基于縱向時(shí)間影像預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效

陳 杭，范 明，厲力華

(杭州電子科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與儀器研究所，浙江 杭州 310018)

0 引 言

在全球女性癌癥患者中，乳腺癌所占的比例最高，不僅發(fā)病率和死亡率最高，對(duì)應(yīng)的患者群也逐漸趨于年輕化[1-3]。隨著新輔助化療技術(shù)在臨床治療中的廣泛應(yīng)用，這種技術(shù)已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。新輔助化療后反應(yīng)良好的患者，生存率明顯提高[4]。但是，新輔助化療技術(shù)依然存在一些問題，比如部分乳腺癌患者在進(jìn)行新輔助化療后取得的化療效果并不理想[5]，為減少這部分化療無效患者的痛苦，對(duì)療效進(jìn)行早期預(yù)測(cè)十分重要。乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)主要有臨床評(píng)價(jià)和病理組織學(xué)評(píng)價(jià)。其中臨床評(píng)價(jià)主要通過臨床觸診和影像學(xué)測(cè)量等方式進(jìn)行，受施診醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)和個(gè)人主觀因素影響較大，評(píng)價(jià)結(jié)果不夠客觀。相比之下，病理組織學(xué)評(píng)價(jià)被稱為化療后腫瘤反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，在療效評(píng)價(jià)上的診斷結(jié)果更為準(zhǔn)確[6]。臨床中，病理組織學(xué)評(píng)價(jià)主要使用Miller & Payne (MP)分級(jí)系統(tǒng)，MP分級(jí)將化療后反應(yīng)分為5級(jí)[7]。為了準(zhǔn)確評(píng)價(jià)新輔助化療的療效，本文研究中使用了病理組織學(xué)評(píng)價(jià)。

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技術(shù)對(duì)乳腺癌的診斷具有較高的靈敏度和特異性，無放射性損傷，提供的信息豐富，在乳腺癌診療中發(fā)揮著重要作用[8-9]。MRI具有多種參數(shù)成像方式，其中動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(Dynamic Contrast Enhancement MRI, DCE-MRI)不僅可以獲得病變的形態(tài)學(xué)特征信息，還可以反映病變組織的生理性變化情況[10]。在乳腺癌診療中，僅依賴施診醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)影像進(jìn)行分析，不能對(duì)乳腺癌的病理信息進(jìn)行精準(zhǔn)判斷[11]。隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像輔助診斷的有機(jī)融合，誕生了新的影像組學(xué)方法，通過從影像中提取各類特征，有效解決了腫瘤異質(zhì)性難以定量評(píng)估的問題。將影像組學(xué)用于輔助臨床診斷和治療決策，可以有效提高治療的準(zhǔn)確性[12-13]。

因新輔助化療過程持續(xù)數(shù)月，需進(jìn)行6～8個(gè)療程，所以對(duì)療效進(jìn)行早期預(yù)測(cè)十分必要。目前已有研究使用影像組學(xué)方法證明乳腺DCE-MRI影像可用于新輔助化療療效的預(yù)測(cè)[14-15]，但暫無研究嘗試將化療前和化療早期(化療進(jìn)行2個(gè)療程后)影像進(jìn)行對(duì)比研究。本文對(duì)化療前和化療早期DCE-MRI影像分別進(jìn)行療效預(yù)測(cè)研究，并對(duì)兩者的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)估比較。研究中，為避免不同化療方案對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，選擇行PCH新輔助化療方案(紫杉醇+卡鉑+赫賽汀)對(duì)乳腺癌病例進(jìn)行研究。

