綜合征型腦積水的研究進展

鐘家斐 紀(jì)新婷 綜述 顧 碩 審校

先天性腦積水（congenital hydrocephalus，CH）是小兒常見的先天性出生缺陷性疾病之一，發(fā)病率為4．65／10 000，可分為綜合征型腦積水（syndromic hydrocephalus，SH） 和非綜合征型腦積水（non-syndromic hydrocephalus，NSH）［1］。 綜合征型腦積水定義為伴發(fā)至少一處顱外嚴(yán)重先天性畸形的先天性腦積水，多由基因突變所致，約占所有先天性腦積水的10%，其特點是腦積水患者大腦外存在其他先天性畸形，此時腦積水只是綜合征的一部分，而不作為疾病的主要表型［1］。 研究發(fā)現(xiàn)，目前已知的人類綜合征型腦積水相關(guān)致病基因達100 多個，根據(jù)疾病類型，可將基因突變所致的綜合征型腦積水分為八大類，即RAS 通路?。≧AS opathies）、生長因子病、溶酶體貯積癥（lysosomal storage disorders，LSD）、磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）信號通路異常、纖毛病、神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTD）、先天性糖基化異常類疾病、轉(zhuǎn)錄因子類疾?。?］。 本文將介紹各類別中腦積水表現(xiàn)明顯的主要綜合征，并分析各類別中腦積水的臨床特點、診治進展。

一、RAS 通路?。≧AS opathies）

RAS 通路病是由編碼RAS-絲裂原激活蛋白激酶（RAS／mitogen-activated protein kinase，RAS／MAPK）信號通路的基因組發(fā)生胚系突變而引起的一組綜合征，RAS／MAPK 信號通路在調(diào)控細(xì)胞分裂周期、細(xì)胞生長、細(xì)胞分化、細(xì)胞衰老以及體內(nèi)多種激素的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用。 RAS 通路病相關(guān)的綜合征包括Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）、努南綜合征（noonan syndrome，NS）、NS 伴多發(fā)性雀斑（NS with multiple lentigines，NSML）、科斯特羅綜合征（costello syndrome，CS）、心-面-皮膚綜合征（cardio-facio-cutaneous syndrome，CFC）、類Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1-like syndrome，NFLS）以及毛細(xì)血管畸形-動靜脈畸形綜合征（capillary malformation arteriovenous malformation syndrome，CM-AVM）。 RAS 通路病的臨床表現(xiàn)具有許多共同特征，包括特殊面容、認(rèn)知障礙、腫瘤易感和身材矮小等。 上述綜合征中腦積水或由遺傳缺陷直接所致，或繼發(fā)于綜合征中的其他畸形。 盡管上述綜合征均由RAS／MAPK 信號通路的功能障礙所致，但各綜合征中腦積水的發(fā)病機制各異，對應(yīng)的治療方法也不同。

（一）努南綜合征（Noonan syndrome，NS）

努南綜合征由Jacqueline 于1968 年首次報道，為常染色體顯性遺傳病，與RAS／MAPK 信號通路中8 個基因（在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫OMIM 編號均為163950）的突變有關(guān)，分別為PTPN11、SOS1、KRAS、NRAS、RAF1、BRAF、SHOC2 和CBL［3］。 以上突變基因通過共同的致病機制引起腦積水，其中50%以上的努南綜合征是由基因PTPN11 的錯義、功能獲得性突變所致［3］。 臨床特點包括特殊面容、身材矮小、運動及智力發(fā)育遲緩，血液、神經(jīng)、骨骼等多系統(tǒng)異常以及腫瘤易感性。 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括腦積水、顱縫早閉、脊柱側(cè)彎、隱性脊柱裂、智力缺陷、認(rèn)知障礙、社交困難等。

Zheng［3］最新研究解釋了努南綜合征患者腦積水的發(fā)病機制，在努南綜合征小鼠腦積水模型中，由于編碼SHP2 蛋白的PTPN11 基因突變，電鏡下觀察到腦室內(nèi)室管膜細(xì)胞減少和室管膜細(xì)胞纖毛結(jié)構(gòu)錯亂，阻礙腦脊液流通而引起腦積水，動物尸檢結(jié)果也證實腦室出現(xiàn)不同程度的擴張；但腦脊液循環(huán)通路未出現(xiàn)梗阻、產(chǎn)生腦脊液的脈絡(luò)叢結(jié)構(gòu)亦未見異常；考慮到SHP2 蛋白突變后其催化活性增加，繼而促進腦積水的發(fā)展，故推測，抑制SHP2 蛋白活性可成為阻斷努南綜合征患者腦積水進展的治療靶點。 另一個重要機制是，努南綜合征患者常并發(fā)Arnold-Chiari 畸形，引起梗阻性腦積水。 迄今為止，文獻已報道8 例［4］。

