BAV瓣膜功能障礙與主動(dòng)脈病變關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

任星星 杜國(guó)慶

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，黑龍江 哈爾濱 150086)

二葉式主動(dòng)脈瓣(bicuspid aortic valve，BAV)畸形是一種遺傳異質(zhì)性疾病[1]，是成人最常見(jiàn)的先天性心臟病，發(fā)病率為1%～2%，男女比約為3∶1。BAV不僅對(duì)瓣膜造成不同程度損害，而且由它引發(fā)的主動(dòng)脈病變(如破裂和夾層)也同樣會(huì)對(duì)患者健康，甚至生命造成嚴(yán)重威脅。為了減少這些并發(fā)癥帶來(lái)的傷害，改進(jìn)BAV患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，更好地了解BAV瓣膜功能障礙和主動(dòng)脈病變之間的關(guān)系，現(xiàn)對(duì)二者的聯(lián)系做一綜述。

1 BAV瓣膜功能障礙與主動(dòng)脈病變

1.1 BAV瓣膜功能障礙

1.1.1 主動(dòng)脈瓣狹窄

鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)是BAV最常見(jiàn)的瓣膜病變[2]，瓣膜幾何形狀和瓣葉基質(zhì)的異常，使得瓣葉容易遭受較高的機(jī)械應(yīng)力，鈣化發(fā)生較早[3]。嵴線鈣化和瓣葉鈣化過(guò)多與手術(shù)并發(fā)癥和中期死亡率的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[4]。有癥狀的中-重度BAV-AS患者應(yīng)積極采取外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(surgical aortic valve replacement，SAVR)，這一觀點(diǎn)早已達(dá)成共識(shí)。但對(duì)于無(wú)癥狀重度BAV-AS患者，應(yīng)該選擇藥物保守治療還是早期手術(shù)干預(yù)治療，目前存在較大爭(zhēng)議。一方面，重度AS存在較高猝死風(fēng)險(xiǎn)，建議早期手術(shù)；另一方面，早期積極手術(shù)可能出現(xiàn)手術(shù)及人工瓣膜置換相關(guān)并發(fā)癥和死亡，建議保守治療。因此，如何選擇最佳治療策略，是值得學(xué)者研究的臨床問(wèn)題。最近，一項(xiàng)大型臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示：在無(wú)癥狀A(yù)S患者中，早期SAVR與保守治療相比顯著降低了手術(shù)死亡或隨訪期間因心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[5]。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)是一種治療重度AS的新型介入手段。中危和高危BAV患者行TAVR的預(yù)后與SAVR相似[6]。最新研究表明，TAVR治療低風(fēng)險(xiǎn)BAV患者也獲得了良好的早期效果，裝置成功率高，死亡率或致殘率低[7]。

1.1.2 主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全

主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全是BAV畸形的另一個(gè)常見(jiàn)瓣膜并發(fā)癥。Braverman等[8]認(rèn)為BAV患者發(fā)生主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的原因?yàn)榘耆~纖維化，瓣葉對(duì)合緣攣縮，主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，以及繼發(fā)于感染性心內(nèi)膜炎。在患者病程早期，瓣膜關(guān)閉不全引起的主動(dòng)脈瓣反流(aortic regurgitation，AR)比狹窄更常見(jiàn)[9]。一旦AR形成，影響其進(jìn)展的主要因素是慢性容量負(fù)荷過(guò)重引起的左心室擴(kuò)張。因此，手術(shù)干預(yù)將是大多數(shù)BAV-AR的最終治療策略[10]。

1.2 BAV主動(dòng)脈病變

1.2.1 主動(dòng)脈擴(kuò)張

主動(dòng)脈擴(kuò)張是BAV畸形嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[11]。主動(dòng)脈擴(kuò)張通常開(kāi)始于BAV患者病程早期，30歲以下患者中發(fā)病率為56%，在80歲以上的患者呈進(jìn)行性發(fā)展，發(fā)病率為88%。20%～30%的BAV畸形患者在隨訪的9～25年里會(huì)出現(xiàn)主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張[12]。而Michelena等[13]對(duì)8個(gè)獨(dú)立臨床試驗(yàn)的研究表明：有84%的BAV畸形患者將發(fā)展為主動(dòng)脈瘤，其中主動(dòng)脈瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可為正常人群的80倍。相對(duì)三葉式主動(dòng)脈瓣(tricuspid aortic valve，TAV)，BAV患兒出生時(shí)主動(dòng)脈直徑就已較大，隨著年齡的增長(zhǎng)，主動(dòng)脈直徑增長(zhǎng)幅度也較大，并逐漸發(fā)展為主動(dòng)脈根部瘤和管狀升主動(dòng)脈瘤，如果未合并主動(dòng)脈本身病變，發(fā)生主動(dòng)脈弓部動(dòng)脈瘤非常少見(jiàn)[14-15]。因此，在BAV患者形成動(dòng)脈瘤的進(jìn)程中，年齡起著很重要的作用，也是BAV預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