1 研究數(shù)據(jù)與訓(xùn)練方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究所使用病例來自復(fù)旦腫瘤醫(yī)院，共計(jì)61例，均為女性，年齡范圍為27～66歲，平均年齡約為49歲。采集對(duì)象為BI-RADS 3級(jí)及3級(jí)以上行PCH新輔助化療方案的乳腺癌病例，在進(jìn)行首次MRI檢查之前，均未進(jìn)行任何乳腺相關(guān)的化療和手術(shù)，且新輔助化療治療過程和數(shù)次磁共振檢查都在復(fù)旦腫瘤醫(yī)院進(jìn)行。研究過程中將化療療效MP分級(jí)為1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)的病例劃分為化療無反應(yīng)(Non-response)，MP分級(jí)為4級(jí)、5級(jí)的病例劃分為化療有反應(yīng)(Response)，劃分后數(shù)據(jù)集中共有40例化療無反應(yīng)，21例化療有反應(yīng)。探究病例基本信息與化療療效的關(guān)聯(lián)，對(duì)絕經(jīng)情況和家族史情況使用卡方檢驗(yàn)，得到P值分別為0.963 6和0.005 7，表明絕經(jīng)情況與化療療效的關(guān)聯(lián)并不顯著，但家族史情況與療效具有顯著關(guān)聯(lián)；對(duì)年齡使用方差分析方法獲得P值為0.340 5，說明年齡和化療療效之間的關(guān)聯(lián)也不顯著。病例基本信息的統(tǒng)計(jì)和分布如表1所示。

表1 病例信息統(tǒng)計(jì)

1.2 影像參數(shù)采集

本研究影像數(shù)據(jù)采自復(fù)旦腫瘤醫(yī)院放射科，所使用的設(shè)備均為德國(guó)西門子公司3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描設(shè)備。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描的參數(shù)設(shè)置如下：重復(fù)時(shí)間(Time of Repetition, TR)為4.5 ms，回波時(shí)間(Time of Echo, TE)為1.56 ms，翻轉(zhuǎn)角度(Flip Angle, FA)為10°，視野(Field of View, FOV)為360 mm×360 mm，采集矩陣(Acquisition Matrix, AM)為384×384，層厚(Slice Thickness, ST)為2.2 mm，空間分辨率為0.937 5 mm。在注射造影劑后約90 s開始拍攝增強(qiáng)序列，增強(qiáng)序列間隔約43 s，采集的增強(qiáng)前序列和增強(qiáng)后序列影像參數(shù)相同，每個(gè)序列均包含80張影像。

1.3 影像預(yù)處理與特征提取

從乳腺癌病例的多次MRI影像中取出距離新輔助化療開始前最近的DCE-MRI影像作為化療前影像；取出化療2周期后的影像，作為化療早期影像。對(duì)于2次DCE-MRI影像，先采用參數(shù)自適應(yīng)的空間模糊C均值算法對(duì)病灶進(jìn)行粗分割，再使用馬爾科夫隨機(jī)場(chǎng)方法對(duì)病灶進(jìn)行細(xì)分割[16]，分割示例見圖1，分割完后得到2次影像的三維病灶區(qū)域。病灶區(qū)域特征提取過程主要基于開源的Pyradiomics[17]。對(duì)化療前、化療早期的2次DCE-MRI三維病灶區(qū)域進(jìn)行影像學(xué)特征提取時(shí)使用了蒙片序列(增強(qiáng)前序列)和增強(qiáng)序列，每一序列都能提取得到102維特征：其中形態(tài)特征(Shape)有14維；一階統(tǒng)計(jì)特征有18維；灰度共生矩陣24維；灰度游程長(zhǎng)度矩陣16維；灰度大小區(qū)域矩陣16維；灰度依賴矩陣14維。

圖1 同一患者在化療前和化療早期影像上的腫瘤邊界分割示例

1.4 特征預(yù)測(cè)分析

在對(duì)化療前、化療早期DCE-MRI影像特征分別進(jìn)行新輔助化療療效預(yù)測(cè)分析時(shí)，先對(duì)2次影像提取得到的每一維特征進(jìn)行單變量預(yù)測(cè)分析；再充分利用特征之間的互補(bǔ)信息，對(duì)2次影像的形態(tài)特征、統(tǒng)計(jì)特征、紋理特征以及全部特征進(jìn)行多變量預(yù)測(cè)分析。

