近視性屈光參差病因?qū)W與矯治方法的研究進展△

孫笑笑 張鈺 陳躍國

屈光參差是指同一個體兩眼屈光度不同的屈光狀態(tài)，通常定義為兩眼等效球鏡差值-1.00 D[1]。國內(nèi)兒童的屈光參差發(fā)病率為5.3%～7.0%[2-3]，其中包括近視性屈光參差和遠視性屈光參差。近年來，患近視性屈光參差的兒童逐漸增多。角膜塑形鏡、周邊近視離焦設計的框架眼鏡、0.1 g·L-1阿托品等方法，可能通過減緩近視進展速度來控制兒童近視性屈光參差的發(fā)展，但目前相關(guān)的臨床療效研究較為缺乏，控制近視性屈光參差的作用尚不明確。此外，對于部分近視性屈光參差患兒，目前的近視控制方法缺乏有效性，近視性屈光參差程度依然逐年增長，并影響雙眼視功能。因此，認識近視性屈光參差的病因?qū)W和發(fā)病機制對疾病的預防和治療有重要作用。本文就近視性屈光參差的病因?qū)W和治療進展進行綜述，為探究其發(fā)病機制和治療方法提供理論依據(jù)。

1 近視性屈光參差的病因和機制

1.1 遺傳因素近視性屈光參差的遺傳學研究已從探究遺傳方式發(fā)展到了尋找基因突變位點。De Jong等[4]最早對患有>2.0 D近視性屈光參差的一對同卵雙胞胎進行報道，并推測高度近視性屈光參差可能與遺傳因素有關(guān)。隨后，研究發(fā)現(xiàn)部分高度近視性屈光參差患者具有家族遺傳史，近視性屈光參差可能具有X連鎖隱性遺傳[5]、常染色體隱性遺傳[6]等遺傳方式。UNC5D受體屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子跨膜受體UNC5蛋白家族，具有參與調(diào)控神經(jīng)元軸突生長的作用[7]。為探究與近視性屈光參差相關(guān)的基因，F(xiàn)eng等[8]對一個中國家族的18名成員(其中包括5名高度近視性屈光參差患者)進行了屈光檢查和外顯子組測序，首次發(fā)現(xiàn) UNC5D基因突變與高度近視性屈光參差具有相關(guān)性。UNC5D基因可能通過調(diào)控視神經(jīng)的發(fā)育，引起病理性近視性屈光參差的形成。此外，這個家族共有10名成員攜帶UNC5D突變基因，但只有5名成員表現(xiàn)為近視性屈光參差。該研究認為近視性屈光參差的成因可能與多個基因突變的共同作用或出生后早期環(huán)境因素的影響有關(guān)。SILT2具有沿視覺通路建立不同極性的神經(jīng)節(jié)細胞的作用[9]。Liu等[10]發(fā)現(xiàn)1例15歲的先天性近視性屈光參差并結(jié)締組織異常的患者具有SILT2基因突變，并認為該患者近視性屈光參差的形成和眼部結(jié)構(gòu)的病理性改變可能與SILT2基因突變有關(guān)。同時該研究指出，現(xiàn)有的檢查結(jié)果并不能說明患者眼部結(jié)構(gòu)的改變是單獨由SILT2基因突變引起，可能存在其他基因或因素影響參與疾病的進展。綜上，遺傳因素可能參與調(diào)控近視性屈光參差的形成，多個基因可共同作用于近視性屈光參差的發(fā)生發(fā)展，且該作用可能與調(diào)控視覺系統(tǒng)和視神經(jīng)的活動有關(guān)。

1.2 屈光因素

1.2.1 周邊離焦周邊離焦可能參與近視性屈光參差的進展。有研究在恒河猴[11]和小雞[12]動物模型中發(fā)現(xiàn)，周邊離焦能夠獨立調(diào)控眼周邊屈光力和中央屈光力的改變。Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)與普通框架眼鏡相比，多焦點周邊近視離焦(defocus incorporated multiple segments,DIMS)框架眼鏡的近視控制作用更顯著，并且在戴鏡2年期間，配戴DIMS框架眼鏡的近視兒童，鼻、顳側(cè)視網(wǎng)膜形態(tài)出現(xiàn)對稱性改變，且始終與近視進展保持一致。而配戴普通框架眼鏡的兒童，鼻、顳側(cè)視網(wǎng)膜形態(tài)出現(xiàn)非對稱性改變，且隨近視進展而增大。角膜塑形鏡是控制近視進展的有效方法，增大周邊近視離焦可能是其控制近視進展的機制[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，單眼近視的屈光參差兒童的近視眼配戴角膜塑形鏡后，近視眼的眼軸長度增加速度減慢，且顯著小于未配戴角膜塑形鏡的對側(cè)眼，雙眼眼軸長度參差量縮小[16-17]。上述研究提示，人眼的周邊離焦可能參與調(diào)控近視進展和周邊屈光力的改變。雙眼周邊離焦量的差異可能是影響近視性屈光參差發(fā)生發(fā)展的重要原因。

