SGLT-2抑制劑對(duì)糖尿病心肌病心臟的保護(hù)作用及機(jī)制

范君宇，吳鏗，高勝蘭，梁偉鈞

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院a.心血管內(nèi)科，b.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣東 湛江 524000)

糖尿病是發(fā)生心力衰竭的潛在危險(xiǎn)因素，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者心力衰竭的發(fā)病率更高，心血管并發(fā)癥的結(jié)局更差[1]。糖化血紅蛋白的基線水平每增加1%則糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加15%，與年齡匹配的對(duì)照者相比，男性和女性糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)分別增加2倍和5倍[2]，這種與糖尿病密切相關(guān)、無明確誘因的心臟功能損害即糖尿病心肌病。目前，糖尿病心肌病在糖尿病人群中的發(fā)病率約為16.7%，糖尿病心肌病患者主要不良心血管事件的發(fā)生率約為31%[3]。隨著全球糖尿病發(fā)病率的逐年增加[4]，糖尿病心肌病正在成為全球化的疾病。然而，糖尿病心肌病早期臨床診斷困難且缺乏特異性的分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2)抑制劑是一類作用于腎小管上皮細(xì)胞的降糖藥，有證據(jù)表明，其可顯著改善糖尿病患者的心力衰竭[5]，但SGLT-2抑制劑對(duì)糖尿病心肌病患者心臟保護(hù)作用的具體機(jī)制目前尚未明確。現(xiàn)就SGLT-2抑制劑對(duì)糖尿病心肌病心臟的保護(hù)作用及機(jī)制予以綜述。

1 糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制

糖尿病心肌病屬于代謝性心臟病，糖尿病患者體內(nèi)的胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂導(dǎo)致的高脂高糖環(huán)境是糖尿病心肌病發(fā)病的核心因素，心肌細(xì)胞鈣離子(Ca2+)失調(diào)、線粒體損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等是其常見的病理生理機(jī)制[6]。其中，Ca2+失調(diào)是糖尿病心肌病患者發(fā)生心力衰竭的重要原因[7]。同時(shí)，體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物堆積、促炎因子增加以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活均可促進(jìn)心臟纖維化，各種致病因素共同作用導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常[6]，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。另外，高脂高糖使心肌氧化供能向脂肪酸β氧化傾斜，這一過程可損害線粒體氧化呼吸鏈，導(dǎo)致心肌能量利用受阻[8]；同時(shí)，糖尿病患者心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮/舒張功能失調(diào)導(dǎo)致心臟微循環(huán)阻塞，引起心肌局部缺血，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌供能障礙，損害心臟功能，這也是導(dǎo)致心力衰竭的重要因素[9]?？傊?，糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，糖尿病患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、炎癥等因素相互作用，促進(jìn)糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展。

2 SGLT-2抑制劑概述

SGLT-2抑制劑通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制鈉和葡萄糖的重吸收增加葡萄糖的排出而控制血糖。目前，臨床應(yīng)用的SGLT-2抑制劑主要包括恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈。這3種SGLT-2抑制劑已進(jìn)行了EMPA-REG OUTCOME[10]、DECLARE-TIMI 58[11]以及CVD-REAL1、CVD-REAL2[12-13]等臨床心血管結(jié)局研究試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)降糖藥物相比，這3種SGLT-2抑制劑均能顯著改善糖尿病并發(fā)的心血管疾病的結(jié)局，提示SGLT-2抑制劑不僅可通過降低血糖使糖尿病患者獲益，還具有心血管保護(hù)作用。

