微RNA-22對(duì)骨肉瘤形成及治療影響的研究進(jìn)展

任偉，郭世炳，徐翔，王亞超，劉曉強(qiáng)，趙偉，王紫橫，王玉鑫

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010059； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.骨腫瘤科，b.微創(chuàng)脊柱外科，呼和浩特 010030)

骨肉瘤是目前臨床最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，約占惡性骨腫瘤的60%[1-2]。兒童及青少年的骨肉瘤發(fā)病率較高，常見于血運(yùn)豐富的干骺端，如肱骨近端、股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端[3]。早期骨肉瘤的遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移率較高，約80%的骨肉瘤患者術(shù)后最終發(fā)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。肺轉(zhuǎn)移是骨肉瘤患者死亡的主要原因[5]，骨肉瘤患者的5年生存率僅為50%～60%，晚期或多藥耐藥患者的5年生存率更低[6]。目前臨床多采用手術(shù)聯(lián)合新輔助化療治療骨肉瘤，患者5年生存率提高至60%～70%[7-8]。隨著腫瘤廣泛切除、輔助化療和放療等治療策略的應(yīng)用，骨肉瘤治療取得一定的進(jìn)展，但骨肉瘤患者的預(yù)后仍很差[9-10]?；熕幬锏哪退幮?、腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等仍是影響骨肉瘤患者預(yù)后的重要因素[11]。

微RNA(microRNA，miRNA/miR)是一類非編碼RNA分子，可轉(zhuǎn)錄并調(diào)控基因的表達(dá)，成熟miRNA是單鏈RNA分子，長(zhǎng)度22～25個(gè)核苷酸，在骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮了重要的作用。大多數(shù)miRNA的序列高度保守，許多物種的相當(dāng)一部分miRNA具有物種特異性[12]，miRNA的轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞核內(nèi)完成，初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物分解成前體分子，前體分子借助輸出蛋白5從細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[13-14]。在細(xì)胞質(zhì)中，動(dòng)物和大多數(shù)植物的miRNA通過與靶信使RNA的3′非翻譯區(qū)域配對(duì)并抑制靶基因?qū)Φ鞍踪|(zhì)的翻譯而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致信使RNA降解或翻譯抑制[15-17]。miR-22作為miRNA家族中的重要成員，其表達(dá)不僅可抑制骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展、阻止其侵襲擴(kuò)散，并可改善骨肉瘤患者對(duì)化療的耐藥反應(yīng)[18]?，F(xiàn)就miR-22在骨肉瘤中的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移及其在骨肉瘤治療中的應(yīng)用等予以綜述。

1 miR-22的產(chǎn)生及作用

miR-22是一個(gè)進(jìn)化上保守的基因，位于染色體17p13上，Lagos-Quintana等[19]在2001年首次在HeLa細(xì)胞中克隆了人miR-22基因，并提出人miR-22基因轉(zhuǎn)錄為22 nt的非編碼RNA片段。目前有關(guān)miR-22的研究較多，miR-22參與了許多生物學(xué)過程，如心臟重構(gòu)、細(xì)胞周期調(diào)控、增殖、分化和凋亡[20]，而miR-22解除調(diào)控也是人類惡性腫瘤的前兆[21]。研究表明，miR-22的高表達(dá)與惡性腫瘤患者的良好預(yù)后密切相關(guān)，如上皮性卵巢癌[22]、肝細(xì)胞癌[23]和乳腺癌[24]等。

miR-22既是癌基因又是抑癌基因，其具體作用在很大程度上依賴于其相應(yīng)靶基因。若miR-22的靶基因參與惡性腫瘤抑制過程，則miR-22可能通過結(jié)合3′非翻譯區(qū)降解靶基因或抑制翻譯，起到癌基因的作用[25]。Ren等[26]研究發(fā)現(xiàn)，癌組織環(huán)狀RNA-ITCH(circRNA-ITCH，circ-ITCH)通過調(diào)節(jié)骨肉瘤中miR-22的表達(dá)發(fā)揮骨腫瘤抑制作用，過表達(dá)circ-ITCH可降低miR-22的表達(dá)，并促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的凋亡，抑制骨肉瘤細(xì)胞的存活、增殖、遷移和侵襲；反之，上調(diào)miR-22可減弱circ-ITCH對(duì)骨肉瘤細(xì)胞存活、增殖、遷移和侵襲能力的抑制作用。進(jìn)一步研究表明，circ-ITCH通過抑制人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)和SP-1(一種轉(zhuǎn)錄因子)，下調(diào)骨肉瘤細(xì)胞中miR-22的表達(dá)，從而促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的凋亡。