1.2.2 散光雙眼散光值的差異可能與近視性屈光參差的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Chu等[18]發(fā)現(xiàn)在給小雞配戴散光鏡片后，小雞眼前節(jié)和眼后節(jié)均發(fā)生代償性改變，并且總散光顯著增加。該研究提示，散光能夠影響眼部結(jié)構(gòu)的發(fā)育，并引起眼屈光狀態(tài)的改變。臨床研究發(fā)現(xiàn)散光大小與兒童近視進展有關(guān)，其原因可能是散光所致視網(wǎng)膜像模糊[19-20]。Hashemi等[21]收集5190名受試者為觀察對象，對屈光參差和眼內(nèi)生物學參數(shù)之間的相關(guān)性進行橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)屈光參差患者的雙眼角膜散光差值大于非屈光參差患者，且雙眼總散光差值與屈光參差量呈正相關(guān)。但研究所納入的對象為中老年人群，無法說明散光對兒童近視性屈光參差的影響。Vincent等[22]對視近狀態(tài)下雙眼角膜散光改變的差異性進行探究，發(fā)現(xiàn)34例近視性屈光參差患者在進行10 min的視近活動后，兩眼的角膜高階像差表現(xiàn)出對稱性改變，但高屈光度近視眼表現(xiàn)出更大的角膜散光。而視近活動下雙眼散光差異的增大可能是促進近視性屈光參差進展的因素之一。因此，散光能夠影響眼部結(jié)構(gòu)的發(fā)育，雙眼散光的差異可能與近視性屈光參差有關(guān)。

1.2.3 高階像差高階像差尤其是角膜高階像差，與兒童近視屈光度增加和眼軸長度增長具有相關(guān)性，其中彗差和球差與近視進展的相關(guān)性最強[23-24]。Philip等[25]對正視兒童進行5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)展為近視的兒童正球差減小，而仍為正視的兒童正球差增大。Zhang等[26]在回歸性研究中發(fā)現(xiàn)，近視增長快(每年屈光度增長率≥0.50 D)兒童的總角膜高階像差、彗差和球差均大于近視增長慢(每年屈光度增長率<0.50 D)兒童。高階像差對近視進展的影響可能與模糊的視網(wǎng)膜像有關(guān)[27]。但也有基于動物模型研究認為高階像差的改變是近視進展的結(jié)果而非原因[28]。對于雙眼近視屈光度不等的近視性屈光參差患者，雙眼的高階像差具有相似性，包括角膜高階像差像差和全眼高階像差[29-30]。并且Osuagwu等[31]發(fā)現(xiàn)在5 mm瞳孔直徑下，近視性屈光參差患者雙眼的周邊像差具有對稱性，盡管高屈光度近視眼的球差和散光略小于低屈光度近視眼。因此，高階像差與近視性屈光參差發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性尚不明確，仍需進一步研究。