努南綜合征患者PTPN11 基因發(fā)生突變引起的腦積水稱為交通性腦積水，腦室腹腔分流術(shù)為首選治療方案。 對于努南綜合征同時并發(fā)Arnold-Chiari畸形的患者，顱后窩骨性減壓術(shù)緩解腦積水效果明確［4］。

（二）Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1，NF1）

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∣MIM 162200）是一種常染色體顯性遺傳病，又稱馮·雷克林豪森?。╒on Recklinghausen），由腫瘤抑制基因NF1 突變導(dǎo)致，NF1 基因定位于染色體17q11．2。 作為基因NF1 編碼的產(chǎn)物，神經(jīng)纖維蛋白在RAS／MAPK 信號通路中對RAS 原癌基因起負(fù)向調(diào)控作用。 此病累及多個系統(tǒng)，包括皮膚、骨骼、眼、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，呈多發(fā)性、漸進性損害；臨床表現(xiàn)主要為皮膚呈牛奶咖啡斑、皮膚多發(fā)結(jié)節(jié)、虹膜Lisch 結(jié)節(jié)、腋窩及腹股溝雀斑等，還可伴發(fā)消化系統(tǒng)腫瘤。 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為腦積水、癲癇、頭痛、錯構(gòu)瘤、膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、脊髓神經(jīng)纖維瘤等，其中腦積水絕大多數(shù)為梗阻性腦積水［5］。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病合并腦積水的患者并不少見，腦積水可見于約13%的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病患者，其病因分為兩大類：腫瘤因素和非腫瘤因素，后者主要包括延髓上部粘連、導(dǎo)水管內(nèi)膜等，主要由顱內(nèi)錯構(gòu)瘤的局部壓迫所致，錯構(gòu)瘤常見部位為導(dǎo)水管周圍（即頂蓋部、小腦和腦橋被蓋部），幾乎所有Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病合并腦積水患者可見頂蓋部的錯構(gòu)瘤；次要原因為腦干膠質(zhì)瘤、延髓上部粘連、導(dǎo)水管內(nèi)膜等［5］。 上述原因引起導(dǎo)水管狹窄閉塞，從而導(dǎo)致梗阻性腦積水。 影像學(xué)檢查首選頭顱MRI，若檢查結(jié)果提示腦室擴大、腦積水明顯，應(yīng)特別關(guān)注導(dǎo)水管頂蓋部區(qū)域，其次是腦干部、小腦及四腦室部。 腦積水的治療首選腦室鏡三腦室底造瘺術(shù)（ETV 術(shù)），Roth［6］研究結(jié)果提示在大多數(shù)Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病合并腦積水的患者中，ETV 為此類患者腦積水安全有效的治療方法，成功率為76%（平均隨訪時間59．4 個月），但在視路膠質(zhì)瘤致Monro孔閉塞、三腦室底處解剖結(jié)構(gòu)變異或三腦室明顯扭曲變形的患者中，ETV 并不適用；Roth［5］的另一項研究結(jié)果進一步提示Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病患者中，由于引起腦積水的原因多種多樣，故腦積水的處理應(yīng)綜合考慮腫瘤切除、腫瘤化療、腦積水處理等多種手段；建議梗阻部位在導(dǎo)水管及以上的腦積水在不合并三腦室底部畸形的情況下，優(yōu)先考慮行ETV術(shù)，造瘺口處可安置支架，以防后期造瘺口閉塞導(dǎo)致的手術(shù)失?。虎裥蜕窠?jīng)纖維瘤病患者的視路膠質(zhì)瘤常導(dǎo)致Monro 孔閉塞，引起雙側(cè)側(cè)腦室擴張的腦積水，一種處理方法是直接切除腫瘤，另一種方法是行腦室腹腔分流術(shù)的同時，行側(cè)腦室膈膜開窗術(shù)，隨后輔以腫瘤化療。

