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    視網(wǎng)膜色素變性行精準(zhǔn)醫(yī)療的機(jī)制及方法進(jìn)展△

    2021-12-03 03:46:07李雨雨李如意李根林
    眼科新進(jìn)展 2021年4期
    關(guān)鍵詞:視錐基因治療表型

    李雨雨 李如意 李根林

    原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性(RP)是一組遺傳性視網(wǎng)膜疾病,發(fā)病率約為1/4000。RP的臨床特點(diǎn)主要有進(jìn)行性視野縮小、夜盲、后極部或赤道部出現(xiàn)骨細(xì)胞樣色素沉著、視盤(pán)蠟黃、視網(wǎng)膜電圖顯著異常或無(wú)波形等。其主要發(fā)生在嬰兒期或青少年期,引起嚴(yán)重的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良和視力損害。由于個(gè)體在分子、生理、環(huán)境暴露和行為水平上具有細(xì)微差別和獨(dú)特的特征,故個(gè)體對(duì)干預(yù)的反應(yīng)有所差異。現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù),如DNA測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、無(wú)線健康監(jiān)測(cè)設(shè)備的可用性,使這種差異得以識(shí)別,在一定程度上暴露了對(duì)個(gè)性化醫(yī)學(xué)的需求,即精準(zhǔn)醫(yī)療(precision medicine)的需求[1]?;蚪M測(cè)序的實(shí)現(xiàn)及基因治療的成熟使得RP成為一種非常適合精準(zhǔn)醫(yī)療策略的眼部疾病。目前,關(guān)于RP實(shí)行精準(zhǔn)醫(yī)療的分子機(jī)制及可行性分析研究較少,本文對(duì)基因測(cè)序技術(shù)對(duì)RP的分子診斷價(jià)值及其對(duì)基因型-表型相關(guān)性的意義進(jìn)行綜述,為闡明RP的發(fā)病機(jī)制,進(jìn)而設(shè)計(jì)基因治療的個(gè)性化方案提供依據(jù)。

    1 精準(zhǔn)醫(yī)療背景及概念

    2016年1月,中國(guó)科學(xué)院宣布了中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃(CPMI),該項(xiàng)目收集了4000名志愿者的基因信息,對(duì)其中一半的志愿者進(jìn)行深入的數(shù)據(jù)挖掘,包括全基因組序列分析、基因組序列相關(guān)的健康狀況分析、慢性病的基因因素和患者對(duì)藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)[2]。

    精準(zhǔn)醫(yī)療的重點(diǎn)是根據(jù)患者共同的基因、環(huán)境和生活方式因素來(lái)確定對(duì)患者有效的治療方法[3]。精準(zhǔn)醫(yī)療并不意味著為特定患者創(chuàng)造獨(dú)特的藥物或醫(yī)療設(shè)備,而是將個(gè)體分為不同的亞群,這些亞群對(duì)某一特定疾病的易感性、生物學(xué)特性、預(yù)后和治療的反應(yīng)性等方面有所不同[4]。這與傳統(tǒng)的為普遍人群制定疾病治療和預(yù)防策略,而較少考慮個(gè)體間的差異有所不同[2]。

    2 RP的臨床異質(zhì)性

    RP具有高度的臨床異質(zhì)性,在家族之間甚至在同一家族成員之間,RP的發(fā)病時(shí)間、進(jìn)展速度、疾病的嚴(yán)重程度以及視網(wǎng)膜體征均存在差異。迄今為止,有65個(gè)基因突變被鑒定與RP有關(guān)。常染色體隱性RP(ARRP)是最具異質(zhì)性的一種,有41個(gè)基因被鑒定或定位;對(duì)于常染色體顯性遺傳性RP(ADRP),已知約一半的基因有疾病相關(guān)突變;與X連鎖RP相關(guān)的基因相對(duì)較少,目前被鑒別的基因有2個(gè)(Retnet:https://sph.uth.edu/retnet/)。RP的高度異質(zhì)性使得RP患者進(jìn)行可靠和有效的臨床分子診斷變得尤其具有挑戰(zhàn)性。

