1 例鸚鵡熱衣原體重癥肺炎并發(fā)藥物性肝損傷患者的治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

胡云英，馮 瑾，賈 耀，葛繼蕓，鮑蕾蕾，黃玉鳳 （海軍軍醫(yī)大學(xué)：. 第三附屬醫(yī)院藥材科，上海 201805, . 第二附屬醫(yī)院，上海 200003）

鸚鵡熱衣原體是在革蘭染色陰性需氧細(xì)胞內(nèi)寄生的病原體，主要宿主為鳥類，吸入鸚鵡熱衣原體污染的氣溶膠可致病，人際間傳播較為罕見(jiàn)，主要通過(guò)接觸鳥類的排泄物感染，肺是主要受累器官之一，嚴(yán)重者可致呼吸衰竭[1]。重癥肺炎又是一種起病急、進(jìn)展迅速、病死率高、治療困難且預(yù)后較差的呼吸系統(tǒng)疾病，是嚴(yán)重威脅人類生命健康的感染性疾病之一[2]。臨床藥師發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢(shì)，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案，實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高合理用藥和臨床療效。本文就臨床藥師參與1 例鸚鵡熱衣原體感染致重癥肺炎并發(fā)藥物性肝損傷老年患者的藥學(xué)實(shí)踐報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，83 歲，身高178 cm，體重65 kg。2018-12-07 因走路不穩(wěn)，自覺(jué)發(fā)冷就診于某醫(yī)院急診(神經(jīng)內(nèi)科)，查胸部CT 示右肺中葉見(jiàn)片狀高密度影，邊界不清，可見(jiàn)充氣支氣管影，血檢驗(yàn)示血象、C 反應(yīng)蛋白（CRP）均升高，頭顱磁共振等檢查未見(jiàn)腦梗及腦出血征象，診斷為右肺中葉肺炎，予頭孢唑肟（劑量不詳）抗感染治療。2018-12-09 患者出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃痰，呼吸短促，體溫38.8℃，予以莫西沙星0.4 g qd 聯(lián)合頭孢唑肟2.0 g q12h 抗感染治療。2018-12-09 晚發(fā)熱39.2℃并發(fā)房顫（房顫考慮莫西沙星不良反應(yīng)），予亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h 抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg qd抗炎，低分子肝素鈉抗凝等治療。患者仍反復(fù)高熱，氣急加重，痰液不易咳出。2018-12-11 復(fù)查胸部CT 示右肺大片狀密度增高影，血?dú)夥治鍪劲裥秃粑ソ?，血象、CRP 較前明顯升高，加用替考拉寧（劑量不詳）抗感染。但仍反復(fù)發(fā)熱，氧合持續(xù)惡化。2018-12-12 為進(jìn)一步治療，以“重癥肺炎”轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房。

既往史：患者有糖尿病史，自訴飲食控制，血糖控制尚可，否認(rèn)其他病史。

輔助檢查：①2018-12-07 胸部CT：右肺中葉見(jiàn)片狀高密度影，邊界不清，可見(jiàn)充氣支氣管影。心臟彩超：右心房、左心室體積增大，心包見(jiàn)少量積液。診斷為右肺中葉肺炎。2018-12-11 胸部CT：雙肺見(jiàn)斑片狀大片狀密度增高影，雙側(cè)胸腔少量積液。②2018-12-09 心電圖：心房顫動(dòng)伴快速心室率，左前分支傳導(dǎo)阻滯。③2018-12-12 血?dú)猓何?0 L/min，pH 7.31，PCO249.9 mmHg，PO269 mmHg，Hct 46%，SO296.6%，SBE 1.3 mmol/L。

