神經(jīng)病理性疼痛中醫(yī)治療的研究進(jìn)展

廖越，張羽，吳寶賢，劉繼生，蘭彩虹，周梅

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院針灸康復(fù)科，貴陽 550002)

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)是常見神經(jīng)疾病之一，屬于難以治愈的慢性疼痛綜合征，可導(dǎo)致電擊性、撕裂性疼痛，嚴(yán)重影響患者的日常生活[1]。目前NPP的流行病學(xué)特征尚未統(tǒng)一，故現(xiàn)階段NPP的研究多以癌性痛、術(shù)后神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等特有疾病為研究對(duì)象，且相關(guān)研究顯示，NPP的發(fā)病率為7%～10%[2]。NPP的發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，與其他類型的慢性疼痛相比，NPP患者多合并不同程度焦慮、抑郁，對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重影響[3]。目前，NPP的治療以西藥治療為主，主要為抗抑郁、抗癲癇等藥物治療，具有療效確切、見效較快的優(yōu)勢(shì)，但NPP屬于慢性疼痛，往往病程較長，相對(duì)療程也較長，長時(shí)間用藥治療過程中可能產(chǎn)生一定的藥物依賴和藥物不良反應(yīng)，停藥后病情易復(fù)發(fā)，整體安全性與有效性仍有爭議，故應(yīng)用受限[4-5]。因此，尋找更易被NPP患者接受且能夠降低NPP復(fù)發(fā)率的高效、安全治療方案尤為重要。祖國中醫(yī)學(xué)治療NPP的歷史悠久，包括植物藥、動(dòng)物藥、礦物藥、中藥復(fù)方及其他中醫(yī)非藥物療法等[6]。目前，越來越多神經(jīng)科醫(yī)師選擇中醫(yī)治療NPP。相關(guān)研究顯示，中醫(yī)治療NPP的療效較西藥治療顯著[7]。現(xiàn)就中醫(yī)治療NPP的研究進(jìn)展予以綜述。

1 植物藥

1.1黃酮類 黃酮類藥物主要包括槲皮素、龍血竭、葛根素等植物中藥材，其中槲皮素在植物界廣泛分布，具有多種生物活性，可抵抗炎癥的發(fā)生及發(fā)展，緩解疼痛。文獻(xiàn)指出，槲皮素可提高大鼠的痛閾，降低大鼠體內(nèi)部分疼痛及炎癥因子水平，阻止Wnt/β聯(lián)蛋白通路的活化，最終達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的[8]。此外，槲皮素還能通過阻止核因子κB通路降低紫杉醇誘導(dǎo)的NPP疼痛程度[9]。龍血竭主要成分為龍血素B，可活血散瘀、鎮(zhèn)痛，并具有較好的止血作用。龍血竭的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能為：①通過阻止機(jī)體神經(jīng)傳導(dǎo)影響痛覺信息傳遞；②可調(diào)節(jié)傳輸痛覺過程中的電壓門控鈉通道及辣椒素受體，進(jìn)而起到鎮(zhèn)痛作用；③對(duì)機(jī)體鈉通道內(nèi)電流產(chǎn)生一定的抑制作用[10-11]。葛根素是一種異黃酮類衍生物，具有活血化瘀、改善微循環(huán)的作用。有報(bào)道顯示，葛根素可提高NPP患者神經(jīng)周圍血流量，減輕神經(jīng)缺血、缺氧，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)，從而減輕疼痛[12]。此外，葛根素還能通過阻斷機(jī)體鈉離子通道，改善炎癥因子水平，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。但近年來應(yīng)用黃酮類藥治療NPP的相關(guān)研究較少，且尚未廣泛涉及其治療后的復(fù)發(fā)情況。

