謝 華 唐維兵

先天性巨結(jié)腸（Hirschsprung disease，HSCR）的病理特征是消化道遠(yuǎn)端神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如。 腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴干細(xì)胞，后者在胚胎期消化道遷移和增殖，形成腸神經(jīng)系統(tǒng)。 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可能包括兩部分來(lái)源：第一部分是迷走神經(jīng)來(lái)源的神經(jīng)嵴干細(xì)胞，呈頭尾方向遷移，此過(guò)程在小鼠胚胎期15天或在人胚胎期7 周內(nèi)完成；第二部分是骶神經(jīng)來(lái)源的神經(jīng)嵴干細(xì)胞，在小鼠胚胎中遷移較晚，形成中腸遠(yuǎn)端和尾腸的一部分神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)，目前骶神經(jīng)嵴干細(xì)胞是否參與人腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不明確［1，2］。 由于缺乏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的腸管處于痙攣狀態(tài)，腸內(nèi)容物不能排出而長(zhǎng)期滯存于病變腸管近端，導(dǎo)致近端腸管擴(kuò)張肥厚，因而先天性巨結(jié)腸患者的腸管形態(tài)表現(xiàn)為：遠(yuǎn)端的狹窄段、類似漏斗形的移行段及近端的擴(kuò)張段。 經(jīng)典的HSCR 發(fā)病機(jī)制認(rèn)為，原始神經(jīng)嵴干細(xì)胞從頭端向尾端遷移過(guò)程中停止于消化道某一部位，該部位以下的腸道將缺乏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，這就決定了HSCR 存在不同嚴(yán)重程度、不同病變長(zhǎng)度的病理狀態(tài)，需要通過(guò)分型來(lái)進(jìn)行精準(zhǔn)分類管理。

一、HSCR 國(guó)際分型

1888 年，Hirschsprung 首次描述了HSCR 的解剖和臨床特征。 但當(dāng)時(shí)對(duì)于HSCR 的治療仍無(wú)有效方法，甚至一度認(rèn)為切除異常擴(kuò)張肥厚的擴(kuò)張段是根治方法。 1948 年，Swenson 和Bill 開始采用直腸乙狀結(jié)腸切除術(shù)（rectosigmoidectomy），即Swenson術(shù)治療HSCR［3］。 1951 年Bodian［4］在Lancet 上發(fā)表了采用Swenson 術(shù)治療HSCR 的效果，同時(shí)系統(tǒng)描述了HSCR 臨床表現(xiàn)及治療效果的差異，并首次提出long-segment 和short-segment 的概念。 幾乎在同一時(shí)期，Zuelzer 等［5］描述了累及小腸的無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥病例。 此后，國(guó)際上逐漸將HSCR 分為四型：經(jīng)典型（classic HSCR） 或短段型（short segment HSCR，S-HSCR）、長(zhǎng)段型（long segment HSCR，LHSCR）、全結(jié)腸型（total colonic aganglionosis，TCA）和全腸型（total colonic and small-colon aganglionosis，TCSA）。 短段型是指無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞段長(zhǎng)度不超過(guò)乙狀結(jié)腸近端；長(zhǎng)段型是指無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞段超過(guò)乙狀結(jié)腸近端，達(dá)到脾區(qū)或者橫結(jié)腸；全結(jié)腸型TCA 是指無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞段累及整個(gè)結(jié)腸及距回盲部50 cm以內(nèi)的回腸；TCSA 是指整個(gè)結(jié)腸和廣泛的小腸（距回盲部＞50 cm）受累。

二、國(guó)內(nèi)對(duì)于HSCR 分型的認(rèn)識(shí)