1.2.2 主動(dòng)脈夾層

主動(dòng)脈夾層是BAV畸形最嚴(yán)重的并發(fā)癥[17]。由于急性主動(dòng)脈夾層通常發(fā)生在主動(dòng)脈擴(kuò)張和動(dòng)脈瘤形成之前，死亡率為25%。為避免主動(dòng)脈夾層的發(fā)生，預(yù)防性主動(dòng)脈置換術(shù)是很有必要的。與TAV相比，BAV患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層的年齡更小，概率更高，是TAV患者的5～10倍[18]。Larson等[19]在上萬(wàn)例尸體解剖中發(fā)現(xiàn)Stanford A型夾層合并BAV的比例是非夾層死亡患者合并BAV的10倍，表明BAV具有更高的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)。但國(guó)際多中心數(shù)據(jù)顯示，由于影像學(xué)診斷夾層的局限性，BAV發(fā)生夾層的實(shí)際患病率可能并沒(méi)有以前研究預(yù)測(cè)的那么高，但BAV患者仍較普通人群具有更高的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

1.2.3 主動(dòng)脈縮窄

BAV合并主動(dòng)脈縮窄(coarctation of aorta，CoA)與升主動(dòng)脈擴(kuò)張和A型主動(dòng)脈夾層破裂的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。目前歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南建議：BAV合并CoA手術(shù)指征是主動(dòng)脈直徑≥5.0 cm，而非≥5.5 cm[21]。Duijnhouwer等[22]研究表明，BAV合并升主動(dòng)脈病變與有無(wú)CoA并無(wú)直接關(guān)聯(lián)。因此，僅根據(jù)CoA來(lái)決定是否行升主動(dòng)脈手術(shù)是不合理的。但值得注意的是BAV伴CoA患病率為22%～36%，發(fā)病年齡較小，所以建議篩查年齡要提前[23]。

2 BAV瓣膜功能障礙與主動(dòng)脈病變的關(guān)聯(lián)

BAV瓣膜功能障礙與主動(dòng)脈病變之間的關(guān)聯(lián)主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：(1)BAV-AS與BAV-AR引發(fā)的主動(dòng)脈病變有差異，主要包括：①與BAV-AS相比，BAV-AR伴發(fā)的動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)速度更快[24]，發(fā)生主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍[25]；②BAV-AS與升主動(dòng)脈的不對(duì)稱擴(kuò)張密切相關(guān)，與升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈根部聯(lián)合擴(kuò)張關(guān)系不大，而B(niǎo)AV-AR與主動(dòng)脈根部擴(kuò)張以及升主動(dòng)脈與主動(dòng)脈根部聯(lián)合擴(kuò)張密切相關(guān)，提示BAV-AR與更廣泛的主動(dòng)脈擴(kuò)張相關(guān)[26]；③主動(dòng)脈竇管結(jié)合處消失是BAV-AS疾病快速進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[27]。(2)BAV-AS與BAV-AR形成的主動(dòng)脈壁剪切力(wall shear stress，WSS)有差異，其反映了主動(dòng)脈瓣功能障礙背景下血流流動(dòng)的空間特征，可對(duì)主動(dòng)脈壁組織產(chǎn)生長(zhǎng)期影響[28]。與BAV-AS相比，BAV-AR表現(xiàn)出主動(dòng)脈近端內(nèi)側(cè)彈性纖維的明顯破壞，導(dǎo)致WSS普遍升高，這與臨床觀察結(jié)果一致，BAV-AR患者，尤以主動(dòng)脈竇擴(kuò)張為主的患者，升主動(dòng)脈擴(kuò)張更快，AVR后發(fā)生主動(dòng)脈不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也更高。由于主動(dòng)脈瓣面積減小和血流速度升高，BAV-AS卻表現(xiàn)出局部WSS明顯增加并伴隨血流偏心率升高。升主動(dòng)脈WSS升高區(qū)域與細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)異常和彈性纖維變性相對(duì)應(yīng)，提示瓣膜介導(dǎo)血流動(dòng)力學(xué)參與主動(dòng)脈病變的發(fā)生和發(fā)展[29]。

