從60年歷史縱觀膽囊癌診治進(jìn)展

張 東，耿智敏，陳 晨，王 林，王作仁，石景森

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西西安 710061)

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，居消化道惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。因其發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，患者就診時(shí)多屬病程中晚期，且易發(fā)生肝臟侵犯和淋巴轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者預(yù)后極差，5年總生存率僅為5%[1-4]。近年來(lái)，膽囊癌的診療由單一的外科治療轉(zhuǎn)變?yōu)橛啥鄬W(xué)科協(xié)作組(multiple disciplinary team, MDT)評(píng)估及手術(shù)聯(lián)合輔助治療為主導(dǎo)的綜合診療模式，有效地改善了膽囊癌患者的預(yù)后[5]。本院自1956年建院起收治膽囊癌患者，至今已有60余年的歷史[6-8]。1956—2018年共收治3 430例膽囊癌患者，其中手術(shù)治療1 941例，根治性手術(shù)共703例。在2009—2018年的10年期間，本院膽囊癌的診療模式較前期已發(fā)生顯著改變，主要體現(xiàn)在膽囊癌分期、影像學(xué)診斷、手術(shù)治療、輔助治療及預(yù)后差異等方面。以下通過(guò)對(duì)比我院1956—2008年與2009—2018年前后兩個(gè)階段的相關(guān)數(shù)據(jù)，綜合評(píng)述膽囊癌近年來(lái)的診治進(jìn)展。

1 膽囊癌分期的變革

膽囊癌分期對(duì)于患者治療方案選擇、手術(shù)方式及預(yù)后評(píng)估意義重大，準(zhǔn)確和全面的分期可精準(zhǔn)評(píng)估膽囊癌的發(fā)展程度及預(yù)后，并指導(dǎo)輔助治療[9-10]。本院2008年以前主要采用膽囊癌Nevin分期。在收治的1 222例患者中，可明確分期的患者有747例，其中Nevin Ⅰ期6例(0.8%)、Ⅱ期78例(10.4%)、Ⅲ期116例(15.5%)、Ⅳ期133例(17.8%)、Ⅴ期414例(55.4%)。Nevin分期是聯(lián)合膽囊癌浸潤(rùn)膽囊壁深度及轉(zhuǎn)移的綜合分期方法，其中Ⅰ～Ⅲ期不涉及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，僅Ⅳ期提及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅴ期將侵犯肝臟及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移合并，分期較為粗略，難以精細(xì)評(píng)估膽囊癌進(jìn)程及指導(dǎo)治療方案。另外，Nevin分期籠統(tǒng)地對(duì)Ⅱ期膽囊癌患者選擇行膽囊癌根治術(shù)，未能有效區(qū)分T1a期和T1b期病例，導(dǎo)致侵犯黏膜下層的患者行不必要的再次手術(shù)[11]。因此，2008年以前的數(shù)據(jù)不能全面反映膽囊癌浸潤(rùn)程度及淋巴轉(zhuǎn)移情況，難以準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后。