    3 基因測(cè)序協(xié)助RP進(jìn)行分子診斷

    不同的視網(wǎng)膜疾病有許多重疊的臨床特征,使得準(zhǔn)確的臨床診斷變得困難,特別是在晚期視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良的情況下。通過(guò)對(duì)不同人群(包括患者和對(duì)照組)進(jìn)行全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序,以及進(jìn)行基因型-表型分析可以確定突變基因是致病突變還是良性突變。通過(guò)篩選已知的RP基因和其他視網(wǎng)膜疾病基因,以靶基因外顯子序列為基礎(chǔ)進(jìn)行全面的分子診斷,可以為臨床醫(yī)師提供更準(zhǔn)確的臨床診斷,從而實(shí)現(xiàn)更好的患者指導(dǎo)和更優(yōu)質(zhì)的疾病管理。

    Yang等[5]對(duì)34個(gè)中國(guó)RP家族患者進(jìn)行了一項(xiàng)外顯子測(cè)序,結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)最初被誤診為L(zhǎng)eber先天性黑矇(LCA)的RP352家系,外顯子測(cè)序證實(shí)了其為RP。在一些系譜有限的家系中,如RP110家系,很難確定遺傳模式是ADRP還是ARRP。在這些情況下,分子遺傳檢測(cè)可以幫助確定實(shí)際的遺傳方式??紤]到常染色體顯性遺傳50%的遺傳風(fēng)險(xiǎn),精確的分子遺傳學(xué)診斷可以為更好的計(jì)劃生育鋪平道路。Birtel等[6]進(jìn)行基因組測(cè)序的研究發(fā)現(xiàn),家族系譜結(jié)合測(cè)序結(jié)果可以使大多數(shù)患者(82%~100%)獲得分子診斷。

    4 基因組測(cè)序分析基因型-表型的相關(guān)性

    通過(guò)基因組測(cè)序確定突變基因不僅有助于分子診斷,也有助于分析基因型-表型的相關(guān)性,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。Parmeggiani等[7]對(duì)基因測(cè)序患者的基因型-表型相關(guān)分析結(jié)果表明:(1) RP2-XLRP先證者比RPGR突變患者的視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞功能損害更嚴(yán)重;(2) RPGR-XLRP患者表現(xiàn)出相似的表型,普遍存在視桿細(xì)胞功能喪失和輕中度視錐細(xì)胞功能喪失。研究擴(kuò)大了導(dǎo)致XLRP的RPGR突變譜,有助于進(jìn)一步提高基因型表型診斷水平。

    同一個(gè)基因的不同突變形式同樣會(huì)伴有不同的基因型-表型關(guān)系。Wheway等[8]的研究記錄了PRPF31基因突變患者首次出現(xiàn)癥狀的年齡和診斷疾病的年齡,發(fā)現(xiàn)無(wú)義突變、移位或插入缺失的患者出現(xiàn)首次癥狀(通常為夜盲)的年齡最小,發(fā)病年齡中位數(shù)為8~12歲。缺失或剪切異常的患者往往在20~24歲首次出現(xiàn)癥狀。有重復(fù)、插入或錯(cuò)義突變的發(fā)病年齡中位數(shù)約為27歲。不同類(lèi)型突變的發(fā)病年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(單因素方差分析P=5.76×10-5)。