3 BAV瓣膜障礙與主動(dòng)脈病變的診治

3.1 影像學(xué)評(píng)估

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是無(wú)創(chuàng)診斷BAV的首選檢查手段，診斷準(zhǔn)確性為93%，敏感性為78%[30]，由于受患者透聲條件的影響，且病變瓣膜多有嚴(yán)重的鈣化或纖維化，失去特征形態(tài)，易把回聲偏亮的嵴線誤認(rèn)為是關(guān)閉線而出現(xiàn)假陰性的診斷。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖由于其分辨力高是診斷BAV最可靠的手段，其可清楚地顯示瓣葉的大小、數(shù)目、厚度和啟閉狀態(tài)，分辨瓣周結(jié)構(gòu)，但因其受限于一個(gè)平面，瓣膜毗鄰關(guān)系不能很好地描繪。三維超聲心動(dòng)圖顯示主動(dòng)脈瓣立體形態(tài)，從左室面或主動(dòng)脈面顯示主動(dòng)脈瓣裝置全貌，觀察冠狀動(dòng)脈開(kāi)口位置，提高診斷準(zhǔn)確率。超聲除了對(duì)瓣葉數(shù)目和形態(tài)進(jìn)行診斷，同時(shí)需評(píng)估主動(dòng)脈根部、左室流出道和其他瓣膜功能是否受影響。主動(dòng)脈根部以及升主動(dòng)脈在心包內(nèi)的部分(包括主動(dòng)脈瓣環(huán)、主動(dòng)脈瓣瓣葉、主動(dòng)脈竇、竇管交界、主動(dòng)脈弓及降主動(dòng)脈)內(nèi)徑和形態(tài)也要進(jìn)一步評(píng)估。隨著TAVR手術(shù)的迅速發(fā)展，單純超聲檢查已不能完全滿足手術(shù)要求，CT血管成像可確定主動(dòng)脈瓣環(huán)平面，還可對(duì)瓣葉鈣化的程度進(jìn)行定量測(cè)量。新興的4D血流心血管磁共振序列在評(píng)估升主動(dòng)脈異常血流方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，顯示了BAV患者主動(dòng)脈內(nèi)的血流是不對(duì)稱的，包括渦流的形成。BAV多模態(tài)影像診斷方法的整合可提供一個(gè)形態(tài)學(xué)、病理生理學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)分層和治療指導(dǎo)的綜合評(píng)估。

3.2 內(nèi)、外科治療

3.2.1 藥物治療

2020年ACC/AHA指南[6]Ⅱa類推薦BAV伴發(fā)主動(dòng)脈擴(kuò)張者，可使用β受體阻滯劑來(lái)減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張速度；對(duì)于TAVR并發(fā)癥，Ⅱb類推薦使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑，它能明顯降低患者一年死亡率，尤其對(duì)射血分?jǐn)?shù)正常的患者效果更明顯，但不提倡使用他汀類藥物來(lái)減緩BAV退行性進(jìn)程。

3.2.2 外科治療

BAV手術(shù)指征目前存在較大爭(zhēng)議，因其需考慮眾多因素，包括患者是否有癥狀，AS或主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的嚴(yán)重程度，升主動(dòng)脈或主動(dòng)脈竇的擴(kuò)張程度，其爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于何時(shí)處理擴(kuò)張的升主動(dòng)脈或主動(dòng)脈竇。

對(duì)無(wú)癥狀或無(wú)瓣膜手術(shù)指征的BAV患者單純行主動(dòng)脈或主動(dòng)脈竇擴(kuò)張手術(shù)時(shí)，目的是為了防止升主動(dòng)脈破裂和主動(dòng)脈夾層。Wojnarski等[31]通過(guò)影像學(xué)檢查對(duì)1 181例BAV患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)A型夾層的發(fā)生率為5.3%，在對(duì)影響發(fā)病率因素的研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于升主動(dòng)脈直徑>5.0 cm或主動(dòng)脈瓣竇橫截面積/高度>10 cm2/m的患者，早期預(yù)防性升主動(dòng)脈置換術(shù)應(yīng)予以考慮。同時(shí)，合并主動(dòng)脈根部或主動(dòng)脈竇擴(kuò)張的BAV患者會(huì)不同程度累及瓣膜。最新指南[6]建議：(1)對(duì)于無(wú)癥狀BAV患者，如果主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈直徑≥5.5 cm，則采取主動(dòng)脈根部成形或置換術(shù)、升主動(dòng)脈置換術(shù)；(2)對(duì)于無(wú)癥狀BAV患者伴有危險(xiǎn)因素(CoA、全身性高血壓、主動(dòng)脈夾層家族史或主動(dòng)脈快速生長(zhǎng))且主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈直徑≥5.0 cm時(shí)，應(yīng)行主動(dòng)脈根部(竇)成形或置換術(shù)、升主動(dòng)脈置換術(shù)。