自2009年(2009—2018年)普遍采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第7版TNM分期(2010)和第8版分期(2018)[12-13]。在收治的2 208例膽囊癌患者中，根治性手術(shù)538例，按照第7版TNM分期統(tǒng)計(jì)，0期11例(2.0%)、Ⅰ期33例(6.1%)、Ⅱ期26例(4.8%)、ⅢA期226例(42.0%)、ⅢB期109例(20.3%)、ⅣA期25例(4.6%)、ⅣB期108例(20.1%)。相對(duì)于Nevin分期，TNM分期可較準(zhǔn)確地反映腫瘤浸潤(rùn)和侵犯情況、淋巴轉(zhuǎn)移情況及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，尤其對(duì)于早期膽囊癌的診斷具有重要意義。另外，TNM分期的不斷更新使其更加精準(zhǔn)；其中第7版與第6版(2003)相比較，將淋巴結(jié)明確劃分為N1及N2淋巴結(jié)范圍，并明確意外膽囊癌(T1b期以上)需再次行根治性切除，為手術(shù)切除范圍和淋巴清掃范圍提供指導(dǎo)[14]。AJCC第8版分期(2017)在第7版分期的基礎(chǔ)上，再次發(fā)生重要變化：對(duì)T2期膽囊癌進(jìn)行細(xì)分，將腹腔側(cè)腫瘤分期為T(mén)2a期，肝臟側(cè)為T(mén)2b期；另外，將N分期由淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位改為按轉(zhuǎn)移陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目劃分，N1期為1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2期為≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(強(qiáng)調(diào)最少檢出6枚淋巴結(jié))。相比第7版分期，第8版分期更加強(qiáng)調(diào)膽囊癌發(fā)生部位及淋巴轉(zhuǎn)移的重要性，即不同部位來(lái)源的膽囊癌預(yù)后存在差異；同時(shí)，淋巴轉(zhuǎn)移數(shù)目決定預(yù)后，對(duì)于區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4枚的患者由N1劃分為N2期，腫瘤分期將由ⅢB期劃分為ⅣB期，反映了膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移預(yù)后極差的生物特性[13]。

2 影像學(xué)診斷技術(shù)的進(jìn)步

本院1956—2008年膽囊癌超聲檢查確診率為68.0%，增強(qiáng)CT檢查確診率75.4%，磁共振胰膽管成像(MRCP)確診率為55.1%，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)確診率為72.7%[6]。2009—2018年超聲檢查確診率為86.3%，增強(qiáng)CT及血管成像確診率為85.1%，MRCP確診率為64.6%，較前期顯著提升。超聲檢查是膽囊疾病初步篩查及動(dòng)態(tài)隨訪觀察的首選檢查方法。隨著超聲診斷技術(shù)水平的不斷進(jìn)步和超聲造影及超聲內(nèi)鏡檢查的普及[15]，本院2009—2018年超聲檢查診斷率為86.3%，較1956—2008年期間顯著提高。主要的改變?yōu)閷?duì)于普通超聲檢查疑似膽囊癌患者，進(jìn)一步行超聲造影檢查，有效地提高了早期膽囊癌的確診率。

2009—2018年影像學(xué)診斷技術(shù)的另一項(xiàng)主要改變是CT診斷率的顯著提高，該階段我院逐漸普及多層螺旋CT，確診率提升至85.1%，可明確腫瘤大小、肝臟侵犯程度、周?chē)鞴偾址赋潭?、血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，對(duì)于早期膽囊癌的診斷更加精準(zhǔn)[16-18]。另外，聯(lián)合CT血管成像(CTA)技術(shù)可明確血管侵犯情況，部分患者采用三維可視化技術(shù)進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，可精確評(píng)估腫瘤分期、可切除性，明確手術(shù)方式，對(duì)于進(jìn)展期膽囊癌的評(píng)估更為精準(zhǔn)[19]。

3 手術(shù)治療的不斷規(guī)范

近年來(lái)，本院膽囊癌根治性切除率已顯著提高。1956—2008年數(shù)據(jù)顯示，共828例患者接受手術(shù)治療，行根治性手術(shù)僅165例，其中擴(kuò)大根治術(shù)24例，行非根治性手術(shù)663例；根治性切除率僅為19.9%，非根治性手術(shù)率為80.1%。2009—2018年共1 113例患者接受手術(shù)治療，行根治性手術(shù)538例，其中擴(kuò)大根治術(shù)68例，姑息性手術(shù)575例；根治性切除率48.3%，非根治性手術(shù)率為51.7%。根治性切除率較之前顯著提高的主要原因：術(shù)前評(píng)估的規(guī)范化及精準(zhǔn)化是近10年來(lái)的重要改變，通過(guò)術(shù)前的準(zhǔn)確評(píng)估達(dá)到精準(zhǔn)分期，使得2008年后非根治性手術(shù)的占比顯著下降；手術(shù)范圍的規(guī)范化是提高根治率的基本保障；手術(shù)技術(shù)的提高，使擴(kuò)大根治術(shù)占比增加，提高了根治性切除率；圍手術(shù)期技術(shù)的進(jìn)步，包括術(shù)前減黃治療措施及術(shù)后外科重癥監(jiān)護(hù)(SICU)的普及，提高了手術(shù)切除率，降低了圍手術(shù)期死亡率，為手術(shù)起到了保駕護(hù)航作用。此外，腹腔鏡探查的廣泛應(yīng)用，進(jìn)一步明確分期，有效避免了盲目開(kāi)腹探查。