二、生長因子?。╣rowth factor disorders）

生長因子是指一類通過與特異的、高親和的細(xì)胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與其他細(xì)胞功能等多效應(yīng)的多肽類物質(zhì)，由多種細(xì)胞分泌，作用于特定的靶細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、基質(zhì)合成與組織分化。生長因子包括多種，如血小板類生長因子、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、類胰島素生長因子、神經(jīng)生長因子、白細(xì)胞介素類生長因子、紅細(xì)胞生長素、集落刺激因子等。 其中基因突變引起相關(guān)生長因子功能異常所致的綜合征中，腦積水癥狀明顯的疾病包括由基因FGFR2（OMIM 101200）突變引起的Apert 綜合征，由基因FGFR3（OMIM 100800）突變引起的軟骨發(fā)育不全，由基因SKI（OMIM 182212）突變引起的Shprintzen-Goldberg綜合征，由基因TGFBR1（OMIM 609192）突變引起的Loeys-Dietz 綜合征［7］。

（一）Apert 綜合征

亦稱“尖頭并指（趾）畸形”，是一種由成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）基因突變引起的罕見的先天性畸形，遵循常染色體顯性遺傳規(guī)律，主要表現(xiàn)為顱縫早閉、面中部發(fā)育不良、腦積水、突眼和手足并指（趾）畸形、智力遲緩等。 成纖維細(xì)胞生長因子具有促成纖維細(xì)胞分裂、血管生成、胚胎發(fā)育、調(diào)控細(xì)胞增生、分化及凋亡等作用，與成纖維細(xì)胞生長因子受體2 結(jié)合后參與骨縫形成、肢芽發(fā)育等過程，當(dāng)此正常過程受阻后則相應(yīng)表現(xiàn)為顱縫早閉、并指（趾）畸形等［7］。

約60%的Apert 綜合征患者可出現(xiàn)腦室擴大，其中多數(shù)為非進展性腦積水，少數(shù)腦積水出現(xiàn)進展，需要手術(shù)治療［7］。 腦室擴大的原因包括胼胝體發(fā)育不良、導(dǎo)水管狹窄、顱底頸靜脈孔狹窄等，目前主流的觀點認(rèn)為，顱底頸靜脈孔狹窄可通過增加頸靜脈壓力阻礙腦脊液回流，使腦脊液壓力升高，形成腦室擴大、蛛網(wǎng)膜下腔擴張的狀態(tài)，在顱縫和囟門未閉合之前，隨著年齡增長顱內(nèi)外靜脈側(cè)支循環(huán)（如導(dǎo)靜脈）的建立，腦積水處于代償狀態(tài)，頭圍增大但腦室擴大不再進展［7］。 腦室擴大狀態(tài)普遍在患者5 歲以后變得相對不明顯，提示顱腦發(fā)育及側(cè)支循環(huán)建立后形成的代償在此過程中發(fā)揮重要作用。 少數(shù)Apert 綜合征患者腦積水呈進展?fàn)顟B(tài)［7］，顱縫早閉（尤其是冠狀縫）是此病的主要特征，當(dāng)顱內(nèi)壓的升高不能通過顱縫增寬得到代償時，則腦積水癥狀明顯；也有患者在接受顱面整形術(shù)后（如顱骨成形術(shù)），代償狀態(tài)的腦積水開始進展，原因暫不明確，常需要手術(shù)治療。 手術(shù)方式首選腦室腹腔分流術(shù)［7］。

（二）軟骨發(fā)育不全（achondroplasia，ACH）

ACH 也稱胎兒型軟骨營養(yǎng)障礙、軟骨營養(yǎng)障礙性侏儒，是由FGFR3 基因突變引起的遵循常染色體顯性遺傳的先天性畸形綜合征，基因突變導(dǎo)致軟骨內(nèi)骨化缺陷，主要影響長骨，是短肢侏儒癥的最常見形式。 臨床表現(xiàn)包括身材矮小、四肢短肢畸形、腦積水、前額突出、脊髓空洞癥、脊柱后凸等［8］。

