新生兒缺血缺氧性腎損傷診治的研究進展

張雪迪，宋文秀

(遵義醫(yī)科大學第五附屬(珠海)醫(yī)院兒科，廣東 珠海 519000)

新生兒缺血缺氧性腎損傷主要與新生兒圍生期窒息有關(guān)，窒息可導致多器官(腦、肺、心、胃、腸、腎等)功能障礙，其中腎損害的程度最高[1]。尤其早產(chǎn)兒發(fā)生腎損傷的風險更高[2]。有研究指出，新生兒缺血缺氧性腎損傷為急性發(fā)作，發(fā)病率為12.5%～71.0%[3]。腎損傷可導致腎功能降低，不能充分排出代謝廢物。由于腎臟具有較強的代償功能，因此輕度腎損傷不會造成嚴重后果，但中、重度腎損傷導致腎臟難以代償，患兒病死率高[4]。缺血缺氧性腎損傷的危害嚴重，因此新生兒缺血缺氧性腎損傷的早期診治尤為重要。新生兒腎臟具有特殊的病理生理特征：①新生兒腎臟血管灌注壓低、阻力高，腎血流量較幼兒及成人低，且腎損傷新生兒的腎血流量更低，出生后短期內(nèi)腎血流量逐漸增加，血流分布改善[5-6]；②新生兒腎皮質(zhì)薄，皮質(zhì)部腎小球發(fā)育尚不完全，導致腎血流量較小、腎小球毛細血管通透性較差、濾過膜有效孔徑小、濾過面積小，進而造成濾過功能低下，尤其是腎損傷新生兒的腎小球濾過功能更差，但出生后短期內(nèi)可逐漸改善[7-8]。因此，新生兒腎損傷的診治難度較大?，F(xiàn)就新生兒缺血缺氧性腎損傷的研究進展予以綜述。

1 新生兒缺血缺氧性腎損傷的發(fā)病機制

宮內(nèi)窒息發(fā)生于妊娠晚期(可延續(xù)至分娩期)或分娩期。目前宮內(nèi)窒息的發(fā)生機制及相關(guān)因素尚不明確，主要與孕婦患有妊娠高血壓綜合征、慢性腎炎、前置胎盤等多種妊娠期疾病有關(guān)。宮內(nèi)窒息可使胎兒處于持續(xù)缺氧狀態(tài)，為滿足腦和心臟的供血需求，胎兒全身血液重新分配，腎、肝、胃、脾等器官的供血血管收縮，導致各器官血流量不同程度的減少，其中對腎臟血流量的影響較大，導致新生兒缺血性腎損傷[9]。宮內(nèi)窒息還可造成胎兒器官、組織不同程度缺氧，促進新生兒體內(nèi)兒茶酚胺和抗利尿激素分泌以及腎素、血管緊張素Ⅱ釋放，進而導致腎小球入球及出球小動脈阻力升高、腎動脈收縮，腎血流灌注減少，發(fā)生缺血缺氧性腎損傷[10]。新生兒腎損傷發(fā)生后，腎臟排泄功能減弱，導致代謝廢物堆積、含氮廢物濃度持續(xù)升高，進一步造成酸堿失衡、水電解質(zhì)紊亂；且藥物治療期間，經(jīng)腎臟代謝的藥物增多，導致腎臟負擔增加，進一步加重腎損傷，如此往復形成惡性循環(huán)[11-12]。

