基于“過咸傷骨”理論探討高鹽攝入與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性

李瑋農(nóng)，趙繼榮，朱換平，葉丙霖，馬同，趙寧，陳祁青，陳文，張?zhí)忑?，蔡毅，楊濤，張立?/p>

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730000； 2.甘肅省中醫(yī)院脊柱骨科，蘭州 730050)

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)是一種以骨量減少、骨組織微觀結(jié)構(gòu)破壞、易發(fā)生骨折為特征的骨代謝性疾病，由POP導(dǎo)致的脆性骨折被認(rèn)為是老年患者致殘和致死的主要原因之一[1]。POP的病理特點(diǎn)是破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)作用與成骨細(xì)胞分泌骨質(zhì)作用之間的失衡[2-4]。POP已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球約有2億人罹患POP，雖然缺乏近期的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)估POP的患病人數(shù)已遠(yuǎn)超這一數(shù)字[5-6]。隨著我國人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的多樣化，POP發(fā)病率不斷增加，因此加快對POP防治的研究迫在眉睫。研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的高鹽攝入與POP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[7-9]。這與《內(nèi)經(jīng)》中的“咸入腎，腎主骨，過咸傷骨”的理論有相似之處，五味之咸走于腎臟，而腎主骨，過多的“咸味”攝入會(huì)導(dǎo)致骨骼損傷。中醫(yī)藥防治POP多傾向于從腎、肝、脾三臟虧虛及血瘀等病因病機(jī)出發(fā)，遣方用藥多采用補(bǔ)腎益精、健脾益氣、活血祛瘀的治療法則[1]，對于現(xiàn)代人飲食中的高鹽攝入導(dǎo)致POP發(fā)生、發(fā)展的關(guān)注則較少。現(xiàn)基于“咸入腎，腎主骨，過咸傷骨”理論探討高鹽攝入與POP相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 中醫(yī)“過咸傷骨”的理論淵源

1.1中醫(yī)“五味入五臟”之“咸入腎” “咸”為五味之一，中醫(yī)五味入五臟，咸者入腎。《素問》云：“五味所入：……咸入腎，甘入脾，是謂五入”?！鹅`樞·五味》曰：“五味各走其所喜，……谷味咸，先走腎”?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸胺蛭逦度胛?，各歸所喜攻，酸先入肝，……咸先入腎”。《素問·五藏生成》也有“腎欲咸，此五味之所合也”的論述?？梢?，五味之“咸”與五臟之“腎”之間存在著密切的生理聯(lián)系[10]。然而，五味太過會(huì)對相應(yīng)的五臟造成損傷[11]。如《素問·生氣通天論》曰：“陰之所生，本在五味，陰之五宮，傷在五味”，指出了五味攝入后化生為陰精，而五味的過量攝入也會(huì)傷害藏蓄陰精的五臟，表明五味的攝入對人體具有“亦養(yǎng)亦傷”的雙向調(diào)節(jié)作用。飲食五味調(diào)和，則五臟精氣充盛，臟腑陰陽協(xié)調(diào)；若五味偏嗜，則會(huì)導(dǎo)致臟氣偏盛，破壞陰陽平衡，從而傷害人體。

1.2中醫(yī)“腎主骨”的藏象理論基礎(chǔ) 腎主骨生髓?！端貑枴分袑⒛I與骨的生理關(guān)系描述為：“腎生骨髓，在體為骨”“腎主身之骨髓”；腎藏精，精生髓，骨藏髓，骨的生長發(fā)育受髓、血、精的充養(yǎng)而生。髓、血、精均由腎精所化生，因此只有腎精充足、骨髓生化有源才能濡養(yǎng)骨骼，說明骨生長發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)是腎之精氣，腎精充足則骨髓才能得以充養(yǎng)，骨骼才能強(qiáng)健[12]。病理情況下，腎精虧虛則骨髓失養(yǎng)，從而致骨枯、骨萎[13]。中醫(yī)理論“腎主骨”的本質(zhì)內(nèi)涵是腎精具有促進(jìn)骨生長發(fā)育并維持骨代謝平衡的作用。腎中之精充足，則生化骨髓，骨髓滋養(yǎng)骨骼則骨骼強(qiáng)健，不易折斷受傷；相反，若腎中之精虧虛，無法生化髓海，致髓?？萁摺⒐趋朗юB(yǎng)，則骨骼軟弱無力，而致骨枯、骨痿[14]?，F(xiàn)代研究也已經(jīng)從多方面證實(shí)了“腎主骨”藏象理論的科學(xué)依據(jù)和理論基礎(chǔ)[15]。

