HD-tDCS對意識障礙患者腦電特征變化的影響研究

曲 洋，侯 娜，楊 勇

(杭州電子科技大學(xué)自動(dòng)化學(xué)院，浙江 杭州 310018)

0 引 言

經(jīng)顱直流電刺激(Transcranial Direct Current Stimulation, tDCS)是一種無創(chuàng)性腦刺激技術(shù)，安全、舒適且易于臨床操作，逐漸應(yīng)用于意識障礙患者(Disorder of Consciousness, DOC)的治療[1]。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS可以有效調(diào)節(jié)DOC患者的皮層興奮性[2-3]；連續(xù)4周的tDCS刺激可適度改善最小意識狀態(tài)(Minimally Consciousness State, MCS)患者的意識恢復(fù)和昏迷恢復(fù)量表Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R)評分[4]；tDCS誘發(fā)的皮質(zhì)性連接和興奮性變化有助于區(qū)分MCS患者和無反應(yīng)綜合癥患者[5]。但是，傳統(tǒng)tDCS空間分辨率較低，很難解釋刺激目標(biāo)大腦區(qū)域與行為學(xué)變化之間的因果關(guān)系，在探究DOC患者調(diào)節(jié)機(jī)制上遇到了瓶頸[6]。高清經(jīng)顱直流電刺激(High-definition tDCS, HD-tDCS)可以提供更好的刺激空間定位(焦點(diǎn))[7-8]，通過靶向特定的大腦區(qū)域來調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)，產(chǎn)生比傳統(tǒng)tDCS更持久的可塑性變化[9-11]。HD-tDCS可改善運(yùn)動(dòng)功能、語言學(xué)習(xí)、工作記憶以及疼痛和耳鳴控制[12-14]。Richardson等[15]指出，HD-tDCS可以提高卒中后的治療效果；Wang等[16]的研究表明HD-tDCS可以改善DOC患者的意識體征，并指出失匹配負(fù)波可以作為HD-tDCS治療過程中的輔助評估指標(biāo)。但在神經(jīng)電生理方面，HD-tDCS對DOC患者調(diào)節(jié)機(jī)制的相關(guān)研究較少[17]。

腦電圖(Electroencephalography, EEG)具有高時(shí)間分辨率、低成本和易獲取等優(yōu)點(diǎn)，可以通過定量分析EEG來評估tDCS對DOC患者的療效[3,18-19]，腦電信號的功率譜和非線性特征值有望應(yīng)用于DOC患者的診斷和預(yù)后評估[20-21]。Guo等[22]通過測量腦電的一致性來評估HD-tDCS在意識障礙患者中的作用。本文通過對比分析經(jīng)HD-tDCS治療的DOC患者在治療過程中腦電非功率譜特征和非線性特征，探究HD-tDCS對DOC患者腦電特征的影響，為HD-tDCS能幫助意識障礙患者恢復(fù)意識提供神經(jīng)電生理方面的證據(jù)。

1 腦電信號的采集與處理

1.1 研究對象

選取2017年5月到2018年3月，到鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院進(jìn)行治療的部分意識障礙患者27例作為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)病程一個(gè)月及以上；(2)患者沒有大面積顱骨缺損以及沒有顱骨和缺損后坍塌，腦電采集區(qū)沒有顱骨修補(bǔ)；(3)患者沒有明顯的腦萎縮，顱內(nèi)大面積積水等；(4)采集過程中沒有面部抽動(dòng)、發(fā)力及大面積出汗等干擾腦電采集現(xiàn)象；(5)采集過程中阻抗應(yīng)低于5 kΩ，采集設(shè)備各導(dǎo)聯(lián)沒有串聯(lián)。

