腦卒中后抑郁患者炎癥標(biāo)志物的研究進(jìn)展

李亞侃，鞠軍亮

(河北以嶺醫(yī)院檢驗(yàn)科，石家莊 050000)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是缺血性腦卒中患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，在腦卒中急性期或恢復(fù)期均可發(fā)生，發(fā)生率8%～46%[1]。PSD影響患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能，延遲患者康復(fù)進(jìn)程，增加卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和卒中康復(fù)難度，影響患者預(yù)后[2]。因此，及早發(fā)現(xiàn)和合理治療PSD是腦卒中患者治療與康復(fù)的重要內(nèi)容。在卒中的病理生理機(jī)制中，炎癥反應(yīng)參與了腦卒中的發(fā)生發(fā)展，且炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度與腦卒中相關(guān)并發(fā)癥密切聯(lián)系[3]。同時(shí)，炎癥過(guò)程與抑郁癥的病理生理相關(guān)，部分炎癥因子具有神經(jīng)損傷作用，而部分炎癥因子具有神經(jīng)保護(hù)作用或神經(jīng)損傷、保護(hù)雙向作用，在一定程度上可能是PSD的病因病理的基礎(chǔ)[4]。研究表明，藥物抗炎干預(yù)治療后，抑郁癥狀減輕、促炎細(xì)胞因子水平降低[5]。慢性炎癥與抑郁癥、情感障礙等精神疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癥因子通過(guò)啟動(dòng)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生負(fù)面影響，誘導(dǎo)5-羥色胺釋放，誘發(fā)或加重抑郁[6]。多項(xiàng)研究表明，炎癥標(biāo)志物會(huì)影響腦卒中患者炎癥反應(yīng)程度，在PSD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[7-8]。近年來(lái)，PSD炎癥標(biāo)志物逐漸涌現(xiàn)，為PSD早期診斷與治療提供了新的思路和方向?，F(xiàn)對(duì)PSD患者炎癥標(biāo)志物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 促炎因子

PSD的發(fā)生發(fā)展與腦卒中后炎癥反應(yīng)的聯(lián)系密切，炎癥反應(yīng)的加重可能增加PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腦卒中患者白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17等炎癥因子表達(dá)增加，影響去甲腎上腺素、5-羥色胺等因子的表達(dá)，進(jìn)而使單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，導(dǎo)致神經(jīng)突觸中神經(jīng)遞質(zhì)功能減弱[9]。而單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)具有維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平降低易引起抑郁，可見(jiàn)炎癥因子可能與PSD的發(fā)生有關(guān)[10]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腦卒中患者伴發(fā)不同程度的內(nèi)環(huán)境紊亂，進(jìn)一步影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，從而誘發(fā)抑郁，增加PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。抑郁癥患者的先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均存在調(diào)節(jié)失調(diào)，造成炎癥反應(yīng)失調(diào)，而炎癥因子對(duì)神經(jīng)通路和下丘腦-垂體-腎上腺軸有一定影響，促炎因子可加重炎癥免疫反應(yīng)程度，對(duì)神經(jīng)通路產(chǎn)生不良影響，可通過(guò)減少腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)，導(dǎo)致神經(jīng)可塑性下降，繼而增加抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，促炎因子表達(dá)增加還會(huì)促進(jìn)下丘腦-垂體-腎上腺軸活性升高，誘導(dǎo)皮質(zhì)醇分泌，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，進(jìn)而損害神經(jīng)細(xì)胞，增加抑郁癥的易感性，引發(fā)PSD[12-13]。目前已發(fā)現(xiàn)的參與PSD發(fā)生發(fā)展的促炎因子較多，包括IL、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等因子。

1.1IL IL中，IL-1屬于多肽，由多種活性細(xì)胞分泌或合成，活性形式包括IL-1α、IL-1β等，其中IL-1β是腦組織、血漿中IL-1的主要表達(dá)形式。IL-1β是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)之一，作用較為廣泛，既可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，增加白細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力，使IL-6、TNF-α等水平升高，加重炎癥反應(yīng)，也具有協(xié)同其他因子誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化的作用[14]。腦缺血再灌注腦卒中患者的IL-1β表達(dá)增加，繼而促使ICAM-1表達(dá)增加，誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞，聚集白細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)和腦缺血損害程度[15]。此外，IL-1β過(guò)表達(dá)還會(huì)加重神經(jīng)元的損傷以及其他組織的損害，降低BDNF水平，減弱BDNF修復(fù)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的功能，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞再生調(diào)控產(chǎn)生不良影響，誘發(fā)甚至加重PSD[16]。李玉雄等[17]研究證實(shí)，PSD患者抑郁程度與血清BDNF水平呈高度負(fù)相關(guān)，與IL-1水平呈中度正相關(guān)，表明IL-1水平越高，BDNF水平越低，PSD患者的抑郁程度越重。