入院診斷：①重癥肺炎，雙側(cè) PSI 183 分，Ⅰ型呼吸衰竭；②Ⅱ型糖尿病。

2 抗感染主要治療過(guò)程

患者入科后完善相關(guān)檢查（血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血?dú)?、CRP）等，抗感染治療前留取血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)行病原學(xué)檢查。初始經(jīng)驗(yàn)性予替考拉寧0.2 g qd ivgtt 聯(lián)合亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h ivgtt 抗菌治療，同時(shí)予抗凝、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。12 月14 日（D3），體溫較前升高，最高39.1℃，血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）12.7×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）95.9%，CRP 98.79 mg/L。呼吸機(jī)有創(chuàng)通氣，氣管鏡檢查：咽喉部較多黃色痰痂形成，黏膜充血，水腫較明顯，尤以右側(cè)氣管主支氣管及各級(jí)支氣管炎性改變?；颊吒腥炯又?，醫(yī)師和藥師共同討論后，方案調(diào)整為亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q6h ivgtt 聯(lián)合利奈唑胺0.6 g q12h ivgtt。12 月16 日（D5），Tmax39℃，血常規(guī)：WBC 11.2×109/L，N% 96.9%，CRP 96.55 mg/L。雙肺呼吸音粗，濕啰音較前加重，胸部X 線：雙肺炎癥較前進(jìn)展。氣道分泌物基因二代測(cè)序結(jié)果回報(bào)：鸚鵡熱衣原體序列數(shù)38。氣道吸出物普通培養(yǎng)：白念珠菌?？垢腥痉桨刚{(diào)整為阿奇霉素0.5 g qd ivgtt、多西環(huán)素0.1 g q12h 胃管注入（首劑加倍）、氟康唑氯化鈉0.4 g qd ivgtt。12 月21 日（D10），Tmax37.4℃，化驗(yàn)報(bào)告：WBC 10.8×109/L，N% 93.4%，CRP 46.41 mg/L，總膽紅素（TBIL）18.4 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）115 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）311 U/L。氣管吸出物有少量白念珠菌，1,3-β-D 葡聚糖檢測(cè)結(jié)果正常，胸部X 線：右肺炎癥，較前有所吸收。評(píng)價(jià)治療有效。但患者肝酶水平持續(xù)升高，分析可能藥物性肝損傷（DILI），加用多烯磷脂酰膽堿232.5 mg qd ivgtt 聯(lián)合異甘草酸鎂200 mg qd ivgtt 保肝治療。12 月22 日（D11），Tmax37℃，化驗(yàn)報(bào)告：WBC 5×109/L，N% 70.9%，CRP 67 mg/L，ALT 124 U/L，AST 342 U/L，仍維持原方案治療。12 月23 日（D12），Tmax37.7℃，氣道吸出物未培養(yǎng)出白念株菌，ALT 204 U/L，AST 641 U/L，ALP 82 U/L，INR 1.79?；颊吒蚊讣眲∩撸垢腥痉桨刚{(diào)整為多西環(huán)素0.1 g q12h 聯(lián)合克拉霉素0.5 g q12h，密切監(jiān)測(cè)患者肝功能。1 月2 日（D22），感染基本控制。出院后繼續(xù)予多西環(huán)素片治療同時(shí)水飛薊賓葡甲胺片保肝，1 周后經(jīng)回訪，預(yù)后良好。