1.4.1 模型訓(xùn)練與評(píng)估

單變量和多變量預(yù)測(cè)分析都在留一法交叉驗(yàn)證(Leave-One-Out Cross-Validation，LOOCV)方法下使用支持向量機(jī)(Support Vector Machines，SVM)模型進(jìn)行訓(xùn)練，即在樣本量為k的數(shù)據(jù)集中，抽取1個(gè)樣本作為測(cè)試集，剩下的k-1個(gè)樣本作為訓(xùn)練集；使用訓(xùn)練集構(gòu)建基于SVM的預(yù)測(cè)模型，再將測(cè)試集輸入訓(xùn)練好的預(yù)測(cè)模型中獲得預(yù)測(cè)結(jié)果的概率值；進(jìn)行k次循環(huán)，循環(huán)結(jié)束后即可獲得k個(gè)預(yù)測(cè)結(jié)果的概率值[18]。訓(xùn)練過程中，SVM模型的最優(yōu)參數(shù)由優(yōu)化后的網(wǎng)格搜索法(Grid Search Method，GSM)確定，網(wǎng)格搜索法是基于一定的空間范圍按照給定的步長(zhǎng)搜索所有的參數(shù)組合，而優(yōu)化后的網(wǎng)格搜索法是先使用大步長(zhǎng)粗略搜索可能的參數(shù)組合，再使用小步長(zhǎng)精確搜索，采用十折交叉驗(yàn)證方法對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行測(cè)試，最終確定最優(yōu)的SVM參數(shù)。

對(duì)模型預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估時(shí)，依據(jù)病例新輔助化療療效的實(shí)際標(biāo)簽值，繪制預(yù)測(cè)結(jié)果的受試者工作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curve，ROC)，計(jì)算ROC曲線下對(duì)應(yīng)的面積值(Area Under the ROC，AUC)。然后使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)一步評(píng)估：通過約登指數(shù)(Youden Index, YI)選擇ROC曲線的最佳閾值，得到對(duì)應(yīng)混淆矩陣后，計(jì)算敏感性(sensitivity)、特異性(specificity)和F1分?jǐn)?shù)(F1-score)；通過Bootstrap自舉法，計(jì)算最優(yōu)特征子集AUC值的95%置信區(qū)間。

1.4.2 單變量預(yù)測(cè)分析

對(duì)化療前、化療早期DCE-MRI影像提取得到的每一維特征進(jìn)行單變量預(yù)測(cè)分析，通過計(jì)算預(yù)測(cè)結(jié)果的AUC值，對(duì)各個(gè)特征預(yù)測(cè)化療療效的性能進(jìn)行比較。同時(shí)，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探究每一維影像特征與化療療效之間的關(guān)聯(lián)，當(dāng)t檢驗(yàn)得到的P<0.05時(shí)，認(rèn)為該特征與化療療效具有顯著的關(guān)聯(lián)；而P值越小，則認(rèn)為關(guān)聯(lián)越顯著。

1.4.3 多變量預(yù)測(cè)分析

在多變量預(yù)測(cè)分析之前，為減少影像特征之間的冗余情況，對(duì)化療前、化療早期的2次影像特征集使用皮爾遜相關(guān)系數(shù)法進(jìn)行特征初步篩選，即計(jì)算兩兩特征之間的Pearson相關(guān)系數(shù)，以相關(guān)系數(shù)為指標(biāo)，剔除相關(guān)系數(shù)大于0.9的冗余特征集，具體過程如下：計(jì)算兩兩特征間相關(guān)系數(shù)，當(dāng)有2個(gè)特征之間的相關(guān)系數(shù)大于0.9時(shí)，分別計(jì)算這2個(gè)特征與其他全部特征的相關(guān)系數(shù)并求和，然后挑選總和較大的特征進(jìn)行剔除。進(jìn)行特征初步篩選后，對(duì)2次影像的形態(tài)特征、統(tǒng)計(jì)特征、紋理特征以及全部特征分別進(jìn)行多變量預(yù)測(cè)分析。