1.2生物堿類 生物堿類藥物主要包括川芎嗪、槐果堿、氧化苦參堿、高烏甲素、青藤堿等植物中藥材。川芎嗪可活血行氣、祛風(fēng)止痛。張美玉等[13]研究指出，注射川芎嗪可抑制NPP模型大鼠腦腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和杏仁核中央核細(xì)胞外液中神經(jīng)生長因子的表達(dá)，穩(wěn)定神經(jīng)因子的動(dòng)態(tài)平衡，減輕神經(jīng)受損程度?；惫麎A對(duì)中樞神經(jīng)具有抑制作用，能夠達(dá)到鎮(zhèn)痛消炎的目的；而氧化苦參堿對(duì)神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、刺激性疼痛等均有較好的鎮(zhèn)痛效果。金少舉等[14]研究指出，槐果堿可下調(diào)小鼠腫瘤壞死因子-α水平，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解疼痛。研究證實(shí)，氧化苦參堿可通過減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)受損，對(duì)NPP小鼠坐骨神經(jīng)產(chǎn)生一定的保護(hù)作用[15]。高烏甲素是一種具有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。陸輝等[16]報(bào)道顯示，高烏甲素不僅可降低NPP大鼠神經(jīng)元中的P2X3嘌呤受體水平及敏感性，還可促進(jìn)強(qiáng)啡肽A的分泌，具有較好的鎮(zhèn)痛作用。青藤堿可舒筋活絡(luò)、活血散瘀、利風(fēng)止痛。吳英等[17]研究表明，青藤堿可減輕NPP大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，阻止神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而提高痛閾，鎮(zhèn)痛效果顯著。因此，生物堿類藥物治療NPP的效果顯著，可減輕機(jī)體疼痛，具有獨(dú)特的鎮(zhèn)痛效果。

1.3苷類 苷類藥物主要包括天麻素、白芍、黃芩苷等植物中藥材。天麻素是一種有機(jī)化合物，具有鎮(zhèn)靜、止痛之效。有文獻(xiàn)指出，天麻素可通過抑制NPP大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活化產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[18]。白芍有柔肝止痛的作用，研究表明，白芍中的主要成分單萜類糖苷芍藥苷可降低NPP模型小鼠細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，降低其痛覺敏感性[19]。黃芩苷有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。報(bào)道顯示，黃芩苷可降低糖尿病NPP大鼠一氧化氮及環(huán)加氧酶2的水平，并通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化降低機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的水平，從而達(dá)到降低痛覺敏感度、減輕疼痛的目的[20]。由此可見，苷類藥對(duì)NPP具有較高的治療效果，并可減輕炎癥反應(yīng)和疼痛程度。

1.4有機(jī)酸及酚類 有機(jī)酸及酚類藥物主要有姜黃素、 白藜蘆醇等植物中藥材，其中姜黃素具有抑制炎癥進(jìn)展、有效緩解疼痛等藥理活性，張麗等[21]研究顯示，姜黃素可有效抑制三叉神經(jīng)痛大鼠核因子κB的活化，減輕大鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)，鎮(zhèn)痛效果較好。此外，姜黃素還能顯著下調(diào)Toll樣受體4水平，抑制促炎因子表達(dá)，進(jìn)而減輕NPP的疼痛程度。白藜蘆醇是一種非黃酮類多酚有機(jī)化合物，由多種植物受刺激時(shí)產(chǎn)生的一種抗毒素，具有抗氧化、抗炎等生物活性。徐海龍和齊敦益[22]研究指出，白藜蘆醇可顯著降低慢性坐骨神經(jīng)擠壓損傷NPP大鼠海馬CA1區(qū)域的核因子κB的水平，影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。此外，白藜蘆醇還能調(diào)節(jié)背根神經(jīng)節(jié)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)背根神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生一定保護(hù)作用，降低NPP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]?？梢?，有機(jī)酸及酚類藥物可提高NPP的療效，但目前關(guān)于有機(jī)酸及酚類藥物對(duì)NPP后續(xù)復(fù)發(fā)情況的研究較少。

1.5其他 治療NPP的植物藥還包括安絡(luò)小皮傘、雷公藤甲素、番茄紅素、白芷等中藥材。安絡(luò)小皮傘是一種真菌，具有通經(jīng)活血、止痛的作用。趙思思等[24]研究指出，安絡(luò)小皮傘醇提取物能夠降低NPP模型大鼠的腫瘤壞死因子-α水平，減輕炎癥反應(yīng)，還能降低促分裂原活化的蛋白激酶家族的磷酸化水平，緩解NPP大鼠的機(jī)械學(xué)超敏及熱痛學(xué)過敏，鎮(zhèn)痛效果較好。雷公藤甲素具有多種藥理作用，包括抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，提高機(jī)體免疫能力等；同時(shí)，雷公藤甲素可減輕NPP的疼痛程度，被證實(shí)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞再生有一定的促進(jìn)作用[25]。番茄紅素具有極強(qiáng)的抗氧化功能，彭東華[26]提出，番茄紅素可顯著降低NPP模型大鼠脊髓組織中促疼痛基因水平，鎮(zhèn)痛療效顯著，有望成為治療NPP的新手段。白芷的主要成分香豆素類具有祛病除濕、排膿生肌、活血止痛等功能；此外，白芷能夠顯著升高機(jī)體中樞阿黑皮素信使RNA、β-內(nèi)啡肽、一氧化氮等水平，活化機(jī)體內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機(jī)制，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[27]。植物藥治療NPP的臨床療效較好，但目前多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，其在NPP患者臨床治療中的應(yīng)用價(jià)值及安全性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 動(dòng)物藥