1.3中醫(yī)“過咸傷骨”理論的形成 中醫(yī)藏象理論“腎主骨”以及“五味入五臟”理論表明了腎藏象學(xué)說與五味之咸及“骨”之間的密切聯(lián)系，“咸入腎，腎主骨”也一直指導(dǎo)著中醫(yī)骨病的治療。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，具有補(bǔ)腎特性的中藥還具有促進(jìn)骨吸收和骨形成并防止骨量丟失的作用[16]。腎在體合骨，飲食中過量的鹽攝入不僅會(huì)損傷腎臟，還會(huì)導(dǎo)致骨骼損傷。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“味過于咸，大骨氣勞，短肌”以及“病在骨，無食咸”的經(jīng)典論述；醫(yī)圣張仲景在《金匱要略》中直接提出：“咸則傷骨，骨傷則痿”，明確指出了過多地?cái)z入咸味物質(zhì)可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，基本確立了“過咸傷骨”的中醫(yī)理論基礎(chǔ)；隨著后世醫(yī)家不斷的補(bǔ)充及完善，“過咸傷骨”理論在指導(dǎo)相關(guān)疾病防治中發(fā)揮了重要作用[17]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證實(shí)了飲食中的高鹽攝入可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，如高血壓、心血管病變及骨代謝失衡等[18]。

2 “過咸傷骨”與POP相關(guān)性的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識

縱觀歷代中醫(yī)經(jīng)典著作，并無“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”的記載，根據(jù)癥狀表現(xiàn)及疾病特點(diǎn)，POP應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”“骨枯”的范疇[19]。關(guān)于POP的論述首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痿論》曰“……則髓枯而髓虛，故足不能任身，發(fā)為骨痿”；“腎氣熱……骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，提示腎精虧虛，不能滋養(yǎng)骨骼，則骨枯髓減而發(fā)骨痿。后世醫(yī)家張介賓在《景岳全書·痿論》中直接指出“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛,故足不任身，發(fā)為骨痿”[20]。另外，《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》云：“咸則傷骨，骨傷則痿，名曰枯”，將骨痿亦稱為骨枯。

中醫(yī)認(rèn)為，腎、肝、脾等臟腑功能的虧虛和血瘀是導(dǎo)致POP的基本病機(jī)[19,21]。五臟者，藏精氣而不瀉者也。腎為封藏之本，總儲(chǔ)五臟六腑之精，有藏而不泄的特性。然而，五味之咸主泄，如《素問》“寒淫于內(nèi)……以咸泄之……咸味涌泄為陰”“夫鹽之味咸者，其氣令器津泄”。因此，當(dāng)飲食中咸味攝入太多時(shí)，會(huì)引起腎失封藏，從而使腎精損耗太過，無以濡養(yǎng)骨骼而“傷骨”，進(jìn)而致“骨傷則痿，名曰枯”；腎主骨生髓，腎虛則髓減，髓減不能營養(yǎng)骨骼，致骨脆性增加易發(fā)生骨折，說明腎精損耗是POP發(fā)病的根本病機(jī)[14]。此外，咸還可以走血、傷血而致血瘀。如《素問》曰：“多食咸，則脈凝泣而變色”“咸走血，血病無多食咸”，均說明五味之咸攝入過多會(huì)導(dǎo)致血行不暢、血脈凝滯而致血瘀。血為氣之母，血運(yùn)受阻可導(dǎo)致氣機(jī)不暢,由瘀血導(dǎo)致氣滯形成血瘀氣滯證[22]。血瘀氣滯導(dǎo)致津液輸布障礙、骨骼失于濡養(yǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致POP的發(fā)生、發(fā)展[19]。