與國(guó)際分型不同，目前國(guó)內(nèi)將HSCR 分為五個(gè)亞型： ①短段型：指狹窄段位于直腸中遠(yuǎn)段； ②常見型：又稱普通型，指狹窄段位于肛門至直腸近端或直腸乙狀結(jié)腸交界處，甚至達(dá)乙狀結(jié)腸遠(yuǎn)端； ③長(zhǎng)段型：指狹窄段自肛門延伸至降結(jié)腸甚至橫結(jié)腸； ④全結(jié)腸型：指狹窄段波及升結(jié)腸及距回盲部30 cm 以內(nèi)的回腸； ⑤全腸型：指狹窄段波及全部結(jié)腸及距回盲部30 cm 以上小腸，甚至累及十二指腸［6］。 此外，多本小兒外科學(xué)教材里還提到超短段型巨結(jié)腸這一亞型，即狹窄段局限于直腸末端（即內(nèi)括約肌部分）。 由此可見，國(guó)內(nèi)分型更為細(xì)致，但也較為復(fù)雜。 國(guó)內(nèi)分型是我國(guó)小兒外科先驅(qū)們基于國(guó)內(nèi)實(shí)際情況進(jìn)行的改進(jìn)，對(duì)我國(guó)先天性巨結(jié)腸的發(fā)展起到了重要作用。 更為細(xì)致化的分型為臨床治療方式提供了更多選擇，如短段型，我國(guó)細(xì)分為超短段型、短段型，前者可嘗試保守治療，后者可經(jīng)肛門行直腸后壁肌層切除術(shù)。 在國(guó)內(nèi)專家學(xué)者幾十年的努力下，目前先天性巨結(jié)腸的診斷方法已與國(guó)際接軌，臨床治療效果也已接近或達(dá)到國(guó)際水平，在病因?qū)W研究和治療方法的探索上亦日益增多。 因此，在先天性巨結(jié)腸研究趨于國(guó)際化的今天，建議將HSCR 分型與國(guó)際統(tǒng)一。

三、國(guó)內(nèi)外分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的弊端

（一）給年輕醫(yī)生學(xué)習(xí)或國(guó)際交流帶來(lái)不便

將國(guó)內(nèi)外兩種分型方式對(duì)比來(lái)看，主要區(qū)別為： ①國(guó)際分型中的S-HSCR（也稱classic HSCR），在國(guó)內(nèi)被細(xì)分為超短段型、短段型和常見型，同時(shí)還存在乙狀結(jié)腸中段和近段的歸類問(wèn)題； ②關(guān)于長(zhǎng)段型巨結(jié)腸的定義：國(guó)際分型認(rèn)為病變累及部位超過(guò)乙狀結(jié)腸降結(jié)腸交界部即為長(zhǎng)段型（L-HSCR），而國(guó)內(nèi)分型中的長(zhǎng)段型定義模糊，如病變累及乙狀結(jié)腸中部及近段的所屬分型不明確。 2018 年，有學(xué)者對(duì)我國(guó)大陸地區(qū)先天性巨結(jié)腸的診療情況進(jìn)行調(diào)查，76．9%的受訪者認(rèn)為長(zhǎng)段型巨結(jié)腸定義為無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段超過(guò)乙狀結(jié)腸降結(jié)腸交界部，可見國(guó)內(nèi)對(duì)于長(zhǎng)段型巨結(jié)腸定義存在爭(zhēng)議［7］； ③對(duì)全結(jié)腸型和全腸型HSCR 的界定點(diǎn)，國(guó)內(nèi)通常為距離回盲瓣30 cm 處的回腸，而國(guó)際上的判定標(biāo)準(zhǔn)是距離回盲瓣50 cm 處的回腸。 因此，國(guó)內(nèi)對(duì)HSCR 的分型與國(guó)際上的標(biāo)準(zhǔn)存在較多不同，個(gè)別分型的定義也不清晰，在進(jìn)行國(guó)際交流時(shí)還要進(jìn)行分型轉(zhuǎn)換，非常不方便。

（二）不利于研究的開展

無(wú)論是進(jìn)行HSCR 的基礎(chǔ)研究還是臨床研究，都可能遇到國(guó)內(nèi)外分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的情況，這將導(dǎo)致研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，得不到國(guó)際認(rèn)可。 在基礎(chǔ)病因?qū)W研究上，遺傳學(xué)是主流研究方向。 目前遺傳學(xué)研究認(rèn)為，HSCR 屬于寡基因病，表型和遺傳模式是多個(gè)基因相互作用的結(jié)果。 不同基因的缺陷對(duì)于腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響效應(yīng)不同，這是HSCR 呈現(xiàn)出表型多樣性的原因之一。 同理，不同的表型涉及基因缺陷可能不一樣。 最新研究顯示，對(duì)S-HSCR型進(jìn)行全基因組測(cè)序時(shí)，發(fā)現(xiàn)BACE2 基因變異背景下，HSCR 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，而對(duì)L-HSCR 型進(jìn)行全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)罕見變異富集在細(xì)胞外基質(zhì)-受體（ECM-受體）通路［8，9］。 對(duì)HSCR 患者的分型和遺傳特征進(jìn)行分析，可能有助于尋找遺傳背景中的共享分子，這些分子在將來(lái)可能用作治療的藥物靶標(biāo)，為手術(shù)治療提供替代方案。 如果沒有一個(gè)統(tǒng)一的分型，那么將無(wú)法研究表型與基因之間的聯(lián)系，更無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行亞型的基因?qū)W診斷和治療。 同時(shí)由于國(guó)內(nèi)與國(guó)外對(duì)同一類型HSCR 的理解不同，容易造成研究結(jié)果的偏差或?qū)Y(jié)果的使用不當(dāng)，導(dǎo)致后續(xù)研究的困擾。