1.3 雙眼視因素

1.3.1 主導眼主導眼可分為注視性、運動性和感覺性主導眼三類。注視性主導眼指雙眼中在視覺方向和空間定位中起主導作用的眼，主要通過卡洞法和移近法檢測。盡管在近視兒童中沒有發(fā)現(xiàn)注視性主導眼與近視屈光度的相關(guān)性[32-33]，注視性主導眼可能與近視性屈光參差有關(guān)。Linke等[33]發(fā)現(xiàn)在278例高度近視性屈光參差(雙眼參差量>2.50 D)患者中，非注視性主導眼的近視屈光度更高者占63.7%，注視性主導眼的近視屈光度更高者占36.3%。Ito等[34]發(fā)現(xiàn)高度屈光參差(雙眼參差量≥2.00 D)患者的高屈光度近視眼多為非注視性主導眼，而在低屈光度參差患者中沒有發(fā)現(xiàn)注視性主導眼和屈光度的相關(guān)性。視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential,VEP)提示初級視皮層對視刺激的電反應情況。視皮層傾向于來自主導眼的視覺信號，并依據(jù)視刺激作出反應，影響雙眼的眼屈光發(fā)育。Wang等[35]發(fā)現(xiàn)與注視性主導眼相比，高度近視性屈光參差(雙眼參差量>2.00 D)患者的非注視性主導眼傾向于具有更高的近視屈光度和更長的N75潛伏期。屈光參差患者主導眼和非主導眼的VEP差異反映了雙眼的相互作用、視覺相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)對屈光參差的影響，但雙眼不等的視覺信號如何引起雙眼不等量的屈光發(fā)展尚不明確。

感覺性主導眼是指在雙眼競爭時，來自于該眼的刺激主導了另一眼。Jiang等[36]發(fā)現(xiàn)近視性屈光參差患者的高屈光度近視眼多為感覺性主導眼，且屈光參差患者比非屈光參差患者表現(xiàn)出更強的感覺性主導眼作用。Jiang等[37]以193例近視性屈光參差患者為研究對象，對三類主導眼與高屈光度近視眼的相關(guān)性進行比較，發(fā)現(xiàn)在控制傾向性的前提下，只有感覺性主導眼與近視性屈光參差患者的高屈光度近視眼相關(guān)，而注視性主導眼與近視性屈光參差患者的高屈光度近視眼無關(guān)。

1.3.2 不等量調(diào)節(jié)雙眼調(diào)節(jié)反應的差異可能與近視性屈光參差的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Troilo等[38]在狨猴動物模型中發(fā)現(xiàn)，雙眼配戴不同屈光度的鏡片，形成鏡片誘導性屈光參差后，狨猴雙眼的調(diào)節(jié)反應不同，且視近時更傾向于使用近視眼。該研究提示屈光參差能夠引起雙眼不等的調(diào)節(jié)反應。在臨床研究中，Chen等[39]發(fā)現(xiàn)在視近活動時，近視眼的調(diào)節(jié)滯后量大于正視眼。Lin等[40]發(fā)現(xiàn)在5.00 D的調(diào)節(jié)刺激下，43例屈光參差患者雙眼的視近活動所致暫時性近視(nearwork-induced transient myopia,NITM)不同，高屈光度近視眼的NITM大于低屈光度近視眼，調(diào)節(jié)活動時雙眼不等的NITM可能與近視性屈光參差的進展有關(guān)。

調(diào)節(jié)反應與睫狀肌功能密切相關(guān)，雙眼睫狀肌的形態(tài)和功能的差異可能影響近視性屈光參差的發(fā)生發(fā)展。Pucker等[41]發(fā)現(xiàn)，對豚鼠進行單眼遮蓋后，遮蓋眼的睫狀肌長度和平滑肌肌動蛋白密度均小于對側(cè)眼，形覺剝奪可能導致睫狀肌活動受到抑制或睫狀肌萎縮。Lin等[42]發(fā)現(xiàn)25例早發(fā)的單側(cè)外傷性睫狀肌麻痹患者出現(xiàn)了近視性屈光參差，且睫狀肌麻痹眼的近視屈光度小于對側(cè)眼。研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)作用下，近視眼和正視眼的睫狀肌厚度均變薄，但近視眼和正視眼的睫狀肌形態(tài)、運動和厚度均存在差異，近視眼的睫狀肌厚度變薄更顯著[43-44]。上述研究提示近視性屈光參差可能與雙眼睫狀肌功能不等有關(guān)。但Kuchem等[45]對29例屈光參差患者進行了睫狀肌麻痹后的睫狀體厚度檢查，發(fā)現(xiàn)屈光參差患者的雙眼睫狀肌厚度具有一致性，雙眼的最大睫狀體厚度，距鞏膜突1 mm、2 mm、3 mm處的睫狀肌厚度均無明顯差異。