2 新生兒缺血缺氧性腎損傷的診斷

2.1臨床表現(xiàn) 新生兒缺血缺氧性腎損傷的臨床表現(xiàn)復雜，包括血尿、高熱、創(chuàng)傷性休克、出血性休克等，且癥狀的嚴重程度與患兒病情及預(yù)后均密切相關(guān)，癥狀嚴重新生兒更易出現(xiàn)短期并發(fā)癥，且治療難度大，有轉(zhuǎn)變?yōu)槁阅I臟病的風險[13]。研究指出，輕度及中、重度腎損傷均可出現(xiàn)血尿，輕度腎損傷的血尿需要在顯微鏡下觀察才可以明確，而中、重度腎損傷的血尿肉眼可見[14]。相關(guān)研究還指出，腎損傷新生兒可發(fā)生高熱，高熱主要由腎損傷后血、尿外滲造成的腎周圍感染所致[15]。創(chuàng)傷性休克、出血性休克主要發(fā)生于嚴重腎損傷的新生兒，嚴重的腎損傷可導致新生兒機體代謝異常，并伴有多器官受損，機體出血較多或創(chuàng)傷較重均可致休克，患兒短時間內(nèi)病死率高[16]。此外，部分腎損傷新生兒還可出現(xiàn)腹部疼痛或包塊，疼痛可由局部軟組織的炎癥損傷導致，也與腎包膜張力增加、輸尿管血管阻塞有關(guān)，而包塊與血、尿外滲或腎周圍血腫有關(guān)，可引起患兒不適[17]。

2.2實驗室檢查

2.2.1血清胱抑素C 胱抑素C在機體內(nèi)廣泛存在，由有核細胞產(chǎn)生，其表達水平受年齡、性別影響較小。研究指出，血清胱抑素C是腎小球濾過功能的內(nèi)源性指標，在新生兒腎功能檢測中也有一定應(yīng)用價值[18]。腎臟是吸收胱抑素C的唯一器官，胱抑素 C產(chǎn)生速度恒定，通過腎小球自由濾過，并由腎小管重吸收，且降解后不會回到血中，因此血清胱抑素C水平受其他因素影響較小，可較好地反映新生兒腎損傷程度[19]。還有研究指出，當新生兒腎小球濾過率輕度或中度降低時，血清胱抑素C水平即可升高，具有較高的靈敏度[20]。提示血清胱抑素C可作為新生兒缺血缺氧性腎損傷的早期診斷指標。除了可診斷原發(fā)性腎損傷外，胱抑素C還可用于診斷藥物相關(guān)性腎損傷、手術(shù)后腎損傷等繼發(fā)性腎損傷，對新生兒腎損傷的診斷價值明確。但危重癥新生兒常合并其他導致血清胱抑素C異常的疾病(腦損傷、呼吸衰竭、甲狀腺功能異常、心力衰竭、膿毒癥等)，故難以僅憑胱抑素C水平進行診斷，可能影響診斷結(jié)果的準確性[21]。

2.2.2尿微量白蛋白 尿微量白蛋白是一種大分子蛋白，由肝臟合成。受電荷屏障、分子篩屏障作用的影響，尿微量白蛋白在正常情況下不能通過腎小球濾過膜，因此在尿中的含量極低[22]。張珊和董文斌[23]研究指出，尿微量白蛋白在窒息新生兒腎損傷中應(yīng)用價值較高，可用于早期腎損傷診斷，與傳統(tǒng)腎功能指標(血肌酐、尿素氮)相比，尿微量白蛋白的診斷優(yōu)勢顯著。分析原因在于，腎小球損害發(fā)生后，蛋白質(zhì)濾過屏障分子篩被破壞、腎小球基膜通透性增加，進而導致尿微量白蛋白排泄量升高，因此尿微量白蛋白也可作為腎損傷的敏感指標[24]。尿微量白蛋白還可用于診斷由其他疾病引發(fā)的繼發(fā)隱匿性腎損傷，其可客觀反映患兒腎臟早期功能障礙，有助于確診新生兒繼發(fā)性腎損傷，在患兒治療期間也有較高的臨床應(yīng)用價值[25]。但若新生兒合并其他可導致腎小球基膜通透性增加的病變(如血管病變、血壓水平高)，也可導致尿微量白蛋白水平升高，為進一步確診新生兒腎損傷情況，需要留取24 h尿標本，若出現(xiàn)2～3次尿微量白蛋白水平升高，則應(yīng)結(jié)合其他指標進一步確診新生兒腎損傷情況。