1.2 腦電采集

HD-tDCS設(shè)備為美國紐約州索特里克醫(yī)療公司生產(chǎn)的4×1-C2，患者每天接受1次持續(xù)20 min的HD-tDCS促醒治療，刺激電流為2 mA刺激電極陽極位于楔前葉，如圖1(a)所示，整個(gè)治療過程持續(xù)14 d。治療過程中，共采集4次腦電信號，分別為治療前(T0)，第1次治療即刻后(T1)，持續(xù)治療7 d(T2)，持續(xù)治療14 d(T3)，腦電采集方案如圖1(b)所示。每次采集后，由專業(yè)的臨床醫(yī)生根據(jù)CRS-R評分量表對患者的意識狀態(tài)進(jìn)行評估，國際通用的修訂版CRS-R評分量表如表1所示。

圖1 HD-tDCS靶點(diǎn)和腦電采集方案

表1 CRS-R評分量表

表1中，無顏色標(biāo)注的表示植物狀態(tài)(Vegetative State，VS)；淺色表示最小意識狀態(tài)(Minimally consciousness state, MCS)，深色表示脫離最小意識狀態(tài)(Emergence from MCS, EMCS)。判斷患者為MCS或者EMCS的標(biāo)準(zhǔn)為任意子量表達(dá)到淺色或者深色。本研究納入患者第1次評分為VS或MCS。

1.3 腦電信號處理

1.3.1 預(yù)處理

本研究的腦電信號由美國尼高力科學(xué)儀器有限公司的Natus Nicolet EEG V32采集系統(tǒng)采集。預(yù)處理采用MATLAB中的EEGLAB工具箱，首先通過陷波濾波器濾除50 Hz工頻信號，再采用0.5～80.0 Hz的帶通濾波器對采集到的腦電信號進(jìn)行濾波。

1.3.2 功率譜特征提取

功率譜反應(yīng)腦電波在各個(gè)頻帶中攜帶能量的信息。腦電信號按頻率分為如下5個(gè)頻段：Delta(0.5～4.0 Hz)，Theta(4.0～8.0Hz)，Alpha(8.0～13.0 Hz)，Beta(13.0～30.0 Hz)，Gamma(30.0～80.0 Hz)，可以通過快速傅里葉變換(Fast Fourier Transform, FFT)得到。在本研究中，將Delta頻段細(xì)化為Delta1(0.5～2.0 Hz)和Delta2(2.0 ～4.0 Hz)，Beta頻段細(xì)化為Beta1(13.0～20.0 Hz)和Beta2(20.0～30.0 Hz)。將每例被試的預(yù)處理數(shù)據(jù)截取3段數(shù)據(jù)，每段數(shù)據(jù)時(shí)長為10 s，提取每段數(shù)據(jù)在0.5～80.0 Hz之間的7個(gè)頻譜成分，通過FFT得到每個(gè)頻段的能量，最后將截取的3段數(shù)據(jù)的能量平均值作為每例被試的能量，計(jì)算各頻段能量占總能量的比值得到其相對能量。

1.3.3 非線性特征提取

大腦是一個(gè)混沌系統(tǒng)，具有非線性動(dòng)力學(xué)特征，非線性指標(biāo)在一定程度上反應(yīng)腦功能的情況。本文在每個(gè)被試數(shù)據(jù)中選取3段相對平穩(wěn)的數(shù)據(jù)，每段間隔2 s，用近似熵(Approximate Entropy, ApEn)，樣本熵(Sample Entropy, SampEn)，C0復(fù)雜度(C0 Complexity)，LZC復(fù)雜度(LZ Complexity)來描述腦電信號的非線性特征。近似熵和樣本熵用于描述復(fù)雜系統(tǒng)的復(fù)雜性和不規(guī)則性，信號序列越是不規(guī)則，熵值越大[23-24]；C0復(fù)雜度用于說明非規(guī)則成分在原始信號內(nèi)的占比[25]；LZC復(fù)雜度用于度量信號序列接近隨機(jī)序列的程度[26]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用Friedman檢驗(yàn)對所有患者在4個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)(T0，T1，T2，T3)的相對功率、非線性特征進(jìn)行比較分析，并通過Bonferroni進(jìn)行校正調(diào)整；用Wilcoxon檢驗(yàn)對刺激區(qū)和非刺激區(qū)的差異性進(jìn)行分析。