3 “過咸”/高鹽攝入導(dǎo)致POP的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

3.1“過咸”/高鹽攝入與POP 隨著中醫(yī)理論和中醫(yī)藥防治POP優(yōu)勢的日益凸顯，對中醫(yī)藏象理論、中醫(yī)五味、高鹽攝入和骨代謝之間關(guān)系的研究也日益深入。學(xué)者們從多角度、多方面對咸-腎-骨之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究和探討[17-18,23]。食鹽是人類生存必不可少的物質(zhì)之一，其主要成分為氯化鈉，人體內(nèi)細(xì)胞外液滲透壓、酸堿平衡的維持以及水電解質(zhì)的調(diào)節(jié)均離不開氯離子和鈉離子的參與，其中鈉離子還參與骨礦化[24]。隨著人類飲食結(jié)構(gòu)的改變，鈉鹽的攝入量與日俱增，而高鹽攝入可導(dǎo)致機(jī)體水鹽代謝失衡，加重腎臟負(fù)擔(dān)，出現(xiàn)高血壓、心腦血管疾病等。2015年世界衛(wèi)生組織建議人群的最高鈉攝入量為2 000 mg/d[25]，但Campbell等[26]的研究指出，亞洲國家人均鈉攝入量比世界衛(wèi)生組織建議的攝入量高2～3倍。盡管已減少了鈉的攝入，但鈉的攝入量仍然超過了人體的生理需要。這種過量的鈉攝入與許多不良的臨床結(jié)局密切相關(guān)，已成為世界范圍內(nèi)一個(gè)重大的健康問題。近年來，越來越多的研究證實(shí)，飲食中的高鹽攝入與骨量和骨密度降低均具有直接相關(guān)性[27-28]，國內(nèi)學(xué)者的研究也得出了類似的結(jié)論[29-30]。

“過咸”/高鹽攝入直接或間接導(dǎo)致POP的發(fā)生、發(fā)展已成為學(xué)界共識?！吨嗅t(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2015)》中將“飲食失宜-過咸”列為POP的中醫(yī)學(xué)病因之一，并將“低鹽飲食”作為基礎(chǔ)治療方案推薦，并指出在POP的預(yù)防階段應(yīng)減少五味偏嗜，適當(dāng)忌口[19]；《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》中將“高鈉飲食”列為POP的危險(xiǎn)因素和可控因素，也將“調(diào)整生活方式-低鹽飲食”作為基礎(chǔ)防治措施進(jìn)行推薦[31]。高鹽攝入作為導(dǎo)致POP的一個(gè)重要因素，符合祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的“過咸傷骨”理論的實(shí)際指導(dǎo)意義。

3.2“過咸”/高鹽攝入導(dǎo)致POP發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制 雖然“過咸”/高鹽攝入導(dǎo)致POP發(fā)生、發(fā)展的觀點(diǎn)已被學(xué)術(shù)界接受，但關(guān)于氯化鈉影響骨代謝的具體分子機(jī)制的研究較滯后。目前認(rèn)為，高鹽攝入導(dǎo)致POP的發(fā)病機(jī)制主要包括機(jī)體尿鈣排泄增多和機(jī)體代謝性酸中毒兩方面，其他還包括高鹽攝入引起甲狀旁腺激素分泌增加、抑制成骨前體細(xì)胞分化等[7-9]。高鹽攝入導(dǎo)致或引起POP的具體機(jī)制是目前亟待解決的問題之一。

3.2.1高鹽攝入增加尿鈣排泄 高鹽攝入可引起尿鈉及尿鈣排泄增多，直接導(dǎo)致骨質(zhì)丟失。高鹽攝入導(dǎo)致尿鈣增加的一個(gè)原因是鹽誘導(dǎo)的腎小球容積擴(kuò)張、腎小球?yàn)V過濾增加，人體每日增加2 290 mg鈉鹽攝入，可使尿鈣分泌增加40 mg[29]。當(dāng)血液中的氯化鈉升高時(shí)，鈉和鈣在腎小管的重吸收均降低。Titze等[32]給予鹽敏感性大鼠高氯化鈉飲食干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食可導(dǎo)致鹽敏感性大鼠的尿鈉、尿鈣排泄增加，進(jìn)而導(dǎo)致大鼠脛骨骨形成減少，骨小梁稀疏和衰減。尿鈣排泄增多可引發(fā)鈣代謝失衡，進(jìn)一步影響正常的鈣磷代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)流失[8]。研究證實(shí)，人體骨密度與尿鈉水平呈負(fù)相關(guān)，并由此得出飲食中過高的鈉鹽攝入是導(dǎo)致骨質(zhì)丟失的主要危險(xiǎn)因素之一[33]。韓國學(xué)者的研究也得出了相似的結(jié)論，即尿鈉水平與腰椎骨密度呈負(fù)相關(guān)，平均骨密度隨著尿鈉水平的升高而降低[34]。表明飲食中的高鹽攝入可引起尿鈣排泄增多，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)流失、骨代謝失衡。但也有研究指出，尿鈉丟失具有個(gè)體差異性，其原因不僅取決于飲食中鹽的攝入，還與抗利尿激素、利鈉激素、皮質(zhì)醇、腎素活性等因素相關(guān)[35]。