軟骨發(fā)育不全患者中腦積水的發(fā)生率為15%～50%，而并發(fā)的腦積水需要處理干預(yù)者約占軟骨發(fā)育不全患者的5%，幾乎所有軟骨發(fā)育不全患者的腦室都存在一定程度的擴大［8］。 進展性腦積水多發(fā)生在嬰兒期，2 歲以后由于代償機制形成（如顱內(nèi)外靜脈側(cè)枝循環(huán)的建立），使得軟骨發(fā)育不全患者腦室內(nèi)腦脊液積聚處于代償狀態(tài)，而不表現(xiàn)出顱內(nèi)壓增高的相應(yīng)癥狀和體征［9］；軟骨發(fā)育不全患者的腦積水分為交通性腦積水和梗阻性腦積水，由于軟骨發(fā)育不全患者常伴有頸靜脈孔狹窄，而頸靜脈孔狹窄往往導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈竇壓力升高，影響腦脊液的吸收和循環(huán)，引起交通性腦積水，這是目前普遍被接受的致病機制，而軟骨發(fā)育不全的患者中，后顱窩容積狹小和枕骨大孔狹窄引起的基底池循環(huán)受阻、導(dǎo)水管狹窄和第四腦室出口（Luschka 孔和Magendie 孔）閉塞是導(dǎo)致梗阻性腦積水的重要原因；軟骨發(fā)育不全患者并發(fā)的腦積水是一個進展性的病變，若發(fā)現(xiàn)患者頭圍進行性增大并逐步出現(xiàn)頭皮靜脈曲張等顱內(nèi)壓增高的癥狀及體征，或頭顱CT 或者MRI 檢查側(cè)腦室逐漸增大，均提示患者處于腦積水的進展階段，建議積極手術(shù)干預(yù)；若患者年齡較大（ ＞2 歲），腦積水基本定形，后續(xù)進展不明顯，已過最佳手術(shù)時期，這種情況下手術(shù)存在一定爭議，普遍的觀點認(rèn)為雖然軟骨發(fā)育不全患者的智力是不受突變基因影響的，但長期腦積水可影響患者認(rèn)知功能的發(fā)育，從而導(dǎo)致智力發(fā)育異常［8］。 為減輕顱內(nèi)高壓對腦實質(zhì)的進一步壓迫及對腦功能發(fā)育的后續(xù)影響，仍建議手術(shù)治療。 臨床常用的手術(shù)方法是腦室腹腔轉(zhuǎn)流術(shù)（V-P 轉(zhuǎn)流術(shù)）和（或）枕骨大孔減壓術(shù)，而神經(jīng)內(nèi)鏡三腦室造瘺術(shù)、頸靜脈孔擴大減壓術(shù)及繞過頸靜脈孔的血管搭橋術(shù)雖有報道，但臨床應(yīng)用較少，其中V-P 轉(zhuǎn)流術(shù)是最可靠的方式［8］。

三、溶酶體貯積癥（lysosomal storage disorders，LSD）

溶酶體貯積癥是一組遺傳代謝性疾病，是指基因突變致溶酶體中60 余種酸性水解酶缺陷導(dǎo)致機體中相應(yīng)的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，繼而引起細(xì)胞組織器官功能障礙。 目前已知的溶酶體貯積癥超過50 多種，發(fā)病機制尚未完全闡明，臨床表現(xiàn)多種多樣，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為酶活性檢測，基因檢測有助于產(chǎn)前診斷。

粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）是一組溶酶體貯積病，是指溶酶體水解酶缺陷，造成酸性黏多糖（葡糖氨基聚糖）降解受阻并在體內(nèi)積聚而引起一系列臨床癥狀，主要包括身材矮小、特殊面容、腦積水、骨骼系統(tǒng)異常、關(guān)節(jié)活動受限、智力發(fā)育進行性遲緩、視力障礙、臍疝和腹股溝疝等。 臨床可分為MPSⅠ、MPSⅡ、MPS Ⅲ、MPS Ⅳ、MPS Ⅴ、MPS Ⅶ、MPS Ⅸ7 個類型。 其中伴隨腦積水的為MPSⅠ（OMIM 607016）、MPS Ⅱ（OMIM 309900）、MPS Ⅲ（OMIM 252900）、MPS Ⅳ（OMIM 253200），除MPSⅡ為X 染色體隱性遺傳外，其余3 種均為常染色體隱性遺傳［10］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)2 個MPS 伴發(fā)腦積水的致病基因：ARSB（OMIM 253200）和GBA（OMIM 231005）。