1.3.3 集合集合功能可能與近視性屈光參差的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Bayramlar等[46]對124名受試者的右眼進行睫狀肌麻痹后發(fā)現(xiàn)，視近時無調(diào)節(jié)反應的右眼仍出現(xiàn)了暫時性的眼軸長度增加。該研究認為視近活動所致近視的發(fā)生發(fā)展主要與集合功能而非調(diào)節(jié)功能有關(guān)。Bharadwaj等[47]發(fā)現(xiàn)配戴鏡片所引起的暫時性屈光參差對視覺發(fā)育過程中調(diào)節(jié)和集合功能產(chǎn)生了輕微的破壞，且對集合功能的破壞作用大于對調(diào)節(jié)功能的影響。因此，在視覺發(fā)育過程中，屈光參差可能引起雙眼調(diào)節(jié)和集合的改變，而調(diào)節(jié)和集合功能異常也可能促進近視性屈光參差的發(fā)生發(fā)展。

1.4 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)可能對近視性屈光參差的形成具有調(diào)控作用，神經(jīng)系統(tǒng)的異?？赡芤鹧圯S增長和屈光參差。Weiss[5]在48例單眼高度近視的軸性高度屈光參差患者中發(fā)現(xiàn)，31.1%(15例)單眼高度近視性屈光參差與視神經(jīng)疾病有關(guān)，其中包括視神經(jīng)發(fā)育不全(10例)，有髓神經(jīng)纖維(3例)，視神經(jīng)萎縮(1例)和視神經(jīng)缺損(1例)；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、晶狀體異常、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變分別占20.8%(10例)、12.5%(6例)和10.4%(5例)。Pang等[48]發(fā)現(xiàn)單側(cè)視神經(jīng)發(fā)育不全患者發(fā)生屈光參差的可能性是非視神經(jīng)發(fā)育不全患者的數(shù)倍，提示近視性屈光參差可能與視神經(jīng)異常有關(guān)。此外，Wildsoet等[49]發(fā)現(xiàn)切斷小雞的單側(cè)視神經(jīng)能夠抑制負鏡片的近視誘導作用，提示小雞的神經(jīng)系統(tǒng)可能參與正視化進程。Dillingham等[50]發(fā)現(xiàn)通過電擊破壞小雞單側(cè)的離心神經(jīng)系統(tǒng)，能夠抑制頻閃光誘導眼軸長度增加的作用，使小雞出現(xiàn)同側(cè)眼的眼軸長度和玻璃體腔長度減小，形成屈光參差。

2 近視性屈光參差的矯治方法

2.1 框架眼鏡配戴普通框架眼鏡對近視和近視性屈光參差的控制作用弱[51-52]，不能有效控制眼軸增長。DIMS框架眼鏡除了保留中央9 mm直徑范圍的屈光矯正區(qū)外，還添加了由大約400個離焦單元間隔分布形成的周邊離焦環(huán)，每個離焦單元的屈光度為鏡片中央屈光度加+3.50 D，形成局部周邊近視離焦。DIMS框架眼鏡使患者在保持清晰視物的同時，接收周邊視網(wǎng)膜模糊像的刺激。Lam等[53]研究發(fā)現(xiàn)，與配戴普通框架眼鏡的近視兒童相比，配戴DIMS框架眼鏡的近視兒童，2年期間近視增長速度放緩56%，眼軸長度增加速度下降62%，配戴DIMS框架眼鏡是一種有效的近視控制方法。Lam等[54]發(fā)現(xiàn)160例近視兒童分別配戴普通框架眼鏡和DIMS框架眼鏡2年后，2組兒童的雙眼視功能無顯著性差異，均出現(xiàn)調(diào)節(jié)反應增大，調(diào)節(jié)滯后減小。特殊設計的框架眼鏡具有抑制眼軸增長的作用，可能對控制近視性屈光參差的進展有效，但目前缺乏相關(guān)研究。

此外，有研究認為附加近用屈光度的漸進眼鏡片具有一定的近視控制作用。與普通框架眼鏡相比，配戴漸進眼鏡片能夠使上方、鼻側(cè)和顳側(cè)視網(wǎng)膜周邊屈光度出現(xiàn)近視漂移，形成周邊近視離焦[55]。目前認為漸進眼鏡片的近視控制效果較弱，但對于高調(diào)節(jié)滯后的近視患者，近視控制效果較好[56]。