2.2.3尿中性粒細胞膠原酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL) NGAL是脂球蛋白超家族成員，由腎近端小管上皮細胞及中性粒細胞產(chǎn)生，NGAL可與中性粒細胞中的明膠酶共價結(jié)合，在腎、肺、胃、結(jié)腸等器官組織中低表達[26]。有研究證實，腎、肺、胃等器官的上皮細胞受損后，NGAL均呈過度表達，因此NGAL也可作為新生兒腎損傷的診斷指標[27]。Essajee等[28]研究指出，NGAL對窒息新生兒腎損傷診斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及似然比均較高，是新生兒早期腎損傷的有效篩查方法，也可用于預(yù)測窒息新生兒腎損傷的嚴重程度和病死率，提示NGAL在新生兒腎損傷診斷中具有確切的應(yīng)用價值。分析原因在于，在新生兒早期腎損傷中，遠端腎單位中合成的NGAL蛋白分泌至尿中，發(fā)揮保護及修復上皮細胞的功能，因此尿中的NGAL表達上調(diào)[29]。而采用尿NGAL檢查僅需新生兒的尿液樣本，具有簡單、無創(chuàng)的優(yōu)勢，且不會導致新生兒貧血，具有較高的臨床應(yīng)用價值。但尿路感染、全身炎癥、梗阻性腎病也可影響尿中的NGAL水平，因此當新生兒合并上述疾病時，采用尿NGAL診斷的誤診及漏診率均較高，臨床仍需結(jié)合其他特異性指標，進一步評估新生兒腎損傷的嚴重程度。

2.2.4其他指標 除血清胱抑素C、尿微量白蛋白、NGAL外，腎損傷分子-1、白細胞介素、β2微球蛋白、腎臟阻力指數(shù)以及搏動指數(shù)也逐漸被應(yīng)用于新生兒腎損傷的診斷中。Yin等[30]通過對腎損傷新生兒腎臟組織中的腎損傷分子-1染色，證實腎損傷分子-1可作為腎小管損傷的特異性標志物。但腎損傷分子-1檢測屬于有創(chuàng)檢查，不易被新生兒家屬廣泛接受。程巧林等[31]研究顯示，白細胞介素-18是機體主要的中性粒細胞活化及趨化因子，具有促炎功能，尿白細胞介素-18水平對窒息新生兒腎損傷具有一定診斷價值，可反映腎臟炎癥損傷，因此可作為腎損傷早期診斷標志物。但機體存在炎癥損傷時，白細胞介素-18水平均會升高，診斷特異度較差，故其單獨用于診斷新生兒腎損傷的價值有限。有研究將兒科腎損傷定義為48 h內(nèi)血肌酐增高≥0.3 mg/dL(26.52 μmol/L)，或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)，或7 d內(nèi)血肌酐水平達到基礎(chǔ)值的1.5倍[32]。Cleper等[33]通過臨床實踐得出，血肌酐適用于出生>48 h的新生兒腎損傷的診斷，且采用血肌酐診斷輕度腎損傷的難度較大。張亞琴等[34]研究指出，與正常新生兒相比，窒息腎損傷新生兒的血肌酐、尿素氮水平均較高，因此血肌酐、尿素氮水平適用于評估患兒腎功能損害。由此可知，血肌酐、尿素氮在新生兒腎損傷中也有一定應(yīng)用價值。但有研究指出，新生兒腎臟發(fā)育尚不完全，尤其是合并宮內(nèi)窒息早產(chǎn)兒的腎臟發(fā)育水平較差，血肌酐、尿素氮水平在新生兒發(fā)病早期的變化較小，且新生兒腎損傷無特殊臨床表現(xiàn)，易發(fā)生漏診或誤診[35]?？梢?，血肌酐、尿素氮在早期新生兒缺血缺氧性腎損傷檢測中的靈敏度較低，不適宜作為新生兒缺血缺氧性腎損傷的早期診斷指標。未來臨床應(yīng)持續(xù)觀察、記錄腎損傷新生兒的多項指標，進一步評估多項指標在新生兒缺血缺氧性腎損傷診斷中的應(yīng)用價值，為臨床診斷新生兒缺血缺氧性腎損傷提供更多思路。