腦積水在粘多糖貯積癥患者中較常見，臨床上腦積水在MPS Ⅰ、MPS Ⅱ中更多見，且癥狀更明顯［10］。粘多糖貯積癥患者的腦積水進展緩慢，罕見顱內(nèi)壓急性升高，因此基本不會出現(xiàn)典型的急性顱高壓癥狀體征（如嘔吐、頭痛、視乳頭水腫和失明等），相對更常見的是頭圍增大、囟門張力增高、發(fā)育遲緩、智力障礙等慢性腦積水的癥狀及體征［10］。 粘多糖貯積癥患者腦積水的發(fā)病機制與過多未降解的葡萄糖氨基聚糖有關(guān)，該物質(zhì)可漸進性貯積在大腦細(xì)胞、蛛網(wǎng)膜顆粒、蛛網(wǎng)膜下腔、硬腦膜及骨質(zhì)成分上，引起蛛網(wǎng)膜顆粒處腦積水的吸收障礙、顱底骨畸形狹窄（可見頸靜脈孔狹窄）和硬腦膜增厚，后者可致硬腦膜靜脈竇壓力升高及靜脈出顱受阻，最終導(dǎo)致交通性腦積水；四腦室出口Magendie 孔和Luschka 孔的堵塞導(dǎo)致的梗阻性腦積水相對少見［10］。頭顱CT 或MRI 檢查可顯示擴張的腦室（全腦室擴張、尤以側(cè)腦室為甚）和靜脈竇、顱底畸形狹窄、腦皮質(zhì)萎縮（非對稱、前頂區(qū)更明顯）。 治療首選腦室腹腔分流術(shù)，因為粘多糖貯積癥患者大多數(shù)為交通性腦積水，個別為梗阻性腦積水；粘多糖貯積癥患者的腦積水進展緩慢，手術(shù)僅能改善患者生活質(zhì)量，而不能逆轉(zhuǎn)疾病的進展［10］。 目前國際上沒有關(guān)于手術(shù)時機的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Aliabadi［11］建議腦室腹腔分流術(shù)應(yīng)在行干細(xì)胞移植前完成，可提高手術(shù)成功率，GAGs 作為大分子可在術(shù)后堵塞分流管道，增加分流失敗的風(fēng)險；同時GAGs 貯積在大腦血管會導(dǎo)致其脆性增加及結(jié)構(gòu)異常，增加術(shù)后出血風(fēng)險，術(shù)后應(yīng)密切觀察并加強隨訪。

四、磷脂酰肌醇3-蛋白激酶

PI3K-AKT-mTOR 信號通路調(diào)控著許多重要的細(xì)胞生物學(xué)過程，包括蛋白合成、細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移、凋亡、代謝、細(xì)胞周期的調(diào)控以及血管生成等。PI3K-AKT-mTOR 信號通路在大腦生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，此信號通路的異常是導(dǎo)致大腦出現(xiàn)過度生長的病因，如巨腦-多小腦回-多指-腦積水綜合征（MPPH 綜合征）和巨腦-毛細(xì)血管畸形綜合征（MACP 綜合征），同時也與卵巢癌、乳腺癌、尿路上皮癌等腫瘤密切相關(guān)。

MPPH 綜合征分為MPPH1（OMIM 603387）、MPPH2（OMIM 615937）、MPPH3（OMIM 615938）三種類型［12］。 MPPH 綜合征是一種由AKT3（最常見OMIM 615937）、CCND2（615938）、PIK3R2（603387）三個基因突變導(dǎo)致的腦部發(fā)育性疾病，呈常染色體顯性遺傳，其特點是巨腦畸形（大腦過度生長）、大腦皮質(zhì)畸形、多小腦回畸形等。 臨床表現(xiàn)主要為巨腦畸形、腦積水、多指、肌張力低下、癲癇、智力低下及運動障礙等。 患者頭圍在出生時高出同齡兒童0～6 個標(biāo)準(zhǔn)差，隨著大腦生長發(fā)育，頭圍增長迅速，可高出同齡兒童3 ～10 個標(biāo)準(zhǔn)差［12］。 幾乎所有MPPH 綜合征患者均出現(xiàn)不同程度的腦室擴大，近50%的患者表現(xiàn)為明顯的腦積水癥狀［12］。 頭顱影像特征為腦室擴大（尤其是側(cè)腦室的非對稱性擴大）；皮質(zhì)多小腦回畸形，小腦增生導(dǎo)致后顱窩擁擠和小腦扁桃體異位（Chiari 畸形），胼胝體增厚。 腦積水應(yīng)予以早期治療，因為后顱窩小腦增生導(dǎo)致的小腦扁桃體下疝會因顱內(nèi)壓的增加而加重，進一步加重對低位腦干或脊髓的壓迫，因此對于存在小腦扁桃體異位的患者，脊髓全長MRI 有助于評估腦干脊髓的壓迫情況，同時可排除并發(fā)的脊髓空洞。Mirzaa［12］報道的42 例中（其中MPPH 綜合征19 例、MACP 綜合征21 例、重疊患者2 例），34 例（其中MPPH 綜合征17 例、MACP 綜合征15 例、重疊患者2 例）存在明顯腦室擴大，其中17 例（其中MPPH 綜合征6 例、MACP 綜合征11 例）存在顯著腦積水，均行腦室腹腔分流術(shù)，患者平均手術(shù)年齡為9．7 個月，術(shù)后隨訪見癥狀明顯改善，但仍殘留輕中度腦室擴大，同時分流術(shù)后仍可見腦組織的快速增生。