進(jìn)行多變量預(yù)測(cè)分析時(shí)，先對(duì)特征進(jìn)行排序，根據(jù)排序結(jié)果，構(gòu)建不同的多維特征組合；然后對(duì)不同特征組合分別建立多變量預(yù)測(cè)模型；比較各個(gè)模型預(yù)測(cè)結(jié)果的AUC值從而獲得最優(yōu)特征子集；最后使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)最優(yōu)特征子集建立的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行綜合評(píng)估。在實(shí)際訓(xùn)練中，采用支持向量機(jī)遞歸特征消除算法(SVM-Recursive Feature Elimination，SVM-RFE)，按照重要性對(duì)特征進(jìn)行排序；隨后根據(jù)排序結(jié)果，構(gòu)建不同的多特征組合；比較不同多特征組合的訓(xùn)練結(jié)果，得到最優(yōu)特征子集，再對(duì)最優(yōu)特征子集預(yù)測(cè)模型進(jìn)一步評(píng)估。

2 預(yù)測(cè)結(jié)果分析與討論

2.1 單變量預(yù)測(cè)結(jié)果分析

在對(duì)化療前、化療早期DCE-MRI提取得到的影像特征分別進(jìn)行單變量預(yù)測(cè)分析時(shí)，化療前影像最優(yōu)的單特征分別為形態(tài)特征中的腫瘤體積(Voxel Volume)特征和紋理特征中的大小區(qū)域不均勻標(biāo)準(zhǔn)化(Size Zone Non Uniformity Normalized)特征，2個(gè)特征預(yù)測(cè)結(jié)果的AUC值分別為0.749和0.743；而化療早期影像最優(yōu)的單特征分別為紋理特征中的大面積高灰度級(jí)增強(qiáng)(Large Area High Gray Level Emphasis)特征和形態(tài)特征中的最小軸長(zhǎng)(Least Axis Length)特征，預(yù)測(cè)結(jié)果的AUC值分別為0.779和0.757。

注：不標(biāo)示表示P>0.05，“*”表示P<0.05，“**”表示P<0.01，“***”表示P<0.001。圖2 化療前后影像特征對(duì)比盒形圖

分別繪制紋理特征中大面積高灰度級(jí)增強(qiáng)特征的盒形圖以及形態(tài)特征中最小軸長(zhǎng)特征的盒形圖，如圖2所示。

由圖2(a)可知，在化療前影像中，紋理特征大面積高灰度級(jí)增強(qiáng)特征的值在化療無反應(yīng)和有反應(yīng)兩組中的分布差異并不明顯；但在化療早期影像中，在化療有反應(yīng)的患者中的值明顯小于化療無反應(yīng)患者中的值。使用t檢驗(yàn)方法研究該特征與化療療效的關(guān)聯(lián)，在化療前影像中得到P=0.394，關(guān)聯(lián)不顯著；而在化療早期影像中P<0.001，具有顯著關(guān)聯(lián)。同理，由圖2(b)可知，在化療早期影像中，形態(tài)特征最小軸長(zhǎng)特征在化療有反應(yīng)患者中的值小于無反應(yīng)患者中的值，其t檢驗(yàn)P=0.002；但在化療前影像中該特征分布差異并不顯著(P=0.210)。

從最優(yōu)單特征預(yù)測(cè)結(jié)果比較可知，化療早期影像在單變量預(yù)測(cè)中的性能要優(yōu)于化療前影像；在使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究每一維特征與化療療效的關(guān)聯(lián)時(shí)，化療早期影像有多個(gè)特征的t檢驗(yàn)P值小于0.05，與化療前影像相比，與化療療效的關(guān)聯(lián)更為顯著。此外，化療早期影像紋理特征中的大面積高灰度級(jí)增強(qiáng)特征不僅與化療療效具有顯著關(guān)聯(lián)，而且在單特征預(yù)測(cè)分析中也獲得了最優(yōu)的預(yù)測(cè)結(jié)果。