2.3影像學檢查 目前，影像學檢查主要通過觀察新生兒腎血流改變確定腎損傷情況。動物實驗表明，彩色多普勒超聲檢查可用于評估腎損傷程度的評估，其顯示的阻力指數(shù)和搏動指數(shù)可反映動物腎臟血流灌注和阻力，由此推測，阻力指數(shù)和搏動指數(shù)也適用于人類腎臟損傷的評估[36]。胡梅等[37]應(yīng)用彩色多普勒超聲技術(shù)對窒息新生兒腎血流動力學變化進行研究，結(jié)果證實，彩色多普勒超聲檢查具有操作簡單、診斷準確率高、可重復性好、可進行床旁動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)勢，通過收縮期最大峰值流速、舒張期最小流速、阻力指數(shù)等指標反映新生兒腎臟損傷程度。其中，收縮期最大峰值流速可反映患兒收縮期腎血流供應(yīng)強度及血管充盈速度；舒張期最小流速可反映舒張期腎臟血流灌注情況；阻力指數(shù)可反映血管彈性與腎間質(zhì)的改變，進而反映腎小血管血流及血管床阻力[38]。各項指標綜合可反映新生兒腎動脈血流速度、血流量及阻力，為判斷窒息新生兒腎損傷的嚴重程度提供參考。但目前相關(guān)的新生兒腎臟影像學特征尚未完全闡明，未來仍需進一步探討。

3 新生兒缺血缺氧性腎損傷的治療

3.1連續(xù)性腎臟替代治療 隨著連續(xù)血液凈化技術(shù)的進展，透析治療已逐漸用于新生兒腎損傷治療中。蔡成等[39]報道，連續(xù)動-靜脈血液透析可進行自限性超濾，在新生兒腎損傷救治中有較好的療效及安全性。連續(xù)動-靜脈血液透析通過建立血管通路，利用新生兒動脈、靜脈壓力差及體外循環(huán)驅(qū)動力實施透析，短期療效確切。但動-靜脈血液透析濾過存在過多、過快的特征，且新生兒機體耐受性差，因此存在發(fā)生低血壓的風險；同時，由于動-靜脈血液透析濾過僅適用于腎損傷Ⅰ～Ⅱ期的新生兒，因此對于病情較危重的新生兒，仍應(yīng)結(jié)合多種治療，以提高新生兒獲益[40]。楊杰等[41]對22例腎損傷新生兒實施腹膜透析治療，結(jié)果證實，腹膜透析治療安全有效，但部分患兒預(yù)后仍不理想，可能與患兒全身基礎(chǔ)狀況有關(guān)。腹膜透析通過經(jīng)皮穿刺、導管引流實施治療，透析速度較慢、操作簡單，且不需要建立血管通路及使用抗凝劑，對患兒血流動力學的影響小，治療安全性好。綜上可知，連續(xù)動-靜脈血液透析模式和腹膜透析模式在新生兒腎損傷治療中的應(yīng)用價值確切。但由于新生兒全身各系統(tǒng)發(fā)育尚不完全，可能影響治療實施及患兒獲益，因此臨床應(yīng)重視治療時機的選擇，并加強治療期間的監(jiān)測[42]。目前關(guān)于新生兒行透析治療的獲益尚缺乏大樣本、多中心研究資料，仍有待進一步探討。

3.2藥物治療 多巴胺是大腦中兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，作為信息傳遞者，多巴胺可調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理功能，調(diào)節(jié)腦內(nèi)分泌和機體感覺。動物實驗表明，多巴胺可改善腎損傷小鼠動脈導管張力及反應(yīng)性、抑制導管關(guān)閉，具有擴張腎血管、維持腎功能的作用[43]。其機制主要是，多巴胺可調(diào)節(jié)腎臟血流動力學和水電解質(zhì)平衡，改善代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運，同時抑制炎癥反應(yīng)以及利鈉等，故可及時控制腎損傷[44]。由此可見，多巴胺可作為腎損傷的治療靶點且作用機制廣泛。王博雄等[45]報道，應(yīng)用小劑量多巴胺治療窒息新生兒腎損傷，患兒腎功能和生命體征均顯著改善。陳紅梅和曾峰[46]研究證實，小劑量多巴胺治療新生兒腎損傷的總有效率為86.7%(26/30)。