MCAP 綜合征（OMIM 602501）由PIK3CA 基因突變所致，與MPPH 綜合征在發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)上有很多相似之處，主要特點是巨腦畸形、腦室擴大或腦積水、毛細(xì)血管畸形（血管瘤、血管環(huán)等）、過度或非對稱生長（大腦生長速度快于軀體）、肌張力減低、面部畸形、結(jié)締組織發(fā)育不良（皮膚松弛、關(guān)節(jié)活動度增加）等。 MCAP 綜合征存在毛細(xì)血管畸形，這是其區(qū)別于MPPH 綜合征的主要特點，其腦積水特點及處理方法與MPPH 一致［12］。

五、纖毛?。╟iliopathies）

纖毛是由基體頂端延伸而出的、突出于細(xì)胞表面的毛發(fā)狀細(xì)胞器，具有運動和（或）信號傳導(dǎo)功能，調(diào)控機體的生殖、發(fā)育與感知。 基因突變引起纖毛結(jié)構(gòu)或功能缺陷可導(dǎo)致多種人類遺傳病，目前將這些疾病或綜合征統(tǒng)稱為纖毛病。 1998 年以來，越來越多的研究證明了纖毛結(jié)構(gòu)、功能異常與腦積水有關(guān)。 室管膜纖毛內(nèi)襯于腦室，纖毛的緩慢擺動促使腦脊液定向流動，同時參與腦積水的生成，穩(wěn)定連續(xù)的腦脊液流動是大腦在發(fā)育過程中保持導(dǎo)水管開放的重要條件，而腦脊液流動異常則導(dǎo)致導(dǎo)水管狹窄閉塞引起腦積水。 目前已知約有20 種基因突變會導(dǎo)致纖毛結(jié)構(gòu)和功能的異常，多種纖毛病可有腦積水表現(xiàn)。

（一）Meckel 綜合征（Meckel syndrome，MKS）

MKS 又名Meckel-Gruber 綜合征，是一種罕見的致死性常染色體隱性遺傳病，此綜合征中與腦積水相關(guān)的突變基因為MKS1 （OMIM 249000）、TMEM67（OMIM 607361）。 研究顯示，大部分病例（90．2%）在孕11 ～36 周可通過超聲明確診斷，其中約2／3 被終止妊娠，而出生后的患者也多數(shù)在生后幾小時或數(shù)天內(nèi)死亡，死亡原因多為肺發(fā)育不良和腎衰竭，目前記錄到的最長存活時間為28 周［13］。主要表現(xiàn)為經(jīng)典的三聯(lián)征，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形（腦積水和枕部腦膨出最常見）、多囊腎和多指。

腦積水為Meckel 綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要表現(xiàn)，多發(fā)現(xiàn)于妊娠晚期，純合子患者腦積水表現(xiàn)明顯較雜合子嚴(yán)重，提示Meckel 綜合征患者腦積水為劑量依賴型［14］；Meckel 綜合征患者腦積水發(fā)病機制多樣，主要是由于基因突變后纖毛結(jié)構(gòu)、功能異常引起腦積水；最新研究表明Meckel 綜合征患者的腦脊液中滲透壓升高，Cl-、K+、Na+濃度均高于血漿，由于滲透壓梯度的變化從而產(chǎn)生更多的腦脊液，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞表面的異常纖毛導(dǎo)致其分泌功能旺盛［14］；同時，Meckel 綜合征?？梢婏B內(nèi)出血，這可能是導(dǎo)致交通性腦積水的原因之一；該病還可繼發(fā)于枕部腦膨出和Dandy-Walker 畸形等后顱窩病變。 大多數(shù)Meckel 綜合征患者在被終止妊娠時、生后幾小時或數(shù)天內(nèi)死亡，其并發(fā)的腦積水處理方法少見報道。