    5 RP 精準(zhǔn)醫(yī)療方法

    5.1 基因治療RP分子診斷的實(shí)現(xiàn)為基因治療帶來(lái)了無(wú)限的潛力,基因治療是通過(guò)替換、沉默或編輯受影響的基因來(lái)糾正由基因突變引起的病理表型的一種強(qiáng)有力的治療方法。不同的突變基因、遺傳方式和基因大小均會(huì)影響基因治療方式的選擇。世界范圍內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)量的不斷增加反映了基因治療的潛力:在過(guò)去30年中完成、進(jìn)行中或批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)超過(guò)2335項(xiàng),自2012年以來(lái)顯著增加[9]。眼有幾個(gè)特點(diǎn)使其成為基因治療的理想靶點(diǎn):可視性和相對(duì)非侵入性,即療效可以通過(guò)臨床常規(guī)無(wú)創(chuàng)性檢查進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè),血-視網(wǎng)膜屏障可減少全身性的免疫反應(yīng)[10-11]。2017年12月,針對(duì)遺傳性視網(wǎng)膜變性(IRD)的基因治療產(chǎn)品首次上市。由Spark Therapeutics Inc.開(kāi)發(fā)的Luxturna(Voretigene Neparvovec)被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)通過(guò)向視網(wǎng)膜色素上皮(RPE) 細(xì)胞遞送RPE65基因來(lái)治療嚴(yán)重IRD、LCA[12]。

    5.1.1 基因替代治療基因替代治療主要適用于功能喪失的ARRP,通過(guò)載體把一個(gè)正?;?qū)敫泄饧?xì)胞內(nèi),以非生理方式持續(xù)提高基因表達(dá),以代替不正常、缺陷的基因,從而延緩或阻止光感受器細(xì)胞的凋亡。

    MERTK是控制RPE細(xì)胞吞噬功能的重要信號(hào)蛋白,其丟失導(dǎo)致感光細(xì)胞變性。MERTK突變導(dǎo)致外節(jié)碎片的積累。在人類(lèi)中,MERTK突變會(huì)導(dǎo)致ARRP和早期發(fā)病的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。Ghazi等[13]的研究將人MERTK(hMERTK)包裝成腺相關(guān)病毒(AAV2),黃斑下注射rAAV2-VMD2-hMERTK治療6例MERTK相關(guān)性RP患者,所有患者均完成2年隨訪。結(jié)果顯示,3例患者在治療后主觀和客觀視力得到改善,基因治療MERTK可以改善部分患者的臨床癥狀。

    5.1.2 基于RNA的治療RP中某些突變基因的大小超過(guò)傳統(tǒng)AAV載體負(fù)載,可選擇基于RNA的療法,對(duì)于顯性負(fù)性的情況,使用反義寡核苷酸(AONs)可以使突變的等位基因被定位和降解,本來(lái)被阻斷的正確的等位基因可以重新編碼有功能的蛋白質(zhì),USH2A[14]、ABCA4[15]突變基因的前mRNA剪切被更正。siRNA和核酶用于轉(zhuǎn)錄后基因沉默,可以用于降解ADRP中RHO的轉(zhuǎn)錄[16]。

    5.2 基因編輯視桿細(xì)胞決定簇Nrl的急性基因敲除被證明能將成年視桿細(xì)胞重新編程成視錐細(xì)胞,使其抵抗RP特異基因突變的影響,從而防止繼發(fā)性視錐細(xì)胞丟失。