多巴胺可促進去甲腎上腺素合成、激動人體血管D1受體，具有擴張腎血管的作用，因此可增強患兒腎血流，改善血流分布；另外，多巴胺還可通過調(diào)控新生兒體內(nèi)兒茶酚胺分泌，改善腎素和血管緊張素Ⅱ釋放，促進腎動脈阻力恢復，進一步改善患兒腎血流[47]。烏司他丁是廣譜水解酶抑制劑，可在腎血流改善后抑制炎癥蛋白酶釋放，發(fā)揮抗炎效果，減輕再灌注損傷[48]。寧俊杰等[49]應(yīng)用烏司他丁治療新生兒缺血缺氧性腎損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒腎功能指標、NGAL、腎損傷分子-1水平均改善，提示烏司他丁可用于腎損傷新生兒的輔助治療。目前藥物治療僅作為新生兒腎損傷的輔助治療手段，未來臨床應(yīng)持續(xù)研發(fā)新生兒腎損傷治療藥物并實施聯(lián)合治療，以提高腎損傷新生兒臨床獲益。

3.3體外膜肺氧合治療 除腎臟替代治療及藥物治療外，體外膜肺氧合也可治療新生兒腎損傷，但相關(guān)研究報道較少，尚未獲得充足的循證醫(yī)學證據(jù)。洪文超等[50]研究顯示，應(yīng)用體外膜肺氧合結(jié)合腎臟替代治療新生兒腎損傷療效顯著。體外膜氧合也稱為體外生命支持系統(tǒng)，多被作為輔助治療手段，在透析時，引出體外的靜脈血經(jīng)氧合器氧合并排除二氧化碳后回輸入靜脈[51]。因此，體外膜氧合可改善新生兒對血液透析治療的耐受性，預(yù)防低血壓的發(fā)生。在新生兒腎臟替代治療期間，同時實施體外膜氧合治療，有助于進一步提高患兒獲益，減輕再灌注損傷，降低短期病死率[52]。但目前對于不同胎齡新生兒體外膜氧合治療頻次尚未有統(tǒng)一標準，相關(guān)報道顯示，體外膜氧合可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并可在一定程度上增加遠期不良預(yù)后的發(fā)生風險，因此臨床對新生兒實施體外膜氧合治療時應(yīng)結(jié)合有效的神經(jīng)功能監(jiān)護，以防影響新生兒神經(jīng)功能發(fā)育[53]。未來仍需進一步探討體外膜氧合的改進措施，以確保體外膜氧合治療的安全性，提高新生兒獲益。

4 小 結(jié)

缺血缺氧性腎損傷在窒息新生兒中較為常見，診治難度較大，目前尚無統(tǒng)一的診斷及治療方法。血清胱抑素C、尿微量白蛋白、NGAL、腎損傷分子-1等實驗室指標及彩色多普勒超聲檢測均有助于新生兒腎損傷的確診。透析和多巴胺治療可控制患兒腎損傷進展，并在一定程度上降低患兒的病死風險。但各項指標單項診斷的敏感性和特異性仍不理想，可增加誤診、漏診風險，延誤腎損傷新生兒的治療時機，導致患兒病情進展，甚至危及患兒生命；同時，不同胎齡新生兒各項指標的最佳臨界值以及對治療方案的耐受性也存在差異。因此，未來仍需進行大樣本、多中心的前瞻性臨床研究，以獲取更多循證醫(yī)學依據(jù)，建立不同胎齡新生兒的各項指標正常值參考范圍，并劃分腎損傷的最佳臨界值，尋找更符合新生兒病理生理特點的早期診斷指標，進行有效的聯(lián)合診斷，為新生兒缺血缺氧性腎損傷的早期診治提供新思路。