miR-22是抑癌基因，其表達(dá)與惡性腫瘤患者臨床病理特征相關(guān)。Xiang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，miR-22的高表達(dá)與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。腫瘤患者miR-22表達(dá)水平越高，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能性越低。miR-22高表達(dá)預(yù)示腫瘤的預(yù)后良好，反之預(yù)后不良，可能出現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移。

2 miR-22與骨肉瘤

2.1miR-22與骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展 miR-22參與調(diào)節(jié)多種生物活動(dòng)和病理過程，包括惡性腫瘤的形成和發(fā)展。目前關(guān)于miR-22與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究相對(duì)較少。miR-22在多種惡性腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)，如肺癌、胃癌、乳腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-22表達(dá)水平較低，前列腺癌和白血病中miR-22表達(dá)水平較高[28]。研究證實(shí)，骨肉瘤細(xì)胞中miR-22呈低表達(dá)，其可能作為抑癌基因抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[29]。miR-22可抑制骨肉瘤細(xì)胞MG-63的發(fā)生和增殖。Gai等[30]利用定量實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測(cè)miR-22的水平發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤細(xì)胞MG-63中miR-22的表達(dá)水平明顯低于成骨細(xì)胞；通過miR-22模擬物感染MG-63建立其過表達(dá)模型，以未感染細(xì)胞為空白組，空載體感染細(xì)胞為陰性對(duì)照組，用四甲基偶氮唑鹽比色法檢測(cè)細(xì)胞存活率，結(jié)果顯示，感染miR-22模擬物的MG-63的增殖能力明顯低于空白和陰性對(duì)照(空載體)組；且miR-22過表達(dá)顯著提高了MG-63的凋亡率；使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)MG-63的細(xì)胞周期和凋亡，結(jié)果表明，miR-22過表達(dá)可使Bcl-2相關(guān)X蛋白(促進(jìn)凋亡蛋白)水平升高、Bcl-2(抑制凋亡蛋白)水平降低，miR-22模擬組G0/G1期MG-63細(xì)胞百分率明顯高于空白組和陰性對(duì)照組，故認(rèn)為miR-22通過促進(jìn)MG-63細(xì)胞G0/G1期阻滯抑制MG-63細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。Diao等[31]研究發(fā)現(xiàn)，miR-22在骨肉瘤組織中表達(dá)下調(diào)，且其表達(dá)與多種臨床病理參數(shù)有關(guān)。miR-22可能成為預(yù)測(cè)骨肉瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物。由此可見，miR-22是抑制骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因子。

miR-22可能通過抑制ATP檸檬酸裂解酶(ATP citrate lyase，ACLY)發(fā)揮抑制骨肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞凋亡的作用。miR-22是抑制ACLY的重要抑制劑，但miR-22干擾ACLY的具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。Xin等[32]采用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)比較骨肉瘤、前列腺癌、宮頸癌和肺癌的惡性腫瘤細(xì)胞及相應(yīng)正常對(duì)照組細(xì)胞miR-22的相對(duì)表達(dá)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述4種惡性腫瘤的腫瘤細(xì)胞中miR-22的表達(dá)量明顯低于相應(yīng)正常對(duì)照組細(xì)胞；采用蛋白印跡法檢測(cè)細(xì)胞中ACLY蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤、前列腺癌、宮頸癌和肺癌中ACLY的表達(dá)水平均上調(diào)；此外，為了進(jìn)一步驗(yàn)證miR-22在惡性腫瘤細(xì)胞系中下調(diào)ACLY的作用，采用抗ACLY的蛋白印跡法進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤細(xì)胞(Saos-2)中，miR-22模擬轉(zhuǎn)染組細(xì)胞ACLY蛋白水平較正常對(duì)照組細(xì)胞下降約50%；該研究還顯示，原發(fā)骨肉瘤、前列腺癌、宮頸癌和肺癌臨床標(biāo)本的ACLY蛋白表達(dá)水平較高，miR-22表達(dá)水平較低，證實(shí)ACLY與miR-22存在負(fù)相關(guān)關(guān)系；在動(dòng)物模型中，隨著ACLY表達(dá)的喪失，經(jīng)miR-22治療小鼠的腫瘤體積減小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低。研究認(rèn)為，ACLY是多種癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝通路中啟動(dòng)從頭合成脂質(zhì)過程的關(guān)鍵酶，在多種癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并在癌組織中的表達(dá)和活性提高[33-34]。miR-22可通過抑制ACLY抑制新生脂肪生成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的。綜上所述，miR-22可以抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡，這為骨肉瘤的治療提供了新的思路。