目前國(guó)內(nèi)指南對(duì)于早期膽囊癌手術(shù)切除范圍基本明確，Tis和T1a期可行單純膽囊切除術(shù)，T1b和T2a期推薦聯(lián)合距膽囊床2 cm以上的肝組織楔形切除+區(qū)域淋巴清掃[20-22]。進(jìn)展期膽囊癌手術(shù)切除范圍和手術(shù)方式仍存在較多爭(zhēng)議，筆者認(rèn)為進(jìn)展期膽囊癌切除范圍：T3期膽囊癌，若未浸潤(rùn)肝臟或若浸潤(rùn)膽囊床肝組織<2 cm，可行肝Ⅳb段和肝Ⅴ段規(guī)則性肝切除術(shù)[23]；T3期膽囊癌侵犯肝臟≥2 cm，可綜合評(píng)估聯(lián)合右半肝切除；T3期膽囊癌位于膽囊頸部，可浸潤(rùn)肝門(mén)部，引起梗阻性黃疸，手術(shù)需切除肝外膽管及肝臟Ⅳb段和Ⅴ段，如腫瘤浸潤(rùn)右半肝Glisson系統(tǒng)，則需行右半肝+Ⅳb段切除術(shù)[24-26]；T3期及以上膽囊癌呈現(xiàn)多方向侵犯肝臟、肝門(mén)區(qū)域及周?chē)K器，需聯(lián)合施行擴(kuò)大右半肝切除和(或)聯(lián)合胰十二指腸切除等復(fù)雜手術(shù)，必要時(shí)需聯(lián)合血管切除重建[27-28]。這也反映了T3期需要進(jìn)一步細(xì)分以明確相應(yīng)的手術(shù)切除范圍。

淋巴轉(zhuǎn)移是影響膽囊癌患者預(yù)后的重要因素，研究表明，淋巴結(jié)清掃可改善患者預(yù)后[29]。區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍一直是膽囊癌根治術(shù)的主要爭(zhēng)議點(diǎn)之一。最新第8版TNM分期中界定膽囊癌區(qū)域淋巴結(jié)范圍包括膽總管、肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈以及膽囊管周?chē)馨徒Y(jié)，N分期的依據(jù)是陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量而不是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的解剖學(xué)位置[13]。日本最新第2版膽道腫瘤臨床實(shí)踐指南對(duì)膽囊癌的分期將區(qū)域淋巴結(jié)定義為肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動(dòng)脈旁(8組)及胰頭后上淋巴結(jié)(13a組)[30]。筆者認(rèn)為，進(jìn)展期膽囊癌淋巴清掃的最小范圍要做到D2淋巴清掃，即肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動(dòng)脈旁(8組)及胰頭后上淋巴結(jié)(13a組)清掃，是相對(duì)合理的淋巴結(jié)清掃范圍。從解剖學(xué)角度，膽囊淋巴液回流通過(guò)12組至8組及13a組淋巴結(jié)；8組及13a組是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位，與預(yù)后直接相關(guān)。因術(shù)中僅清掃12組不能保證達(dá)到6枚以上，目前需清掃≥6枚淋巴結(jié)，才能夠?qū)颊哌M(jìn)行準(zhǔn)確的淋巴分期[30-31]。另外，本院2008—2012年膽囊癌數(shù)據(jù)分析顯示，D2淋巴結(jié)清掃可提高術(shù)后分期的準(zhǔn)確性，故對(duì)根治性切除患者應(yīng)行D2淋巴結(jié)清掃；陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目為膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。