2 HD-tDCS刺激前后腦電參數(shù)的差異性分析

2.1 CRS-R評分量表分析

DOC患者在HD-tDCS在不同治療階段的CRS-R評分比較如表2所示。

表2 不同治療階段的CRS-R評分比較

從表2可以看出，在治療過程中，患者的CRS-R評分穩(wěn)步提高，說明患者意識狀態(tài)有了顯著的改善。但是，隨著治療的進(jìn)行，患者評分的差異也越來越大，說明有一部分患者在臨床行為學(xué)上沒有改善。為了更好地分析治療過程中的腦電特征變化特征，計(jì)算最后1次采集的CRS-R總分減去刺激前的CRS-R總分，將得到的差值作為分類標(biāo)準(zhǔn)，分為2組：A組(13例，CRS-R評分差值為4.94±2.15)和B組(14例，CRS-R評分差值為1.00±0.67)，具體如表3所示。從表3可以看出，A組的CRS-R評分差值大于B組，說明A組意識狀態(tài)恢復(fù)得更好。MCS患者共15例，A組占11例，說明HD-tDCS對73.3%的MCS患者的意識狀態(tài)有明顯改善；VS患者共12例，B組中有10例，HD-tDCS對83.3%的VS患者沒有明顯的治療效果，說明HD-tDCS對MCS患者的治療更加有效。

表3 病例分組詳情

2.2 腦電功率譜特征分析

在HD-tDCS治療過程中，對A組和B組所有被試病例的4次采集腦電信號的7個(gè)頻段的相對能量值進(jìn)行分析，結(jié)果如圖2所示。圖2中，顯著性差異是與該頻段T0時(shí)期結(jié)果為基準(zhǔn)進(jìn)行比較得出的。從圖2可以看出，A組在低頻段delta1，delta2和theta頻段中，能量降低，在高頻段beta1，beta2和gamma頻段中，能量升高，其中delta2，beta1，beta2和gamma頻段的相對能量變化顯著(P<0.05)；與T0對比，T3的delta2與beta1變化顯著(校正后P<0.05)，beta2與gamma變化極為顯著(P<0.01)。相對而言，B組僅在高頻段beta2和gamma頻段中，能量升高，其他頻段則沒有單調(diào)性的升高或降低；gamma頻段中，T3和T0相比，差異顯著(P<0.05)。文獻(xiàn)[23]研究表明，低頻段的下降代表DOC患者意識在逐漸恢復(fù)，而高頻段能量的上升則反應(yīng)了一種行為喚醒和注意力集中的過程。低頻段能量占比下降，高頻段能量占比提高現(xiàn)象的出現(xiàn)在意識恢復(fù)較好的A組中，也從腦功率譜特征上面印證了HD-tDCS可以幫助DOC患者產(chǎn)生意識恢復(fù)。