2.2miR-22與骨肉瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移 miR-22不僅可抑制骨肉瘤的發(fā)生與發(fā)展，還對(duì)人體中骨肉瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用。Xin等[32]研究證實(shí)，miR-22可以直接抑制ACLY的表達(dá)，不僅可抑制骨肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)其凋亡，還可抑制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

Zhou等[35]共招募了7例骨肉瘤患者和7名健康志愿者，采用定量實(shí)時(shí)PCR和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)受試者血清miR-22的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者和MG-63細(xì)胞株中miR-22的表達(dá)明顯低于健康志愿者和正常成骨細(xì)胞株(hFOB 1.19)；利用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒檢測(cè)MG-63細(xì)胞中miR-22和S100鈣結(jié)合蛋白A11( S100 calcium-binding protein A11，S100A11)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，MG-63細(xì)胞中S100A11的表達(dá)與miR-22水平呈負(fù)相關(guān)；通過Transwell遷移實(shí)驗(yàn)和蛋白印跡法檢測(cè)miR-22和S100A11對(duì)MG-63細(xì)胞增殖、遷移和蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)miR-22的過表達(dá)抑制了MG-63細(xì)胞的增殖和遷移能力；通過測(cè)定順鉑處理后的細(xì)胞存活率和計(jì)算半數(shù)最大抑制濃度評(píng)價(jià)MG-63細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性發(fā)現(xiàn)，miR-22增加了MG-63細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，反之，S100A11過表達(dá)則部分減弱了miR-22對(duì)MG-63細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、化療耐藥的抑制作用；熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，S100A11是MG-63細(xì)胞中miR-22的直接靶基因，即miR-22可能通過抑制S100A11表達(dá)抑制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transformation，EMT)是骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要過程[36]。EMT過程會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞上皮樣特征減少和間充質(zhì)樣特征增加[37]，miRNA對(duì)EMT具有調(diào)控作用，鋅指E盒結(jié)合同源蛋白1、Snail和Twist1是已知的3個(gè)調(diào)節(jié)EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[38-39]，但調(diào)控這一過程的特定分子事件尚不完全清楚，如miR-200能夠抑制腫瘤細(xì)胞的耐藥性和上皮表型[40-41]。Zhu等[42]通過定量實(shí)時(shí)PCR評(píng)估m(xù)iR-22與Twist1的水平；通過功能性增殖實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)測(cè)量和蛋白印跡法評(píng)估m(xù)iR-22在骨肉瘤中的作用；并通過熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)確認(rèn)Twist1與miR-22的相關(guān)性，結(jié)果顯示，骨肉瘤腫瘤標(biāo)本中miR-22水平較正常組織顯著降低，miR-22水平的下調(diào)與腫瘤組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)；當(dāng)miR-22過表達(dá)時(shí)，骨肉瘤細(xì)胞的增殖和EMT進(jìn)展延緩；Twist1是miR-22的靶細(xì)胞，miR-22通過靶向Twist1遏制骨肉瘤細(xì)胞中的EMT過程，從而遏制骨肉瘤的轉(zhuǎn)移發(fā)展，但其具體分子機(jī)制尚不清楚。