4 輔助治療的廣泛開(kāi)展

本院在2008年之前鮮有膽囊癌根治術(shù)后輔助治療病例，既往普遍認(rèn)為膽囊癌對(duì)放化療不敏感，導(dǎo)致放化療的開(kāi)展較局限。近年來(lái)隨著國(guó)內(nèi)外研究的逐步深入，越來(lái)越多的研究支持膽囊癌術(shù)后輔助治療可使患者獲益。2013年后進(jìn)行的319例根治性切除患者中，有67例(21.0%)患者接受并行術(shù)后化療。根據(jù)2013年以后病例資料的分析，認(rèn)為膽囊癌T2 期以上、淋巴結(jié)陽(yáng)性或R1切除的患者可以從輔助化療中獲益。

目前膽囊癌的診療已轉(zhuǎn)變?yōu)橐訫DT為主導(dǎo)的綜合診療模式，即以規(guī)范性根治性手術(shù)切除為主要治療方式，聯(lián)合化療、放療、靶向治療以及免疫治療等綜合治療模式。隨著相關(guān)基礎(chǔ)研究、藥物敏感性及耐藥研究的不斷深入，基本已形成了以吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)(GC方案)的膽囊癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案[33]。二線藥物則為5-氟尿嘧啶、替吉奧和卡培他濱，還有絲裂霉素、伊立替康、亞葉酸鈣等。聯(lián)合用藥較單一用藥更能明顯提高化療療效，而不良反應(yīng)在可管理范圍內(nèi)。目前推薦的化療方案有吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧、卡培他濱單藥等[34-36]。

多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床研究結(jié)果均表明，對(duì)于不可手術(shù)切除膽囊癌患者，治療性化療可明顯延長(zhǎng)患者的生存期。目前，對(duì)于不可切除的膽囊癌，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案是其標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[37]；研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案對(duì)晚期膽囊癌的總有效率為30%，腫瘤控制率為70%，療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案接近，但可有效減輕患者因化療出現(xiàn)的惡心、嘔吐及骨髓抑制等不良反應(yīng)；對(duì)于伴有腹腔及腹壁轉(zhuǎn)移者，行腹腔熱灌注化療對(duì)控制腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移及癌性腹水有一定效果[38-39]。此外，術(shù)后輔助放療也適用于T2期及以上的根治性切除術(shù)后、R1切除或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者和姑息性外科手術(shù)后以及腫瘤復(fù)發(fā)的膽囊癌患者[40-41]。本研究通過(guò)分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2004—2015年818例膽囊癌數(shù)據(jù)，并成功構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)生存預(yù)測(cè)模型，分析結(jié)果顯示，對(duì)于術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，輔助放化療可顯著提高生存率[42]。

近年來(lái)，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)了膽囊癌新輔助治療的有效性及可行性。近期研究顯示，采用吉西他濱+順鉑/奧沙利鉑方案對(duì)進(jìn)展期膽囊癌患者行新輔助化療，患者總化療有效率可達(dá)67.5%(25/37例)，手術(shù)的R0切除率可達(dá)46%(17/37例)，手術(shù)治療組的中位生存期及無(wú)進(jìn)展生存期(13.4和25.8個(gè)月)均顯著高于未手術(shù)組(8.1和5.6個(gè)月)[43]。另一項(xiàng)研究顯示，對(duì)無(wú)法切除的進(jìn)展期膽囊癌患者行新輔助放化療后，在未擴(kuò)大手術(shù)范圍的情況下，R0切除率可達(dá)50%，5年生存率>40%[44]。膽囊癌新輔助化療目前尚處于初步探索階段，不同研究中膽囊癌新輔助化療后獲得R0切除率存在較大差異。相信隨著膽囊癌化療方案的不斷優(yōu)化，新輔助化療對(duì)改善進(jìn)展期膽囊癌患者預(yù)后的作用將不斷增加。