IL-8是最強(qiáng)細(xì)胞趨化因子之一，也是多源性細(xì)胞因子，在缺血缺氧條件下可由單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞因子分泌。IL-8水平與機(jī)體炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，腦卒中患者發(fā)生腦缺血時(shí)，IL-8水平升高，激活神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)中的中性粒細(xì)胞，加重神經(jīng)組織損傷和炎癥反應(yīng)，增加腦缺血患者PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。此外，IL-8還可通過(guò)誘導(dǎo)氧化代謝產(chǎn)物生成促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)酶釋放，從而加重神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)，增加PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。李研等[20]研究顯示，IL-8水平升高與PSD患者認(rèn)知水平下降有關(guān)，可能影響PSD患者疾病進(jìn)程。

IL-18是一種前炎癥反應(yīng)因子，缺血性腦損傷發(fā)生后，巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)IL-18產(chǎn)生，發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用?？妼W(xué)瓊和郭建軍[21]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-1、IL-18、高敏C反應(yīng)蛋白水平高表達(dá)是PSD的危險(xiǎn)因素，且IL-18水平與PSD患者的患者抑郁程度呈正相關(guān)，說(shuō)明IL-18可能作為PSD的炎癥標(biāo)志物。IL-18通過(guò)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，增加抑郁的發(fā)生可能[22]。此外，IL-18還可發(fā)揮免疫誘導(dǎo)作用，增加Fas配體表達(dá)，導(dǎo)致Fas介導(dǎo)神經(jīng)元減少，而海馬神經(jīng)元凋亡可導(dǎo)致抑郁；且IL-18還能通過(guò)促進(jìn)吲哚胺2,3-雙加氧酶產(chǎn)生促進(jìn)色氨酸代謝，增加神經(jīng)毒性代謝物分泌，參與抑郁癥的發(fā)生[23]。田海華等[24]分析IL-18對(duì)抑郁癥的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，抑郁組血清IL-18水平高于健康對(duì)照組，且IL-18水平不僅與漢密爾頓抑郁量表得分呈正相關(guān)，還與能力減退、偏執(zhí)癥狀、抑郁情緒等漢密爾頓抑郁量表相關(guān)因子呈正相關(guān)?？梢?jiàn)，IL-18過(guò)表達(dá)與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)抑郁癥的發(fā)生可能有一定價(jià)值。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，使用藥物降低PSD模型大鼠IL-18水平后，PSD模型大鼠的抑郁癥狀減輕[25]。由此可見(jiàn)，促炎因子IL-18過(guò)表達(dá)與PSD發(fā)生發(fā)展相關(guān)，若早期干預(yù)改善患者的IL-18表達(dá)，可減少PSD發(fā)生或減輕患者PSD程度。

目前，與PSD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的主要IL并未完全清楚，且其他IL可能參與PSD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，IL在炎癥反應(yīng)中具有突出作用，因此，應(yīng)繼續(xù)研究PSD發(fā)生發(fā)展與其他IL的關(guān)系，以指導(dǎo)后續(xù)PSD的診斷與治療。

1.2TNF-α TNF-α作為典型促炎因子之一，能介導(dǎo)IL-1、IL-6等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，加重炎癥程度。目前，TNF-α與抑郁癥相關(guān)的研究逐漸增加。如王璐等[26]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁腦梗死患者的TNF-α水平高于非抑郁患者，證實(shí)TNF-α過(guò)表達(dá)與PSD的發(fā)生發(fā)展有一定聯(lián)系。腦卒中患者發(fā)生腦缺血后，TNF-α水平逐漸升高，并刺激血栓素-2、前列腺素-2產(chǎn)生，可增加內(nèi)皮素分泌、減少血管舒縮因子釋放，刺激血管收縮，造成局部卒中，加重腦卒中，增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。TNF-α通過(guò)抑制組織纖溶酶原激活物增加內(nèi)皮細(xì)胞組織因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞，繼而刺激炎癥因子釋放，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，誘發(fā)抑郁；此外，TNF-α還可影響5-羥色胺活性，影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)定，誘發(fā)抑郁[28]。