2.3miR-22與骨肉瘤的治療 骨肉瘤具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性及侵襲性，目前其治療仍以手術(shù)聯(lián)合化療為主。由于不同個(gè)體的骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性不同，因此有些骨肉瘤患者的化療效果并不理想，且隨著化療藥物的長(zhǎng)期使用，患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥[43]。研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者化療耐藥性的產(chǎn)生是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及多種水平、因子、基因以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括自噬、DNA修復(fù)、miRNA的調(diào)控、線粒體的改變和EMT[44]。

近年來，miR-22、骨肉瘤細(xì)胞自噬及化療耐藥性已成為的相關(guān)研究熱點(diǎn)。Zhou等[35]研究認(rèn)為，miR-22抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖和遷移，增加順鉑敏感性，首次證明miR-22可能是骨肉瘤的重要治療靶點(diǎn)，并可能作為骨肉瘤化療藥物聯(lián)合治療的一部分。而miR-22可調(diào)控多種自噬相關(guān)因子，進(jìn)而降低甚至逆轉(zhuǎn)骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抗性。自噬是細(xì)胞成分分解與回收利用的基礎(chǔ)，可以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)與正常的生理功能[45]。除參與細(xì)胞再生等正常生理功能外，骨肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及治療中產(chǎn)生的耐藥性與自噬息息相關(guān)[46]。自噬相關(guān)因子包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、高遷移率族蛋白(high mobility group proteins，HMGB)、unc-51樣激酶1(unc-51 like kinase 1，ULK1)復(fù)合物、哺乳動(dòng)物自噬基因Beclin-1等。

2.3.1mTOR PI3K/Akt通路在細(xì)胞自噬的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。PI3K/Akt通路可以激活mTOR，而mTOR是自噬啟動(dòng)階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，mTOR通過調(diào)節(jié)Ⅰ型PI3K抑制自噬發(fā)生，從而降低骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性[47-48]。Meng等[49]研究發(fā)現(xiàn)，miR-22在信使RNA水平下調(diào)PI3K、Akt和mTOR的表達(dá)，在蛋白水平下調(diào)PI3K、磷酸化Akt和磷酸化mTOR的表達(dá)，減少順鉑誘導(dǎo)的自噬，從而介導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的抵抗，表明miR-22通過PI3K/Akt/mTOR途徑抑制自噬，從而降低骨肉瘤對(duì)順鉑的耐藥性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在受順鉑影響的骨肉瘤細(xì)胞MG63中，miR-22在調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR通路方面的作用與PI3K抑制劑Wortmannin相似，PI3K抑制劑也能促進(jìn)miR-22的作用?？傊抡{(diào)PI3K/Akt/mTOR通路有助于預(yù)防化療耐藥。

2.3.2HMGB1 HMGB1是HMGB 家族的一員，含有兩個(gè)串聯(lián)的HMG盒結(jié)構(gòu)域[50]。HMG盒是一種新型的DNA結(jié)合基序。當(dāng)細(xì)胞受到各種不同的刺激時(shí)，HMGB1從細(xì)胞核迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞外，通過與Beclin-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合控制Beclin-1/Bcl-2復(fù)合體的形成，達(dá)到調(diào)節(jié)自噬進(jìn)程的目的。HMGB1也可以與細(xì)胞表面受體相結(jié)合，從而激活下游信號(hào)通路，刺激細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)自噬的發(fā)生[51]。HMGB1是重要的自噬調(diào)節(jié)因子。Huang等[52]發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤化療過程中，HMGB1表達(dá)水平較高，可調(diào)節(jié)自噬，抑制HMGB1可提高骨肉瘤患者的化療敏感性；相反，HMGB1過表達(dá)會(huì)促進(jìn)自噬發(fā)生，增加化療藥物的耐藥性。Li等[53]發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤細(xì)胞中miR-22和HMGB1在化療后被解除調(diào)控，HMGB1上調(diào)介導(dǎo)自噬并在體外導(dǎo)致骨肉瘤的化療耐藥。然而，作為一種代償機(jī)制，miR-22在化療過程中被上調(diào)，過表達(dá)miR-22靶向HMGB1的3′非編碼區(qū)并抑制HMGB1，進(jìn)而抑制自噬?？梢?，在骨肉瘤化療耐藥期間，miR-22和HMGB1對(duì)自噬的調(diào)節(jié)較復(fù)雜，miR-22在骨肉瘤細(xì)胞化療耐藥中發(fā)揮抑制作用。Guo等[54]研究亦發(fā)現(xiàn)，miR-22與HMGB1的3′非編碼區(qū)配對(duì)，并能很好地下調(diào)HMGB1的表達(dá)，進(jìn)而阻斷HMGB1介導(dǎo)的體外骨肉瘤細(xì)胞化療過程中的自噬，抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