3.2.2高鹽攝入誘發(fā)代謝性酸中毒 高鹽攝入導(dǎo)致POP的另一個(gè)可能機(jī)制是誘發(fā)了機(jī)體的代謝性酸中毒。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在高鹽負(fù)荷下，磷酸鹽和碳酸氫鹽的重吸收率降低，導(dǎo)致機(jī)體代謝性酸中毒，進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣丟失[36-37]。Heer等[38]的研究顯示，提高氯化鈉的攝入可導(dǎo)致鈉平衡，減少機(jī)體液體潴留，降低血清pH值和碳酸氫鹽的水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體攝入過多氯化鈉導(dǎo)致的是輕度代謝性酸中毒[39-40]。機(jī)體輕度代謝性酸中毒可以激活破骨細(xì)胞，誘導(dǎo)骨吸收，進(jìn)而導(dǎo)致鈣從骨中丟失，這一結(jié)論在臨床研究中已被證實(shí)[41]。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，pH值的降低可以激活破骨細(xì)胞，通過環(huán)氧化酶依賴的機(jī)制促進(jìn)核因子κB受體活化因子配體的表達(dá)，誘導(dǎo)骨吸收，導(dǎo)致鈣從骨中丟失[36]。另有研究表明，POP患者的骨丟失還歸因于甲狀旁腺激素的增加、維生素D的減少以及其他因素(如鋁)的作用[42]。其機(jī)制可能是長期的代謝性酸中毒直接通過破骨細(xì)胞刺激骨吸收，并通過成骨細(xì)胞抑制骨形成[43]。由于代謝性酸中毒可破壞鈣、磷及甲狀旁腺激素的穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨代謝的紊亂和骨質(zhì)丟失，因此通過限制飲食中的高鹽攝入以及糾正代謝性酸中毒可延緩或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)丟失的進(jìn)展，對POP的防治意義重大。

4 小 結(jié)

適當(dāng)?shù)拟c鹽攝入對人體骨形成及骨代謝均具有重要作用，而過高的鈉鹽攝入會(huì)影響正常的鈣磷代謝，繼而引發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。POP危險(xiǎn)因素多種多樣，與種族、遺傳、性別等因素不同，生活飲食習(xí)慣因素是可以人為干預(yù)的，因此從調(diào)整生活飲食習(xí)慣角度探討POP的防治具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。近年來，中醫(yī)理論和中醫(yī)藥在POP的防治中發(fā)揮著重要作用，相信在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，POP的防治將取得進(jìn)一步進(jìn)展。高鹽攝入是誘發(fā)或加重POP的危險(xiǎn)因素，對于容易罹患和已經(jīng)患有POP的高危人群(如圍絕經(jīng)期的中年婦女、老年患者、長期低鈣飲食者)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)為其提供個(gè)性化、合理化的限鹽飲食指導(dǎo)，預(yù)防骨質(zhì)疏松。雖然目前已有一些針對高鈉攝入與骨代謝關(guān)系的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，但文獻(xiàn)相對較少，且相關(guān)內(nèi)在機(jī)制尚未有統(tǒng)一結(jié)論。因此，加快高鹽攝入影響骨代謝機(jī)制的深層研究(如相關(guān)的現(xiàn)代分子生物學(xué)、信號通路及相關(guān)基因的研究)尤為必要。希望通過更深入的研究進(jìn)一步明確高鹽攝入與POP的相關(guān)性，以更好地指導(dǎo)POP的防治。