PSD患者選擇使用的抗抑郁藥物除可影響單胺能神經(jīng)元的功效外，還應(yīng)具有抑制促炎因子的作用，包括抑制TNF-α。薛濤等[29]對(duì)TNF-α水平與腦卒中患者抑郁程度相關(guān)性的分析發(fā)現(xiàn)，抑郁組腦卒中患者TNF-α水平明顯高于非抑郁組，且Pearson相關(guān)分析證實(shí)，TNF-α水平與腦卒中患者的抑郁程度呈正相關(guān)，表明TNF-α過(guò)表達(dá)患者的PSD風(fēng)險(xiǎn)增加，并促使PSD進(jìn)一步發(fā)展。進(jìn)一步研究PSD發(fā)生發(fā)展和TNF-α水平相關(guān)性，有助于明確TNF-α促進(jìn)PSD發(fā)展的機(jī)制，對(duì)優(yōu)化指導(dǎo)治療PSD方案有積極意義。

1.3IFN-γ IFN-γ是前炎癥因子，主要由輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)1淋巴細(xì)胞分泌，能激活細(xì)胞免疫，在免疫與炎癥發(fā)生與發(fā)展中具有維持作用。通常情況下，IFN-γ不在腦組織中表達(dá)，腦卒中患者腦缺血損傷可激活自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞等細(xì)胞因子，進(jìn)而促使IFN-γ水平升高，加重缺血造成的神經(jīng)毒性作用，對(duì)腦卒中產(chǎn)生負(fù)性影響[30]。IFN-γ參與了腦卒中患者的大腦損傷反應(yīng)過(guò)程，并誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子-1的產(chǎn)生和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，促使一氧化氮合酶表達(dá)增加，繼而增加神經(jīng)毒性作用，使PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[31]。此外，IFN-γ還對(duì)B淋巴細(xì)胞、Th1細(xì)胞的分泌及釋放等具有促進(jìn)作用，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，抑制Th2細(xì)胞增殖，增加神經(jīng)毒性[32]。毛睿智和方貽儒[33]研究證實(shí)，IFN-γ可反應(yīng)雙相抑郁患者免疫抑制狀態(tài)，表明IFN-γ與抑郁癥相關(guān)，可能會(huì)增加PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。單小瑞等[34]分析PSD患者的Th相關(guān)細(xì)胞因子水平變化情況發(fā)現(xiàn)，治療后30 d、90 d，PSD組患者血清IFN-γ表達(dá)水平均較非PSD組高，可見(jiàn)，IFN-γ與腦卒中患者PSD的發(fā)生相關(guān)。目前，IFN-γ的促炎作用在PSD病理過(guò)程中的作用尚不明確。

1.4ICAM-1 ICAM-1屬于細(xì)胞間黏附因子，在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，參與白細(xì)胞的黏附、聚集和浸潤(rùn)過(guò)程，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化，在炎癥反應(yīng)中具有介導(dǎo)作用。正常情況下，ICAM-1表達(dá)水平較低，在腦缺血再灌注發(fā)生后，炎癥介質(zhì)(如IL-6、TNF-α等)水平升高，TNF-α誘導(dǎo)下的ICAM-1表達(dá)水平上調(diào)，而ICAM-1持續(xù)表達(dá)造成組織器官損傷，促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)程，造成認(rèn)知損害，從而增加PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。ICAM-1與腦梗死缺血性轉(zhuǎn)化相關(guān)，ICAM-1水平升高會(huì)加重腦梗死患者病情。ICAM-1是炎癥的標(biāo)志，影響免疫應(yīng)答、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，在精神疾病發(fā)病中的作用包括對(duì)血腦屏障的關(guān)鍵作用和精神疾病的生物學(xué)中的重要作用。ICAM-1水平增加也會(huì)激活嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等因子，使其大量釋放，造成纖維蛋白原在血管壁聚集，刺激缺血腦組織的炎癥細(xì)胞，增加蛋白水解酶、毒性氧自由基釋放，從而增加對(duì)神經(jīng)元的毒性損害，誘發(fā)抑郁癥[36]。ICAM-1過(guò)表達(dá)可能是抑郁癥發(fā)生的影響因素，但目前有關(guān)ICAM-1參與PSD的相關(guān)性研究較少，其相關(guān)機(jī)制尚不明確。