2.3.3ULK1復(fù)合物 細(xì)胞自噬通過ULK1復(fù)合物啟動(dòng)[55]。ULK1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，位于人類第12號(hào)染色體q24.3，是人類細(xì)胞重要的自噬相關(guān)基因之一。ULKl基因有28 517個(gè)堿基，包含28個(gè)外顯子，翻譯成1 050個(gè)氨基酸。Zhu等[56]研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素耐藥骨肉瘤細(xì)胞中ULK1蛋白的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)了自噬的發(fā)生。而miR-22過表達(dá)可顯著降低ULK1蛋白的表達(dá)，部分逆轉(zhuǎn)了阿霉素誘導(dǎo)的ULK1蛋白上調(diào)所引發(fā)的自噬，從而降低了骨肉瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性，表明miR-22對(duì)ULK1介導(dǎo)的骨肉瘤細(xì)胞自噬具有負(fù)調(diào)控作用。

異黏蛋白(metadherin，MTDH)與自噬調(diào)控關(guān)系密切[57]，miR-22/MTDH/自噬調(diào)控通路在骨肉瘤化療耐藥性中起關(guān)鍵作用。Wang等[58]研究發(fā)現(xiàn)，miR-22可通過抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖以及下調(diào)MTDH介導(dǎo)的自噬來增強(qiáng)順鉑化療敏感性，進(jìn)一步抵抗骨肉瘤順鉑化療的耐藥性。Meng等[59]對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞系(MG-63、U2OS、Saos2和OS9901)和順鉑(cisplatin，CDDP)耐藥細(xì)胞系MG-63進(jìn)行體外培養(yǎng)，用細(xì)胞增殖、凋亡和自噬實(shí)驗(yàn)檢測(cè)轉(zhuǎn)染miR-22的細(xì)胞，采用定量實(shí)時(shí)PCR和蛋白印跡法檢測(cè)相關(guān)基因的表達(dá)水平，結(jié)果表明，miR-22能抑制MG-63細(xì)胞和MG-63/CDDP細(xì)胞的增殖，且miR-22誘導(dǎo)MG-63和MG-63/CDDP細(xì)胞凋亡并抑制自噬。凋亡相關(guān)的基因(胱天蛋白酶3和Bcl-2相關(guān)X蛋白)在轉(zhuǎn)染miR-22模擬物的兩種細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，而Bcl-2表達(dá)下調(diào)。在兩種轉(zhuǎn)染miR-22模擬物的細(xì)胞系中，自噬蛋白C5、Beclin-1和微管相關(guān)蛋白均下調(diào)。此外，轉(zhuǎn)染miR-22模擬物后，骨肉瘤/骨肉瘤-CDDP耐藥模型中MTDH的體外和體內(nèi)表達(dá)水平均下調(diào)。因此，miR-22通過抑制骨肉瘤細(xì)胞自噬和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來促進(jìn)CDDP的敏感性，而MTDH可能在誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞對(duì)CDDP的耐藥中起積極作用。綜上所述，miR-22可通過抑制多種自噬相關(guān)因子增加骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，抑制化療耐藥的發(fā)生。這將是未來研究的重點(diǎn)。

3 小 結(jié)

miR-22能夠抑制骨肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞凋亡、抑制骨肉瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移，并增加骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，減少化療耐藥性。深入研究miR-22對(duì)發(fā)現(xiàn)骨肉瘤的潛在治療靶點(diǎn)具有重要臨床意義，為骨肉瘤的診斷和治療提供了研究方向和手段。miR-22在骨肉瘤中的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移以及化療耐藥等方面的作用機(jī)制尚未完全明了，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步以及miR-22作用機(jī)制的逐漸清晰，骨肉瘤的診斷及治療將取得新的進(jìn)展。