在臨床研究方面，有多篇文獻(xiàn)分析了不同表型HSCR 采用單純經(jīng)肛門手術(shù)或腹腔鏡輔助手術(shù)在近期、遠(yuǎn)期并發(fā)癥上的差異。 部分研究結(jié)果顯示兩者間沒有差異，也有研究顯示單純經(jīng)肛門手術(shù)近期排便次數(shù)增多，預(yù)后較差［10-12］。 這些研究提示，針對(duì)不同表型HSCR，可采用不同的手術(shù)方式、手術(shù)路徑，這將影響HSCR 患者的預(yù)后。 因此，在進(jìn)行HSCR 臨床研究時(shí)，需要一個(gè)統(tǒng)一的分型，來(lái)明確不同表型HSCR 與手術(shù)方式、治療效果、預(yù)后評(píng)估等之間的聯(lián)系。 對(duì)分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范后，可考慮進(jìn)行多中心、前瞻性的研究，以進(jìn)一步明確不同的手術(shù)方式、手術(shù)路徑治療HSCR 的效果差異，這對(duì)于同一表型HSCR 制定規(guī)范化治療方案和統(tǒng)一術(shù)后隨訪方案意義重大。

四、統(tǒng)一先天性巨結(jié)腸分型標(biāo)準(zhǔn)的建議

1． 基礎(chǔ)研究： HSCR 致病基因的研究最早開展于20 世紀(jì)80 年代末至90 年代初。 基于國(guó)際分型，1990 年Badne 在分析HSCR 的家族史和其遺傳類型的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，L-HSCR 的遺傳類型與顯性等位基因相容性相關(guān)，且存在不完全性外顯率［13］；經(jīng)過(guò)數(shù)十年遺傳學(xué)層面的研究，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因如RET，EDNRB，EDN3，SOX10，NRG1，NRG3，SEMA3D 等與HSCR 相關(guān)［14-18］。 將這些基因的突變進(jìn)行基于國(guó)際分型的亞組分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)基因突變率與分型相關(guān)，如RET 內(nèi)含子1 上的常見突變- rs2435357 在男性S-HSCR 中效應(yīng)更大，而RET 編碼區(qū)的突變頻率則與無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸管長(zhǎng)度呈正相關(guān)［19］； RET，NRG1 和（或）SEMA3D（在白種人）中的常見變異可能與男性、散發(fā)性S-HSCR 密切相關(guān)，而CDS 功能區(qū)的罕見變異可能與女性、 家族性 L-HSCR 相關(guān)［20，21］。 RET-CSGALNACT2-RASGEF1A 基因簇突變頻率與S-HSCR 關(guān)聯(lián)更大［22］。 HSCR 是罕見遺傳病，目前有多項(xiàng)GWAS／GES 研究探索基因變異與國(guó)際分類亞型的關(guān)系，將這些基因或通路的作用研究透徹，可能有助于將來(lái)對(duì)具有相同表型或分型的患者進(jìn)行基因?qū)W診斷和治療。

2． 臨床表現(xiàn)：HSCR 典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹脹、便秘以及新生兒期胎便排出延遲。 理論上講，無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段越長(zhǎng)，癥狀出現(xiàn)越早，臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重。 但臨床實(shí)際并非如此，TCA 臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)時(shí)間有時(shí)比預(yù)期要晚得多，有的甚至延續(xù)到青春期發(fā)病，特別是早產(chǎn)兒TCA 臨床表現(xiàn)不典型，往往容易漏診［23］。 國(guó)內(nèi)分型中的超短段型巨結(jié)腸，一般臨床癥狀較輕，約半數(shù)以上在1 歲前發(fā)生便秘，一般在添加輔食后出現(xiàn)排便困難或延遲，腹部脹氣，另一半則在1 ～2 歲甚至10 歲才出現(xiàn)明顯便秘癥狀。 以前文獻(xiàn)常將內(nèi)括約肌失弛緩癥（internal sphincter achalasia，IASA）與其混淆，實(shí)際上超短段型巨結(jié)腸與其他類型的巨結(jié)腸一樣，需要行先天性巨結(jié)腸根治手術(shù)，而IASA 患者予內(nèi)括約肌切除或肉毒素注射即可達(dá)到治療效果［24］。 至于國(guó)內(nèi)的短段型巨結(jié)腸和常見型巨結(jié)腸，兩者臨床表現(xiàn)及預(yù)后幾乎沒有差別，將國(guó)際上S-HSCR 細(xì)分沒有實(shí)際指導(dǎo)意義，因此可以將其合并。