（二）Joubert 綜合征（Joubert syndrome，JS）

JS 是一種少見的多基因常染色體隱性遺傳病，罕見為伴X 連鎖隱性遺傳，于1969 年首次被報道，以小腦蚓部缺如或發(fā)育不全為主要特征。 致病機制類似于Meckel 綜合征，且致病基因與Meckel 綜合征大部分重合，但臨床表現(xiàn)相對較輕，因此認(rèn)為Meckel 綜合征是Joubert 綜合征的一種特殊類型。典型的Joubert 綜合征表現(xiàn)為三聯(lián)征（磁共振特征性的“磨牙征”、肌張力低下伴共濟失調(diào)、發(fā)育遲緩）。影像學(xué)結(jié)果可見患者均出現(xiàn)四腦室囊狀擴大和小腦蚓部發(fā)育不全，極易與Dandy-Walker 綜合征混淆，但Joubert 綜合征的Luschka 孔和Magendie 孔均為開放狀態(tài)，擴張的囊狀四腦室直接壓迫小腦蚓部，導(dǎo)致其缺血和發(fā)育不良，為Joubert 綜合征發(fā)病的可能機制之一［15］；其余影像學(xué)特征包括后顱窩容積擴大、天幕位置升高、小腦蚓部缺如或發(fā)育不全等；Joubert 綜合征多數(shù)表現(xiàn)為胎兒或新生兒腦積水，極少數(shù)為大齡患者腦積水，F(xiàn)ehrenbach［15］報道第一例大齡Joubert 綜合征患者短期內(nèi)出現(xiàn)腦積水進展惡化，行腦室腹腔分流術(shù)以緩解癥狀。

六、神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTD）

神經(jīng)管畸形（neural tube defects，NTD）是指囊胚期神經(jīng)管閉合異常導(dǎo)致的神經(jīng)管開放，在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率僅次于先天性心臟病（約1／1 000），主要包括無腦、脊柱裂、腦脊髓膜膨出等表型。 NTD分為開放性和閉合性兩類。 引起NTD 的病因很多，如葉酸缺乏、肥胖、糖尿病、致畸藥丙戊酸、遺傳因素等，導(dǎo)致NTD 并發(fā)腦積水的基因包括：VANGL1、VANGL2、CCL2、FUZ［16］（OMIM 編碼均為182940）；開放性神經(jīng)管缺陷基本都伴隨腦積水，高達80%ONTD 患者的腦積水需要手術(shù)治療，而閉合性神經(jīng)管缺陷則很少有并發(fā)腦積水的報道。

開放性神經(jīng)管缺陷患者在出生時一般不伴腦積水，而是在生后幾周至幾個月逐漸出現(xiàn)，其導(dǎo)致腦積水的機制主要是后顱窩發(fā)育不全引起的一系列解剖結(jié)構(gòu)異常，最重要的是Chiari 畸形和中腦導(dǎo)水管狹窄，Chiari 畸形引起第四腦室出口閉塞，腦脊液流出受阻，可見腦干的垂直移位，導(dǎo)致腦脊液在小腦幕裂孔處流通不暢；后顱窩容積變小、天幕異常傾斜等因素綜合引起后顱窩壓力上升，直竇和乙狀竇等靜脈液體流出阻力上升，亦可導(dǎo)致腦積水［16］。 對于進展型腦積水，治療首選腦室腹腔分流術(shù)，此手術(shù)方法可明顯改善開放性神經(jīng)管缺陷患者的預(yù)后。 值得注意的是，在開放性脊髓脊膜膨出修復(fù)后再進行腦室腹腔分流術(shù)，其分流并發(fā)癥發(fā)生率及失敗率明顯降低；對于非進展型腦積水，腦室大小處于正常范圍或輕度增大的患者可繼續(xù)觀察并定期隨訪［16，17］。 在Elgamal［18］報道的82 例開放性神經(jīng)管缺陷患者中，71 例腦積水由Chiari 畸形引起，其中57 例因出現(xiàn)進展型腦積水接受了腦室腹腔分流術(shù)，隨訪顯示預(yù)后有所改善。 2017 年，由美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會聯(lián)合母胎醫(yī)學(xué)會共同發(fā)布了宮內(nèi)胎兒手術(shù)治療脊髓脊膜膨出的指南，推薦采用手術(shù)治療胎兒脊髓脊膜膨出，證據(jù)支持胎兒手術(shù)可明顯改變胎兒不良結(jié)局、降低患者生后1 年的腦室腹腔分流率、死亡率及腦疝發(fā)生率［17］。 國內(nèi)目前尚未見此類手術(shù)方式的報道。

七、先天性糖基化異常類疾?。╠ystroglycanopathies）

舊稱為先天性肌營養(yǎng)不良，遵循常染色體隱性遺傳規(guī)律，是由α-肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖糖基化異常導(dǎo)致的一大類疾病，主要累及肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼睛，共同特點為肌張力低下、肌無力、癲癇、智力低下、血清肌酸激酶活性升高等。

