狀態(tài)，大約40%的結直腸癌病例中存在KRAS突變，并且與靶向表皮生長因子受體（EGFR）的藥物低反應性相關[28]。到目前為止，關于這個問題的大部分研究都集中在結直腸癌患者的18FFDGPET 圖像上。Mao 等[29]發(fā)現(xiàn)在早期和延遲顯像時，當存在KRAS 突變時，結直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移瘤具有較高的SUVmax值。Chen 等[27]研究了74 例術前接受18F-FDG PET/CT 檢查的結直腸癌患者，總共計算了65 個PET/CT 相關特征，包括強度、基于體積、直方圖和紋理特征，發(fā)現(xiàn)PET/CT的一些直方圖指數(shù)和紋理特征可以預測KRAS、TP53 和APC 基因突變，但仍需要更多的研究來最大限度地提高這種預測的準確性。然而，仍有許多研究得出的結論與上述結果相反[30]，認為PET參數(shù)并不能有意義地預測KRAS 狀態(tài)。Lovinfosse等[31]將在任何治療前行PET/CT基線檢查的151 例新診斷直腸癌患者納入研究，對標準化攝取值、基于體積的參數(shù)和紋理特征進行了分析，發(fā)現(xiàn)以體積為基礎的代謝性腫瘤體積、總病變糖酵解及局部或區(qū)域紋理特征均與RAS 突變無關，認為盡管KRAS或NRAS突變的直腸癌的糖代謝明顯高于野生型，但目前從18F-FDG PET/CT提取的定量指標的準確性并不足以發(fā)揮有意義的臨床作用?？傊?8F-FDGPET 在放射基因組學中評估結直腸癌KRAS 狀態(tài)的作用仍存在爭議，但仍有巨大潛力[5]。

3 現(xiàn)狀挑戰(zhàn)與未來展望

影像組學方興未艾，通過提取高通量的影像特征并對其進行分析，發(fā)現(xiàn)人眼不能識別的信息，在腫瘤術前評估、預后預測及療效監(jiān)測、個體化治療中提供有效的量化指標，其有著廣泛的潛力。影像組學在PET/CT領域起步較晚，但發(fā)展前景廣闊，現(xiàn)今最大的挑戰(zhàn)是重復性、數(shù)據(jù)共享和標準，還需要更多研究者共同參與配合。隨著腫瘤影像組學在PET/CT領域研究的不斷深入，必將對結直腸癌診療及預后判斷產(chǎn)生巨大的影響，為個體化和精準化治療提供決策依據(jù)。