治療NPP的動(dòng)物藥主要包括華蟾素、眼鏡蛇毒、牛黃等。華蟾素作為傳統(tǒng)中藥材之一，具有解毒、消腫、止痛等功效。華蟾素的鎮(zhèn)痛作用可能與提高機(jī)體病變處的β-內(nèi)啡肽(鎮(zhèn)痛物質(zhì))水平有關(guān)，還可能通過阻斷阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[28]。作為一種非麻醉鎮(zhèn)痛藥物，眼鏡蛇毒可顯著阻斷箭毒樣神經(jīng)-肌肉；同時(shí)能夠顯著提高機(jī)體脊髓內(nèi)谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體信使RNA、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型1信使RNA及相關(guān)蛋白的水平，進(jìn)而產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛效果[29]。牛黃具有鎮(zhèn)靜、清熱解毒的作用，其中所含的膽紅素類、膽汁酸類均有顯著的鎮(zhèn)痛效果。研究顯示，牛黃通過降低三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞電壓依賴性鈣通道電流達(dá)到鎮(zhèn)痛目的[30]。綜上，動(dòng)物藥的作用機(jī)制與NPP的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)，未來可能用于NPP的治療。

3 礦物藥

治療NPP的主要礦物藥為石膏，石膏是單斜晶系礦物，具有解熱鎮(zhèn)痛的功效。王子耀和鐘啟騰[31]研究指出，石膏可顯著提高機(jī)體內(nèi)鈣離子水平，促使內(nèi)阿片、β-內(nèi)啡肽等鎮(zhèn)痛物質(zhì)大量分泌，具有較好的中樞系統(tǒng)鎮(zhèn)痛效果；同時(shí)石膏止痛軟膏可明顯提高帶狀皰疹合并神經(jīng)痛患者機(jī)體內(nèi)細(xì)胞型脂肪酸合成酶相關(guān)死亡域樣白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白的水平，利于T細(xì)胞大量分化、增殖，減輕機(jī)體神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)程度，提高鎮(zhèn)痛效果[32]。另有研究證實(shí)，石膏注射液不僅能夠顯著抑制醋酸導(dǎo)致的炎癥因子滲出，還能有效緩解足跖的腫脹程度[33]。目前，臨床關(guān)于礦物藥治療NPP的研究較少，礦物藥能否通過改善炎癥因子水平達(dá)到鎮(zhèn)痛效果目前尚未完全明確，仍需未來開展長期、大樣本研究加以驗(yàn)證。

4 中藥復(fù)方

目前臨床常用的鎮(zhèn)痛中藥復(fù)方主要包括元胡止痛方、芍藥甘草方、黃芪桂枝五物湯、烏頭湯等。諸多中藥復(fù)方的鎮(zhèn)痛效果均得到NPP大鼠模型實(shí)驗(yàn)研究的證實(shí)，但目前與之相關(guān)的臨床研究較少，具體的應(yīng)用情況仍有待進(jìn)一步分析。

4.1元胡止痛方 元胡止痛方具有理氣、活血、止痛之效，可用于NPP治療，主要成分包括延胡索、白芷，其中延胡索為君藥，可活血祛瘀，行氣止痛；輔以臣藥白芷，具有辛散溫通、祛風(fēng)散寒、燥濕止痛的作用，同時(shí)能夠提高延胡索活血行氣止痛的功效[34]。王振濤[35]研究顯示，自擬元胡止痛方可顯著緩解NPP患者的疼痛、改善睡眠、提高免疫能力，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。由此可見，元胡止痛方治療NPP可提升治療效果，其機(jī)制可能與提高患者免疫功能相關(guān)。