Walker-Warburg 綜合征（Walker-Warburg syndrome，WWS）：是一種累及肌肉、大腦、眼睛的罕見常染色體隱性遺傳病，也是先天性肌營養(yǎng)不良中最嚴(yán)重的一種，患者常于1 歲內(nèi)死亡［19］。 基因的突變可引起α-肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖糖基化障礙，而后者的功能是保護和穩(wěn)定肌纖維、引導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞在早期發(fā)育過程中的遷移，表現(xiàn)為全身肌張力低下、肌無力、腦積水、無腦回畸形、腦膨出、癲癇、后顱窩畸形、眼球畸形、視網(wǎng)膜發(fā)育不良、白內(nèi)障等［19］。

腦室系統(tǒng)擴大伴或不伴進行性腦積水在Walker-Warburg 綜合征患者中非常常見，因此腦積水可作為該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一；腦積水可通過產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)，通常非常嚴(yán)重，多種因素可致患者腦積水，包括中腦導(dǎo)水管狹窄、纖維組織堵塞蛛網(wǎng)膜顆粒及并發(fā)的Dandy-Walker 畸形；在并發(fā)顱后腦膨出的Walker-Warburg 綜合征患者中，腦室擴大程度減輕，提示后顱容積增大可緩沖部分顱內(nèi)壓、并有利于腦脊液循環(huán)的流通；進行性腦積水約出現(xiàn)在68%的Walker-Warburg 綜合征患者中，這部分患者需要行腦室腹腔分流術(shù)［19］。

八、轉(zhuǎn)錄因子?。╰ranscription factors disorders）

真核生物轉(zhuǎn)錄起始過程中，轉(zhuǎn)錄因子與RNA 聚合酶Ⅱ形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體，共同參與轉(zhuǎn)錄起始的過程，根據(jù)作用特點分為普遍轉(zhuǎn)錄因子和組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子。 轉(zhuǎn)錄因子基因突變后引起的綜合征中，腦積水表現(xiàn)明顯的疾病包括：由基因NFIX（OMIM 164005）突變引起的Malan 綜合征、由基因TBX1（OMIM 188400）突變引起的DiGeorge 綜合征、由基因TBX15（OMIM 260660）突變引起的Cousin綜合征、由基因MAF（OMIM 601088）突變引起的Ayme-Gripp 綜合征［20］。

Malan 綜合征是由編碼核轉(zhuǎn)錄因子IX 的基因NFIX（OMIM 164005）突變引起，臨床特點為大頭畸形（腦積水、硬膜下積液、透明隔畸形等）、特殊面容、全身生長過快、脊柱側(cè)凸及先心?。?0］。 最新研究揭示了突變基因引起腦積水的致病機制，在小鼠模型中，正?；騈FIX 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分結(jié)構(gòu)（特別是腦室內(nèi)的室管膜細(xì)胞）的形成及其正常功能的行使至關(guān)重要，同時為形成位于三腦室后部的腺體下連合器所必須，而其結(jié)構(gòu)和功能的正常是保持導(dǎo)水管通暢的重要前提。 由此可見，NFIX 基因突變后導(dǎo)水管狹窄梗阻可引起梗阻性腦積水［21］。 此外，Malan 綜合征全身生長過快是由于基因NFIX 突變所致，在顱內(nèi)則表現(xiàn)為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)過度增生，可導(dǎo)致皮質(zhì)增厚壓迫腦脊液循環(huán)通路（特別是導(dǎo)水管），同樣可引起梗阻性腦積水。 幾乎所有Malan 綜合征均會出現(xiàn)腦室擴張、腦積水及硬膜下積液，但很少有研究專門監(jiān)測此類患者的顱內(nèi)壓情況，Jae［22］進行的研究顯示，患者平均顱內(nèi)壓為27．35 cmH2O。 一直以來，早期行腦室腹腔分流術(shù)被認(rèn)為可降低顱內(nèi)壓、減輕腦室擴張及硬膜下積液，從而緩解臨床癥狀，目前仍采用此標(biāo)準(zhǔn)處理方法［21］。

綜上所述，約40%的先天性腦積水為基因突變所致，其中絕大多數(shù)為綜合征型腦積水。 作為先天性腦積水的主要病因之一，基因方面的因素非常復(fù)雜，與腦積水相關(guān)的新基因還在不斷被發(fā)現(xiàn)的過程中，需要下一代基因測序技術(shù)和動物模型來不斷擴充；國際上目前的研究熱點集中在基因治療靶點的識別、新療法設(shè)計以及對各基因引起腦積水機制的進一步理解上。 展望未來，綜合征型腦積水患者的處理需要個性化，綜合考慮病因。 針對綜合征型腦積水的產(chǎn)前基因咨詢能在一定程度上預(yù)防基因缺陷患者的出生，同時基因療法可能會給這部分病人帶來希望。