有主動(dòng)脈瓣手術(shù)指征(AS或主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全)的BAV患者升主動(dòng)脈或主動(dòng)脈竇擴(kuò)張時(shí)，是否行升主動(dòng)脈修復(fù)術(shù)？Svensson等[32]將升主動(dòng)脈直徑>4.5 cm或橫截面積與高度之比為8～10的合并瓣膜嚴(yán)重病變的BAV患者分為兩組(試驗(yàn)組與對(duì)照組)，試驗(yàn)組行主動(dòng)脈瓣置換及升主動(dòng)脈修復(fù)，對(duì)照組單純行主動(dòng)脈瓣置換，發(fā)現(xiàn)兩組在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)任何差異，而同期行升主動(dòng)脈修復(fù)的患者晚期生存率更高。指南[6]也推薦因BAV-AS或BAV-AR行瓣膜手術(shù)時(shí)，若主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈直徑>4.5 cm，可考慮同期行升主動(dòng)脈置換。

若主動(dòng)脈瓣膜有明顯器質(zhì)性病變，且主動(dòng)脈竇擴(kuò)張伴或不伴有升主動(dòng)脈擴(kuò)張時(shí)，Bentall手術(shù)常作為首選手術(shù)治療方式[33]。如果主動(dòng)脈擴(kuò)張只局限于升主動(dòng)脈，Bentall手術(shù)則由于主動(dòng)脈瓣環(huán)小、冠狀動(dòng)脈開(kāi)口與瓣環(huán)距離較近等因素操作起來(lái)相對(duì)困難，臨床醫(yī)生多選擇主動(dòng)脈瓣置換同期行升主動(dòng)脈置換或成形。

3.2.3 介入治療

TAVR已成為重癥AS治療的一個(gè)重要手段，但AHA/ACC指南[34]卻將BAV-AS列為TAVR的相對(duì)禁忌證，主要原因是：(1)BAV瓣膜形態(tài)不對(duì)稱以及嚴(yán)重鈣化可能會(huì)阻礙瓣膜定位與擴(kuò)張；(2)BAV相關(guān)主動(dòng)脈病變可能增加主動(dòng)脈夾層或破裂的風(fēng)險(xiǎn)。但隨著介入技術(shù)發(fā)展，研究證明TAVR可用于中-重度BAV-AS患者。因此，指南也建議：在評(píng)估BAV伴嚴(yán)重AS患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)后，TAVR可作為SAVR的替代選擇[6]。但以下解剖不適合TAVR[35]：(1)瓣環(huán)過(guò)大；(2)瓣葉、嵴線或左室流出道鈣化嚴(yán)重；(3)嵴線數(shù)目>1。此外，主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張會(huì)使TAVR放置困難。當(dāng)TAVR由于解剖學(xué)原因不可行時(shí)，可選擇外科手術(shù)或藥物治療。對(duì)于BAV伴輕度AR患者，如果出現(xiàn)主動(dòng)脈根部擴(kuò)張>4.0 cm，可通過(guò)TAVR處理根部降低AR復(fù)發(fā)率；但如果出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣環(huán)處擴(kuò)張，應(yīng)直接行SAVR[36]。對(duì)于BAV伴嚴(yán)重AR患者，指南推薦直接行SAVR。

4 小結(jié)與展望

由于BAV畸形的異質(zhì)性與復(fù)雜性，對(duì)BAV不良心血管事件的個(gè)體危險(xiǎn)分層仍不夠充分，明確BAV瓣膜功能障礙與主動(dòng)脈病變之間的關(guān)聯(lián)，不僅能更充分地評(píng)估BAV危險(xiǎn)分層，而且對(duì)合理制定個(gè)性化治療策略具有重要的臨床意義。