注：“*”表示以該頻段T0時(shí)期為基準(zhǔn)對比具有的顯著差異，校正后P<0.05。圖2 全腦區(qū)各頻段在不同治療階段的相對能量

為了進(jìn)一步探究HD-tDCS產(chǎn)生的相對能量變化是否只產(chǎn)生在刺激區(qū)，對刺激區(qū)和非刺激區(qū)的腦電功率譜特征值進(jìn)行對比。文獻(xiàn)[27]的研究表明，楔前葉可能參與肢體在不同位置之間注意力的轉(zhuǎn)移，和意識活動(dòng)息息相關(guān)。所以，用HD-tDCS刺激楔前葉可能會(huì)改善意識障礙患者的認(rèn)知功能。在delta2，beta1，beta2和gamma頻段內(nèi)，刺激區(qū)與非刺激區(qū)在不同治療階段的相對能量如圖3所示。從圖3可以看出，4個(gè)頻段的刺激區(qū)和非刺激區(qū)之間無顯著性差異(P>0.05)。從圖3(a)和(b)可以看出，在delta2和beta1頻段，A組和B組刺激前后均無顯著性差異(P>0.05)。從圖3(c)可以看出，A組beta2頻段的相對能量變化在刺激區(qū)域和非刺激區(qū)域是一致的，都有上升趨勢，T2與T0相比，刺激區(qū)和非刺激區(qū)都有極顯著差異(校正后P<0.01)；B組beta2頻段的相對能量也有上升趨勢，但并不顯著。從圖3(d)可以看出，A組gamma頻段的相對能量變化在刺激區(qū)域和非刺激區(qū)域是一致的，T3與T0相比，刺激區(qū)有極顯著差異(校正后P<0.01)，T2，T3與T0相比，非刺激區(qū)都有極顯著差異(校正后P<0.01)；B組gamma頻段的相對能量也有上升趨勢，且非刺激區(qū)在T3與T0相比有顯著差異(校正后P<0.05)。綜上分析發(fā)現(xiàn)，楔前葉的HD-tDCS對患者的刺激效果不僅存在于刺激區(qū)域，還廣泛反映在全腦區(qū)。

注：“*”表示具有顯著差異，P<0.05；“**”表示具有極顯著差異，P<0.01。圖3 不同頻段內(nèi)，刺激區(qū)與非刺激區(qū)在不同治療階段的相對能量

2.3 腦電非線性特征分析

不同治療階段的4個(gè)非線性特征值如圖4所示。從圖4中可以看出，隨著治療的進(jìn)行，A組的近似熵值、樣本熵和LZC復(fù)雜度單調(diào)提高，成對比較后發(fā)現(xiàn)，A組的T3與T0有顯著差異(P<0.05)，B組則沒有單調(diào)變化；A組的C0復(fù)雜度雖然沒有顯著變化，在T1，T2和T3距T0都有所提高，而B組C0復(fù)雜度在T1和T3比T0有所降低。從T0到T3，A組患者的非線性特征值的提高說明大腦皮層運(yùn)動(dòng)復(fù)雜性增強(qiáng)，側(cè)面印證了DOC患者意識狀態(tài)的好轉(zhuǎn)。與功率譜特征相似，非線性特征也隨著CRS-R的變化產(chǎn)生規(guī)律性改變，CRS-R沒有明顯改善說明沒有產(chǎn)生規(guī)律性變化。

注：“*”表示與T0為基準(zhǔn)對比具有顯著差異，校正后P<0.05。圖4 不同治療時(shí)期的非線性特征值

不同治療時(shí)期的腦電非線性特征腦地形圖如圖5所示。從圖5可以看出，A組非線性特征產(chǎn)生的變化并沒有單純地作用于刺激區(qū)，而是廣泛地分布在全腦各個(gè)區(qū)域；B組的非線性特征沒有明顯變化。功率譜特征和非線性特征的變化，從神經(jīng)電生理角度出發(fā)，為HD-tDCS調(diào)節(jié)和改善DOC患者的神經(jīng)功能，幫助患者恢復(fù)意識提供相關(guān)證據(jù)。

注：“*”表示與T0為基準(zhǔn)對比具有顯著差異，校正后P<0.05。圖5 不同治療時(shí)期的腦電非線性特征腦地形圖

3 結(jié)束語

本文從腦電功率譜及非線性特征出發(fā)，探究了HD-tDCS刺激DOC患者的腦電變化情況。研究表明，腦電特征變化廣泛分布在全腦區(qū)，這些變化說明HD-tDCS可以增強(qiáng)神經(jīng)元活動(dòng)，幫助恢復(fù)DOC患者意識狀態(tài)。但是，本文研究的采樣量較少，后續(xù)將采集更豐富的樣本，增加對比組的分析，從而得到更有說服力的結(jié)果。