2.2 角膜塑形鏡角膜塑形鏡可能具有縮小屈光參差的作用。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，近視性屈光參差患兒在雙眼配戴角膜塑形鏡后，高屈光度近視眼的眼軸長度增加速度慢于對側(cè)低屈光度近視眼，雙眼眼軸參差量縮小[57-58]。Tsai等[17]發(fā)現(xiàn)在配戴角膜塑形鏡2年后，中低度屈光參差組(屈光參差量<2.50 D)兒童和高度屈光參差組(屈光參差量>2.5 D)兒童的雙眼眼軸差異均縮小，但高度屈光參差組兒童的雙眼眼軸差異下降更明顯。提示角膜塑形鏡對近視性屈光參差的控制作用可能與雙眼屈光參差量的大小有關(guān)，雙眼屈光參差量越大，控制作用越強，但其原因尚不明確。

2.3 雙焦點和多焦點軟性角膜接觸鏡研究發(fā)現(xiàn)雙焦點和多焦點軟性角膜接觸鏡具有近視防控的作用[59]。Li等[60]發(fā)現(xiàn)同心圓設計的雙焦點軟性角膜接觸鏡的近視控制作用略強于多焦點軟性角膜接觸鏡。Chamberlain等[61]在3年的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，與普通日拋型軟性角膜接觸鏡相比，MiSight日拋型多焦點軟性角膜接觸鏡具有控制近視進展和減少眼軸長度增加的作用，且戴鏡期間無嚴重的眼部安全問題。美國食品和藥物管理局已批準MiSight日拋型多焦點軟鏡用于近視防控[62]。但目前各類具有近視控制作用的軟性角膜接觸鏡是否能夠控制近視性屈光參差尚不明確。

2.4 阿托品阿托品是一種非選擇性毒蕈堿受體阻滯劑，作用于視網(wǎng)膜和鞏膜的毒蕈堿受體，發(fā)揮控制眼軸長度增加的作用。Lin等[63]發(fā)現(xiàn)給予近視性屈光參差兒童的高近視屈光度眼使用10 g·L-1阿托品7～16個月后，高屈光度近視眼的眼軸長度增加速度顯著慢于對側(cè)眼，雙眼眼軸參差量縮小。但Tsai等[58]對124例配戴角膜塑形鏡或使用0.1 g·L-1、0.5 g·L-1阿托品的近視性屈光參差兒童進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)配戴角膜塑形鏡兒童的雙眼眼軸參差量顯著縮小，而使用0.1 g·L-1、0.5 g·L-1阿托品兒童的雙眼眼軸參差量無顯著性改變。因此，阿托品是否能夠控制屈光參差仍需進一步研究。

2.5 近視屈光手術(shù)對于成年且屈光度穩(wěn)定的近視性屈光參差患者，可以考慮進行屈光手術(shù)，以幫助恢復或部分恢復雙眼視功能[64]。屈光手術(shù)主要分為角膜屈光手術(shù)和眼內(nèi)屈光手術(shù)兩大類。Shapira等[65]發(fā)現(xiàn)，近視性屈光參差患者進行準分子激光屈光性角膜切削術(shù)(PRK)或準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)時，高屈光度近視眼屈光矯正的準確性均低于對側(cè)低屈光度近視眼。Liu等[66]發(fā)現(xiàn)近視性屈光參差患者在LASIK術(shù)后1周時，感覺性主導眼的主導作用出現(xiàn)暫時性下降，術(shù)后1個月時感覺性主導眼的調(diào)控作用恢復至術(shù)前水平。Feng等[67]發(fā)現(xiàn)15例近視性屈光參差患者在LASIK術(shù)后16周時，感覺性主導眼無顯著性改變，但在后續(xù)隨訪中8例患者趨向于雙眼平衡。提示LASIK手術(shù)對感覺性主導眼的作用可能具有長期的適應過程。

3 小結(jié)

本文從遺傳、屈光、雙眼視、神經(jīng)系統(tǒng)影響等方面綜述了近視性屈光參差可能的發(fā)生與進展機制，同時也對其可選擇的矯治方法進行了總結(jié)。目前近視性屈光參差的發(fā)病機制尚不明確。通過臨床病例和動物模型研究深入分析雙眼的相互作用，有助于發(fā)現(xiàn)近視性屈光參差的發(fā)病機制。此外，目前對各類矯治方法控制近視性屈光參差療效的研究較為缺乏，且現(xiàn)有矯治方法控制近視性屈光參差進展的作用機制并不十分明確，仍需進一步深入研究。