其住院期間WBC、CRP 指標(biāo)變化見(jiàn)圖1，肝功能變化見(jiàn)圖2，主要治療藥物見(jiàn)表1。

表1 住院期間主要治療藥物

圖1 住院期間患者WBC 和CRP 變化

3 分析討論

3.1 抗感染治療方案評(píng)價(jià)和優(yōu)化

患者重癥社區(qū)獲得性肺炎，據(jù)《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016 年版)》[3]（簡(jiǎn)稱《指南》）和《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[4]指出，重癥肺炎致病菌未能明確時(shí)，推薦廣譜抗菌藥物治療。初始經(jīng)驗(yàn)予替考拉寧0.2 g qd ivgtt 覆蓋G+菌，包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA），亞胺培南-西司他丁鈉0.5 g q8h ivgtt 覆蓋G-菌，包括產(chǎn)酶耐藥菌，從藥效學(xué)的角度考慮，選藥合理。根據(jù)《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)》[5]，替考拉寧的血清蛋白結(jié)合率高，用于肺部感染時(shí)，推薦起始負(fù)荷劑量為400 mg（或6～12 mg/kg）q12h ivgtt，連用3 次，維持劑量為6～12 mg/kg qd ivgtt，該患者腎功能正常，無(wú)需調(diào)整劑量，根據(jù)體重?fù)Q算，替考拉寧0.2 g qd ivgtt 劑量不足，建議給予負(fù)荷劑量，維持劑量調(diào)整為0.4 g qd ivgtt，醫(yī)師考慮急診科已使用過(guò)該藥，暫不予負(fù)荷劑量，且患者年齡較大，有糖尿病史，腎功能指標(biāo)處于正常范圍下限，從安全性考慮，維持劑量仍給予0.2 g qd ivgtt，暫未采納建議。3 d 后，感染加重，醫(yī)師和藥師分析可能原因：①替考拉寧使用劑量不足。②存在MRSA 或多重耐藥的G+菌感染?？紤]到利奈唑胺分子量小，組織穿透力強(qiáng)，肺泡中濃度較高，藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)利奈唑胺治療G+菌感染尤其是MRSA的有效率及細(xì)菌清除率優(yōu)于替考拉寧，腎功能不全和皮疹的不良反應(yīng)發(fā)生率低于替考拉寧[6-8]，但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的血小板、嘔吐或腹瀉的不良反應(yīng)[9]。綜合治療效果和安全性考慮，將替考拉寧更換為利奈唑胺。根據(jù)《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)／藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[10]，重癥感染時(shí)，亞胺培南-西司他丁鈉可增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)滴注時(shí)間，以提高藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間占給藥間隔的百分率（%T＞MIC）。同時(shí)，為達(dá)到優(yōu)化治療的目的，亞胺培南-西司他丁鈉用法調(diào)整為0.5 g q6h ivgtt。

入院第5 天，二代基因測(cè)序和氣道吸出物培養(yǎng)分別提示鸚鵡熱衣原體和白念珠菌感染。《指南》[3]推薦鸚鵡熱衣原體感染首選多西環(huán)素、米諾環(huán)素。文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道，阿奇霉素治療鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎臨床效果較好，亦有報(bào)道[1]對(duì)于鸚鵡熱衣原體四環(huán)素類是一線治療?？紤]阿奇霉素和多西環(huán)素分別作用于核糖體50S 和30S 亞基，合用可起到協(xié)同作用。經(jīng)查閱文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎，但有研究表明[13-14]多西環(huán)素聯(lián)合阿奇霉素治療支原體肺炎的臨床效果明顯優(yōu)于單藥治療。阿奇霉素聯(lián)合多西環(huán)素治療支原體或衣原體感染的非淋菌性尿道炎療效優(yōu)于阿奇霉素單藥治療，降低血清中炎癥因子的表達(dá)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)[15]。該患者呼吸衰竭，感染較重，故采用阿奇霉素聯(lián)合多西環(huán)素抗鸚鵡熱衣原體治療，感染控制較好，藥師認(rèn)為此方案合理，可為今后鸚鵡熱衣原體重癥肺炎患者臨床治療提供參考。

患者氣道吸出物培養(yǎng)為白念珠菌，念珠菌是常見(jiàn)的院內(nèi)條件致病菌，該患者為重癥監(jiān)護(hù)患者，行氣管插管，免疫力低下，有糖尿病等基礎(chǔ)疾病，應(yīng)予抗真菌治療?！吨袊?guó)成人念珠菌病診斷與治療專家共識(shí)》[16]推薦選擇棘白菌素類藥物、氟康唑、伏立康唑或兩性霉素B 及脂質(zhì)體。綜合患者情況及經(jīng)濟(jì)因素，予氟康唑氯化鈉0.4 g qd ivgtt。5 d 后療效評(píng)價(jià)，患者癥狀及感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)，抗真菌治療有效，繼續(xù)維持治療。