3． 手術(shù)方式：回溯HSCR 的外科手術(shù)治療歷史，60 多年前，HSCR 的外科治療主要分為三期手術(shù)，即先行神經(jīng)節(jié)細(xì)胞正常的末端回腸造口術(shù)，待患者8 至12 月齡或體重達(dá)到10 kg 后，再行經(jīng)肛門拖出手術(shù)，最后擇期關(guān)瘺。 隨著外科技術(shù)的發(fā)展，開腹一期拖出手術(shù)（Soave、Swenson、Duhamel 術(shù)等）得以廣泛應(yīng)用。 1995 年開始，Georgeson 報(bào)道了一期腹腔鏡下Soave 手術(shù)［25］。 與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡下巨結(jié)腸根治術(shù)的主要區(qū)別在于腹腔內(nèi)的操作步驟不同，二者會(huì)陰部手術(shù)步驟大多相似。 1998 年墨西哥小兒外科醫(yī)師L．De-la Torre-Mondragont 提出一期經(jīng)肛門拖出術(shù)［26］。 對(duì)于國(guó)際分型中的SHSCR，一期微創(chuàng)手術(shù)根治（不論單純經(jīng)肛門手術(shù)還是腹腔鏡輔助根治手術(shù)）已經(jīng)成為一種常規(guī)治療手段，得到了普遍贊同和應(yīng)用。 國(guó)內(nèi)的短段型和常見型分型，與國(guó)際上的S-HSCR 在治療方案的選擇上基本相同。 L-HSCR、TCA 及TCSA 往往有比較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，部分不能耐受一期手術(shù)，需行分期手術(shù)。 近年來(lái)亦有長(zhǎng)段型HSCR 采用家庭洗腸或腸鏡下輔助放置減壓管至擴(kuò)張段減壓引流以及一期根治手術(shù)的報(bào)道［27，28］。

4． 術(shù)后管理：對(duì)于國(guó)際分型中的S-HSCR，即國(guó)內(nèi)分型中的超短段型、短段型和常見型的HSCR，患者術(shù)后恢復(fù)大多順利，術(shù)后并發(fā)癥如便秘、污糞、HAEC 發(fā)生率各不相同。 整體而言，患者的排便功能隨著年齡增長(zhǎng)能夠逐漸改善［29，30］。 因此，將國(guó)際上S-HSCR 細(xì)分在術(shù)后管理方面沒有實(shí)際指導(dǎo)意義。 而部分L-HSCR、TCA 及TCSA，因術(shù)中只保留了小部分結(jié)腸，需要更精細(xì)、更長(zhǎng)遠(yuǎn)的術(shù)后管理規(guī)劃。 患者術(shù)后胃腸功能及排便功能的恢復(fù)往往需要更長(zhǎng)時(shí)間［31］。 為了研究國(guó)內(nèi)與國(guó)外各種類型巨結(jié)腸手術(shù)的治療效果，制定規(guī)范的術(shù)后腸道管理方案，首要的工作就是將HSCR 的分型標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際接軌。

五、總結(jié)與展望

國(guó)際HSCR 分型簡(jiǎn)單、清晰，有利于研究的開展、圍手術(shù)期管理標(biāo)準(zhǔn)的制定和開展術(shù)后隨訪研究，因此我們建議HSCR 統(tǒng)一采用國(guó)際分型。 目前HSCR 的臨床分型主要依靠術(shù)前灌腸造影檢查，部分需結(jié)合術(shù)中快速病理檢查對(duì)移行段和擴(kuò)張段進(jìn)行識(shí)別。 采用國(guó)際分型標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行遺傳學(xué)和預(yù)后隨訪研究，將更有助于術(shù)前精準(zhǔn)診斷和精確制定治療方案。 規(guī)范分型標(biāo)準(zhǔn)后將有助于與國(guó)際分型接軌，使我國(guó)的研究成果更能得到國(guó)際認(rèn)可。