    Zhu等[17]報(bào)道了一種利用CRISPR/Cas9介導(dǎo)的細(xì)胞重編程的基因治療策略,通過(guò)將一種突變敏感細(xì)胞類(lèi)型轉(zhuǎn)換為一種突變不敏感/耐藥的細(xì)胞類(lèi)型,從而恢復(fù)組織結(jié)構(gòu)和功能。將此策略應(yīng)用于ARRP的RD10小鼠和PDE突變小鼠,發(fā)現(xiàn)視錐細(xì)胞增多,同時(shí)保留了視錐細(xì)胞、視桿細(xì)胞和視網(wǎng)膜組織,恢復(fù)了視覺(jué)功能。吳世靖[18]發(fā)現(xiàn),CRISPR/Cas9系統(tǒng)可準(zhǔn)確、有效地進(jìn)行基因編輯。Bakondi等[19]在RHO突變的大鼠模型視網(wǎng)膜下單次注射 sgRNA/Cas9質(zhì)粒,利用電穿孔刺激光感受器吸收質(zhì)粒,進(jìn)而選擇性地將攜帶突變的等位基因刪除,注射后大鼠的視功能改善。Latella等[20]對(duì)攜帶Pro23His(P23H)突變大鼠模型進(jìn)行基因編輯治療,使Rho蛋白表達(dá)下降。Suzuki等[21]通過(guò)CRISPR/Cas9將攜帶Mertk 2號(hào)外顯子的載體插入到Mertk 基因1號(hào)內(nèi)含子至2號(hào)外顯子間,大鼠視功能提高。

    以上研究說(shuō)明基因編輯技術(shù)作為一種與基因和突變無(wú)關(guān)的治療方式,在基因治療方面有極大的潛能,可能成為未來(lái)基因治療的主要發(fā)展方向。

    5.3 光遺傳學(xué)視覺(jué)恢復(fù)的光遺傳策略基于一個(gè)簡(jiǎn)單的概念——在視桿細(xì)胞和視錐感光細(xì)胞死亡后,將剩余的光不敏感的視網(wǎng)膜神經(jīng)元轉(zhuǎn)化為光敏細(xì)胞,以傳遞視網(wǎng)膜的光敏感性[22]。RP有廣泛的光感受器丟失,僅剩下雙極細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。

    微生物視紫紅質(zhì)能在動(dòng)物模型中通過(guò)腺相關(guān)病毒(AAV)玻璃體內(nèi)注射ChR2,成功地恢復(fù)視覺(jué)功能[22-25]。有研究通過(guò)對(duì)病毒載體的檢測(cè),發(fā)現(xiàn)在正常鼠和rd1小鼠的視網(wǎng)膜中,ChR2的表達(dá)穩(wěn)定,且持續(xù)時(shí)間接近小鼠的整個(gè)生命周期[26]。在長(zhǎng)達(dá)64周的觀察中發(fā)現(xiàn),在RCS大鼠視網(wǎng)膜中,ChR2的表達(dá)既不會(huì)產(chǎn)生可檢測(cè)到的毒性反應(yīng),也不會(huì)產(chǎn)生免疫有害反應(yīng)[27-28]。

    因此,在臨床應(yīng)用中使用ChR2的潛力似乎相當(dāng)大。在2017年Allergan收購(gòu)的Retrosense Therapeutics公司贊助下,ChR2基因被轉(zhuǎn)導(dǎo)到晚期RP患者的視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)元正在進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)中[29]。

    6 RP精準(zhǔn)醫(yī)療的挑戰(zhàn)及前景

    精準(zhǔn)醫(yī)療在遺傳性視網(wǎng)膜疾病中已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展,但并不意味著開(kāi)發(fā)合適的治療產(chǎn)品是容易的,目前仍存在很多挑戰(zhàn)。

    治療晚期光感受器變性是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)?;蛑委熭d體合成過(guò)程中可能引起新的突變,而突變可能引起有害蛋白質(zhì)的合成[30]。非病毒載體對(duì)目的基因的轉(zhuǎn)移效率低,病毒載體對(duì)攜帶基因有大小限制,且病毒載體有一定的免疫原性,其安全性仍是個(gè)問(wèn)題[31]。視網(wǎng)膜下注射是目前基因治療載體傳遞到視網(wǎng)膜最主要的方式,但操作本身會(huì)損害正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)[32],而眶周及系統(tǒng)性傳遞方式會(huì)因血-視網(wǎng)膜屏障的存在降低傳遞效率,新的替代方案仍需進(jìn)一步研究。但基于近年取得的進(jìn)展,視網(wǎng)膜基因治療的前景仍非常光明[33]。

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