入院第8 天至第11 天，患者肝酶進(jìn)行性升高（圖2）。藥師分析，感染已好轉(zhuǎn)，可排除疾病引起的肝酶升高[17]，且無(wú)肝炎相關(guān)病史及酒精濫用史，可能為DILI。有研究[18]表明抗感染藥物（6.08%）是繼傳統(tǒng)中藥/膳食補(bǔ)充劑（26.81%）、抗結(jié)核藥物（21.99%）、抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)劑（8.34%）之后第4 位引起DILI 的藥物。根據(jù)《EASL 臨床實(shí)踐指南：藥物性肝損傷（2019 年）》[19]，采用RUCAM量表，判斷多西環(huán)素、阿奇霉素和氟康唑與DILI 的關(guān)系為極可能。據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015年）》[20]指出，發(fā)生DILI 時(shí)，應(yīng)權(quán)衡患者病情及用藥利弊決定是否停用可疑藥物。入院第12 天，ALT（204 U/L）＞3×ULN（ULN：參考值上限），且INR（1.79）＞1.5，達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)?？紤]多種藥物合用會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，且抗真菌治療已1 周，患者感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)，停用氟康唑。由于抗鸚鵡熱衣原體治療周期較長(zhǎng)，保留一線藥物多西環(huán)素，研究表明[21]，克拉霉素的肝膽系統(tǒng)的不良反應(yīng)低于阿奇霉素，最終抗感染方案調(diào)整為多西環(huán)素聯(lián)合克拉霉素。10 d 后，患者肝功能、炎癥指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

3.2 保肝藥物應(yīng)用分析

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015 年）》[20]，基于受損靶細(xì)胞類型的分類，該患者ALT（204 U/L）＞3×ULN，且R（5.31）＞5[R=（ALT 實(shí)測(cè)值/ULN）/（ALP 實(shí)測(cè)值/ULN）]，為肝細(xì)胞損傷型DILI，可選用抗炎、肝細(xì)胞膜修復(fù)、解毒類保肝藥。異甘草酸鎂是第4 代甘草酸制劑，NMPA 批準(zhǔn)治療ALT 急劇升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI，有效減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞變性、壞死[22]。多烯磷脂酰膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分，通過(guò)影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，促進(jìn)肝組織再生。該患者肝損傷進(jìn)展較快，解毒類還原型谷胱甘肽起效較慢[23]，建議多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合異甘草酸鎂保肝治療，醫(yī)師采納。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及患者教育

患者此次治療過(guò)程中抗菌藥物應(yīng)用較多。利奈唑胺最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制。替考拉寧具有耳、腎毒性，滴注過(guò)快會(huì)引起紅人綜合征。氟康唑和阿奇霉素合用，可導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)增加。異甘草酸鎂可引發(fā)假性醛固酮增多癥，長(zhǎng)期或大劑量使用，可引起低鉀血癥、水鈉潴留及體重增加。藥師密切監(jiān)護(hù)，均未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。多西環(huán)素、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素均有肝損傷的不良反應(yīng)，監(jiān)護(hù)期間發(fā)現(xiàn)患者肝酶進(jìn)行性升高，藥師結(jié)合患者病情，查閱資料，協(xié)助醫(yī)師及時(shí)調(diào)整治療方案，最終，感染控制，肝酶基本恢復(fù)正常。

患者服用多西環(huán)素片，應(yīng)大量水送服，并保持體位直立30 min 以上，用藥期間不要直接暴露于陽(yáng)光或紫外線下，一旦皮膚有紅斑應(yīng)立即停藥。水飛薊賓葡甲胺片偶可引起頭暈、上腹部不適等反應(yīng)，如不耐受，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。用藥期間注意發(fā)生二重感染，定期隨訪血常規(guī)、肝功能及胸部CT?；颊呤丘B(yǎng)鳥愛(ài)好者，應(yīng)注意保持養(yǎng)鳥環(huán)境衛(wèi)生，在清潔糞便時(shí)，提倡應(yīng)用“濕式作業(yè)”，以免微生物擴(kuò)散到空氣中，被吸入人體而感染。