膽囊癌的免疫治療近年來(lái)取得重要進(jìn)展。最新美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建議對(duì)不可切除的膽囊癌進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)檢測(cè)，針對(duì)MSI-H的膽囊癌患者，可使用哌姆單抗(pembrolizumab)輔助治療。派姆單抗通過(guò)作用于PD-1/PD-L1通路阻斷PD-1與配體PD-L1的相互結(jié)合解除免疫抑制，從而使T淋巴細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤免疫功能[45]。在靶向治療方面，靶向抑制劑包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、Her-2抑制劑、MEK抑制劑、IDH-1抑制劑及pan-FGFR抑制劑等均有相關(guān)報(bào)道，整體治療效果并非完全滿(mǎn)意。隨著臨床研究的不斷開(kāi)展，個(gè)體化精準(zhǔn)治療將會(huì)發(fā)揮重要作用[46]。

5 預(yù)后的改善

近10年間膽囊癌患者預(yù)后較前期得到明顯改善。2004—2008年預(yù)后數(shù)據(jù)顯示，區(qū)域性根治術(shù)及擴(kuò)大根治術(shù)后患者平均生存時(shí)間分別為(23.1±15.4)和(17.5±16.2)月。2013—2017年膽囊癌根治術(shù)后患者平均生存時(shí)間為(37.7±1.9)月，中位生存時(shí)間為30個(gè)月；其中區(qū)域性根治術(shù)后患者平均生存時(shí)間為(31.5±2.0)月、中位生存時(shí)間為31.0個(gè)月；擴(kuò)大性根治術(shù)患者術(shù)后平均生存時(shí)間為(18.6±3.9)個(gè)月，中位生存時(shí)間為11.0個(gè)月。預(yù)后改善的原因包括TNM分期的普遍應(yīng)用、診斷技術(shù)進(jìn)步、術(shù)前評(píng)估和手術(shù)方式的精準(zhǔn)化及術(shù)后輔助治療的開(kāi)展，使整體R0切除率提高，從而顯著延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間。

6 小 結(jié)

近年來(lái)，國(guó)際膽囊癌診療方面已取得重要進(jìn)展。2017年AJCC和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control, UICC)聯(lián)合發(fā)布了第8版膽囊癌TNM分期系統(tǒng)[13]；針對(duì)膽囊癌大量的臨床和基礎(chǔ)研究使得膽囊癌NCCN指南持續(xù)更新；靶向治療和免疫治療是近年來(lái)膽道腫瘤治療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，一些針對(duì)膽囊癌的靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展，并且已有藥物被納入了指南中[47-48]。在國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)膽道外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)聯(lián)合制定了《膽囊癌診療指南(2019版)》[28]，較NCCN指南更符合當(dāng)前國(guó)內(nèi)膽囊癌的診療現(xiàn)狀，能更好地指導(dǎo)國(guó)內(nèi)膽囊癌的診治。

本院60余年膽囊癌數(shù)據(jù)縱向?qū)Ρ确治隹梢钥闯?，?0年來(lái)膽囊癌的診療效果得到了顯著改善。外科手術(shù)作為目前膽囊癌唯一可能的治愈方式，在膽囊癌治療過(guò)程中具有重要地位，但腫瘤綜合治療的理念更為重要，外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)改變單純依賴(lài)手術(shù)的觀念，術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后全程采取綜合治療的理念，常態(tài)化采取MDT的診療模式，結(jié)合新輔助治療及輔助治療以有效地改善膽囊癌患者預(yù)后[28]?？傮w而言，膽囊癌的診治效果仍然不盡如人意，距離《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》仍存在較大差距。相信隨著對(duì)膽囊癌生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的不斷深入、膽囊癌診療方案的持續(xù)改進(jìn)及臨床研究的深入開(kāi)展，膽囊癌的綜合診治水平將不斷提高。未來(lái)隨著基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，膽囊癌患者的基因組和蛋白組信息檢測(cè)必將常態(tài)化，在此基礎(chǔ)上，精準(zhǔn)醫(yī)療可為膽囊癌患者制訂個(gè)體化的診療方案，使精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療成為可能[45-49]。