2.2 多變量預(yù)測(cè)結(jié)果分析

對(duì)化療前影像、化療早期影像各類特征分別進(jìn)行多變量預(yù)測(cè)分析，計(jì)算各個(gè)預(yù)測(cè)模型的AUC值、95%置信區(qū)間、敏感性、特異性以及F1值，結(jié)果如表2所示?；熐癉CE-MRI影像全部特征的多變量預(yù)測(cè)結(jié)果AUC值為0.779，對(duì)應(yīng)的95%置信區(qū)間為0.650～0.908，其敏感性、特異性、F1值分別為0.714，0.825，0.698。相比于化療前影像，化療早期影像在對(duì)全部特征進(jìn)行多變量預(yù)測(cè)分析時(shí)取得了更好的預(yù)測(cè)結(jié)果，除了在特異性上與化療前影像相同，在AUC值、敏感性以及F1值上都優(yōu)于化療前影像?；熢缙谟跋袢刻卣鞫嘧兞款A(yù)測(cè)結(jié)果AUC值為0.881，對(duì)應(yīng)的95%置信區(qū)間為0.793～0.969，其敏感性、特異性、F1值分別為0.905，0.825，0.809。由表2可見，從全部特征中挑選出最優(yōu)特征子集，其預(yù)測(cè)結(jié)果的AUC值都要優(yōu)于從形態(tài)特征、統(tǒng)計(jì)特征和紋理特征各自挑選出的最優(yōu)特征子集；推測(cè)是因?yàn)樾螒B(tài)、統(tǒng)計(jì)和紋理特征與化療療效都存在一定關(guān)聯(lián)，這3類特征存在互補(bǔ)信息，融合后的模型在新輔助化療療效預(yù)測(cè)中具有更好的準(zhǔn)確性。

表2 化療前后影像多變量預(yù)測(cè)結(jié)果

化療前影像、化療早期影像特征多變量預(yù)測(cè)結(jié)果AUC值(95%置信區(qū)間)的比較結(jié)果如圖3所示。從圖3可以看出，無論是化療前影像還是化療早期影像，統(tǒng)計(jì)特征的多變量預(yù)測(cè)結(jié)果AUC值都高于紋理特征和形態(tài)特征，而形態(tài)特征的AUC值最低。此外，與化療前影像相比，在預(yù)測(cè)新輔助化療療效時(shí)，化療早期影像不僅在全部特征的多變量預(yù)測(cè)結(jié)果中，而且在形態(tài)特征、統(tǒng)計(jì)特征和紋理特征各自的多變量預(yù)測(cè)結(jié)果中，均較有更好的預(yù)測(cè)性能。

圖3 化療前后影像各類特征預(yù)測(cè)結(jié)果 AUC(95%置信區(qū)間)

分別繪制形態(tài)特征、統(tǒng)計(jì)特征、紋理特征以及全部特征的ROC曲線對(duì)比如圖4所示。在4張對(duì)比圖中，化療早期影像ROC曲線都較化療前影像更偏向于坐標(biāo)左上方，說明基于化療早期影像訓(xùn)練得到的預(yù)測(cè)模型，在預(yù)測(cè)新輔助化療療效時(shí)具有更好的分類性能。

圖4 化療前后影像各類特征ROC曲線

3 結(jié)束語

關(guān)于乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測(cè)的相關(guān)研究已取得一定進(jìn)展，通過影像組學(xué)分析方法對(duì)化療療效進(jìn)行預(yù)測(cè)研究表明，乳腺DCE-MRI影像與新輔助化療療效具有一定關(guān)聯(lián)[19-22]，但憑借化療前影像對(duì)療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，在本文數(shù)據(jù)集中無法取得理想的預(yù)測(cè)結(jié)果。本文分別對(duì)行PCH新輔助化療方案的乳腺癌患者化療前、化療早期DCE-MRI影像展開療效預(yù)測(cè)研究。研究結(jié)果表明，化療前、化療早期影像均與療效存在一定關(guān)聯(lián)，但化療早期影像關(guān)聯(lián)更為顯著，在進(jìn)行療效預(yù)測(cè)時(shí)可獲得更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果。但是，本文的研究存在一定的局限性，首先，乳腺DCE-MRI影像的病灶區(qū)域主要依賴放射科醫(yī)生對(duì)腫瘤區(qū)域進(jìn)行手動(dòng)標(biāo)注，使得病灶區(qū)域分割結(jié)果存在主觀差異性；其次，研究過程中樣本量規(guī)模較小，預(yù)測(cè)模型的魯棒性需要有更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。在后續(xù)研究中，計(jì)劃將化療前、化療早期影像特征進(jìn)行聯(lián)合，利用互補(bǔ)信息進(jìn)一步提升新輔助化療療效預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。