2 抑炎因子

2.1IL-10 IL包括抗炎因子、抑炎因子，其在炎癥、免疫反應(yīng)過(guò)程中有重要的調(diào)節(jié)作用。IL-10是一種炎癥抑制因子，主要由Th2淋巴細(xì)胞分泌，不僅可促進(jìn)機(jī)體免疫平衡的維持，而且具有負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用，對(duì)IL-16、INF-γ等炎癥介質(zhì)的釋放與合成有抑制作用，能發(fā)揮廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用[37]。IL-10可以抑制炎癥反應(yīng)，通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的分泌以及巨噬細(xì)胞、纖維蛋白原等的功能調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子、Th1細(xì)胞等的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)并減少TNF-α、IL-1等炎癥介質(zhì)的合成及分泌，具有減輕炎癥損害以及抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的作用，減輕組織損傷；同時(shí)通過(guò)中樞激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，增加表達(dá)Mu阿片受體，減少吲哚胺2,3-雙加氧酶，起到腦保護(hù)作用，可抑制腦卒中患者疾病進(jìn)展，降低PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38]。IL-10通過(guò)抑制核因子κB減少相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放，同時(shí)抑制趨化因子產(chǎn)生、改善炎癥、減輕神經(jīng)毒性，從而降低PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。李文濤等[39]分析IL-10水平與腦卒中患者焦慮抑郁程度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，IL-10水平與抑郁自評(píng)量表評(píng)分、焦慮自評(píng)量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)IL-10是腦卒中患者抑郁程度加重的保護(hù)因素，但其在PSD中的具體作用尚不明確。

2.2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) TGF-β是一種參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖的細(xì)胞因子，在記憶形成和突觸可塑性方面起著關(guān)鍵作用，也涉及組織修復(fù)以及炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)，功能較復(fù)雜。正常情況下，腦神經(jīng)細(xì)胞中的TGF-β水平較低，但由于缺氧、缺血等因素的影響，腦卒中患者TGF-β水平往往升高。TGF-β可抑制腦卒中患者的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，對(duì)淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)變性具有神經(jīng)保護(hù)作用，可減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、緩解腦梗死和腦水腫，從而促進(jìn)腦組織修復(fù)，發(fā)揮腦保護(hù)作用，降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活增加和TGF-β1信號(hào)的改變均為卒中和抑郁癥中常見(jiàn)通路受損機(jī)制，TGF-β水平可能與腦卒中患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。蔡國(guó)棟等[41]研究顯示，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分≥7分腦血栓患者的血清TGF-β水平明顯低于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分<7分腦血栓患者，證實(shí)TGF-β與腦梗死面積相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將TGF-β注入有抑郁樣行為大鼠海馬組織內(nèi)，其抑郁樣行為逆轉(zhuǎn)[42]。李璐[43]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中后抑郁大鼠病情與TGF-β1表達(dá)相關(guān)，抗抑郁藥可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放TGF-β，表明TGF-β與抑郁的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前，關(guān)于TGF-β對(duì)PSD影響的相關(guān)研究較少，上述研究結(jié)果仍需進(jìn)一步證實(shí)。

3 小 結(jié)

炎癥反應(yīng)在PSD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有推動(dòng)作用。參與PSD發(fā)生發(fā)展的促炎因子包括IL-1、TNF-α、IFN-γ、ICAM-1、IL-10等，這些促炎因子通過(guò)加重炎癥反應(yīng)影響患者下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少BDNF，增加神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而誘導(dǎo)PSD發(fā)生。而IL-10、TGF-β等抑炎因子則參與免疫調(diào)節(jié)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，可能有利于降低PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)PSD炎癥標(biāo)志物進(jìn)行研究，明確各炎癥標(biāo)志物對(duì)PSD發(fā)生發(fā)展的作用，有利于全面了解各炎癥因子在PSD中的具體作用，從而指導(dǎo)臨床干預(yù)，以達(dá)到延緩或逆轉(zhuǎn)PSD的目的。