4.2芍藥甘草方 芍藥甘草方出自《傷寒論》，由芍藥、甘草組成，具有酸甘化陰、調(diào)和肝脾、柔筋止痛之效[36]。剡建華等[37]對(duì)芍藥甘草湯加減聯(lián)合氨酚羥考酮治療神經(jīng)性頭痛療效觀察發(fā)現(xiàn)，氨酚羥考酮聯(lián)合芍藥甘草湯加減組的總有效率高于單用氨酚羥考酮組，且與單用氨酚羥考酮組相比，氨酚羥考酮聯(lián)合芍藥甘草湯加減組治療后的癥狀持續(xù)時(shí)間短、頭痛程度輕微、疼痛發(fā)作次數(shù)少，表明芍藥甘草湯對(duì)神經(jīng)性頭痛的治療效果也較理想。但上述研究并未提及藥物使用的安全性情況，故關(guān)于芍藥甘草方治療的安全性尚待證實(shí)。

4.3黃芪桂枝五物湯 黃芪桂枝五物湯能夠益氣溫經(jīng)、和血通痹，由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗等組成，黃芪可補(bǔ)氣固表、利尿、托毒排膿、生肌；桂枝屬辛溫解表藥，能夠發(fā)表解肌；生姜具有散寒解表、降逆止嘔、化痰止咳、解魚蟹毒的作用；大棗可養(yǎng)血安神；諸藥合用可活血止痛，達(dá)到治療NPP的目的[38]。劉巖路等[39]研究黃芪桂枝五物湯對(duì)NPP大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子受體1表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯能夠調(diào)節(jié)NPP大鼠脊髓背角及背根節(jié)趨化因子受體1的水平，起到鎮(zhèn)痛作用，且藥物作用具有劑量依賴性，隨藥物劑量的增加，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。此研究為動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

4.4烏頭湯 烏頭湯由麻黃、芍藥、黃芪、甘草、川烏組成，其中麻黃具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫之功效；芍藥具有滋陰補(bǔ)血的功效；川烏具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛的作用；諸藥合用，可發(fā)揮溫經(jīng)散寒、除濕宣痹的效果[40]。郭秋巖等[41]研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯治療NPP大鼠可顯著改善其瞬時(shí)及持續(xù)機(jī)械痛，減少熱痛超敏現(xiàn)象，降低體內(nèi)趨化因子-2、生長調(diào)節(jié)α蛋白等炎癥因子表達(dá)，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。此外，烏頭湯中的川烏還能顯著抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕體內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)程度，亦具有較好的鎮(zhèn)痛作用。

5 中藥非藥物療法

中藥非藥物療法主要包括針灸、穴位貼敷等。針灸包括電針、毫針、頭針等，可有效提高肌肉組織的血液及淋巴循環(huán)能力，加速新陳代謝，提高肌肉功能，最終達(dá)到改善肌張力、緩解疼痛的目的。研究證實(shí)，針灸能夠顯著抑制NPP患者的膠質(zhì)細(xì)胞活化，影響突觸可塑性，抑制機(jī)體興奮性遞質(zhì)分泌，達(dá)到穩(wěn)定促炎因子與抗炎因子動(dòng)態(tài)平衡的目的，繼而通過改善痛覺相關(guān)物質(zhì)的表達(dá)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[42]。穴位貼敷的基礎(chǔ)為中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)說，是一種無創(chuàng)的穴位療法；即將粉碎的藥末，經(jīng)藥水、清涼油等調(diào)制成膏狀，貼于與病變相關(guān)的穴位，以治療NPP[43]。但目前穴位貼敷用于NPP治療的相關(guān)報(bào)道較少見，且穴位敷貼后對(duì)疼痛發(fā)作、復(fù)發(fā)率影響的報(bào)道均較少。

6 小 結(jié)

NPP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療較困難，且治療后易反復(fù)發(fā)作。隨著近年臨床中醫(yī)學(xué)應(yīng)用的發(fā)展，越來越多的NPP患者選擇中醫(yī)治療。中醫(yī)治療NPP包括植物藥、動(dòng)物藥、礦物藥、復(fù)方劑、針灸等，但目前關(guān)于植物藥、動(dòng)物藥、礦物藥及中藥非藥物療法治療NPP的研究較少。隨著中醫(yī)臨床研究的進(jìn)展，諸多中醫(yī)治療方法被用于NPP的治療，為NPP的治療提供了研究方向，且研究效果較理想；此外，中醫(yī)臨床治療的安全性較高、治療費(fèi)用少、簡便易行，其在提高NPP治療效果方面的獲益日益突出。中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)治療也逐漸在臨床開展，對(duì)緩解患者疼痛、延緩病情進(jìn)展、提高治療效果均有一定的益處，未來可能成為研究與治療NPP的主要方向。