3 SGLT-2抑制劑保護(hù)糖尿病心肌病心臟的作用及機(jī)制

3.1調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平 Ca2+是心肌細(xì)胞維持收縮功能最重要的離子。而肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA)2a是轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+的關(guān)鍵酶，研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病模型小鼠心臟的肌質(zhì)網(wǎng)功能和SERCA2a活性均受到抑制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+處理能力降低，引起心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，損害了心肌細(xì)胞正常的收縮偶聯(lián)過程，導(dǎo)致心臟收縮舒張功能下降，從而損害心功能，而過表達(dá)SERCA2a基因的糖尿病小鼠心肌細(xì)胞Ca2+處理能力升高，心功能顯著改善[14]，表明改善糖尿病性心肌細(xì)胞中胞質(zhì)Ca2+的調(diào)節(jié)能力可能是恢復(fù)糖尿病心肌病患者心肌收縮力的有效手段。研究表明，達(dá)格列凈可降低糖尿病大鼠心肌細(xì)胞收縮期的胞質(zhì)Ca2+水平，減輕心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷，增加心臟順應(yīng)性[15]，但具體調(diào)控機(jī)制目前尚未闡明。Arow等[16]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈通過抑制糖尿病小鼠心臟中L型電壓依賴性Ca2+通道α1C亞基、鈉-鈣交換體和鈉-氫交換體-1(Na+-H+exchange-1，NHE-1)的表達(dá)，降低胞質(zhì)Ca2+水平，減緩Ca2+瞬變幅度。Ye等[17]證實(shí)，達(dá)格列凈可通過激活磷酸化AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)抑制NHE-1表達(dá)。另外，Baartscheer等[18]研究表明，恩格列凈可通過抑制NHE-1的活性調(diào)控糖尿病小鼠心肌細(xì)胞胞質(zhì)Ca2+水平，并提高線粒體Ca2+的處理能力。Uthman等[19]也證實(shí)，達(dá)格列凈與卡格列凈均具有抑制NHE-1活性的作用，即通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制Na+與NHE-1的結(jié)合而抑制NHE-1的離子交換功能。

可見，SGLT-2抑制劑在心臟的作用靶點(diǎn)可能包括：①競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合NHE-1，阻礙Na+-Ca2+交換，減少Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)；②通過激活磷酸化AMPK抑制NHE-1的表達(dá)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞胞質(zhì)Na+、Ca2+和線粒體Ca2+水平，緩解病理性胞內(nèi)Ca2+超載，增加線粒體吸收Ca2+的能力和心力衰竭心臟心肌細(xì)胞的收縮能力，改善心臟功能。此外，心力衰竭的發(fā)生還與肌質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+釋放通道雷尼丁受體的過磷酸化導(dǎo)致的肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+水平降低和容量減少有關(guān)。Moellmann等[20]研究表明，恩格列凈可通過抑制雷尼丁受體磷酸化保護(hù)糖尿病心肌病小鼠的心臟功能，但具體作用機(jī)制目前尚不明確，需進(jìn)一步研究。

3.2保護(hù)線粒體功能 正常的線粒體呼吸功能是維持細(xì)胞生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，Anderson等[21]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者心肌組織線粒體呼吸功能受損，同時(shí)大量的過氧化物和活性氧類(reactive oxygen species，ROS)生成。脂毒性是線粒體發(fā)生氧化磷酸化解偶聯(lián)作用的重要因素之一。糖尿病患者體內(nèi)的脂質(zhì)代謝紊亂使心肌細(xì)胞過度依賴脂肪酸β氧化來產(chǎn)生ATP，促使線粒體氧耗增加和呼吸鏈損傷，這一過程將產(chǎn)生大量的ROS，而ROS能夠介導(dǎo)解偶聯(lián)蛋白的激活，促進(jìn)線粒體的解偶聯(lián)效應(yīng)[22]，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)能效率下降。同時(shí)，高血糖環(huán)境可引起線粒體膜電位去極化和線粒體腫脹，線粒體呼吸控制率顯著降低，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體有氧呼吸功能受損[23]。高血糖引起的線粒體受損既可降低心肌細(xì)胞能量利用效率，還可引起ROS的大量產(chǎn)生并導(dǎo)致心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，介導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而損害心臟功能[24]。因此，保護(hù)線粒體功能對(duì)于防止心肌細(xì)胞凋亡、保持心肌細(xì)胞活力具有重要意義。

有研究表明，恩格列凈的處理導(dǎo)致缺氧/復(fù)氧人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的ATP水平升高，并通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)的表達(dá)和磷酸化保護(hù)線粒體的功能[25]，提示恩格列凈可通過改善線粒體功能增加心肌細(xì)胞活力。Shao等[24]研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈處理可改善糖尿病肥胖大鼠心房線粒體呼吸控制率，恢復(fù)正常的線粒體膜電位；研究還發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能夠顯著增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α蛋白的表達(dá)，而過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α是受AMPK調(diào)控介導(dǎo)線粒體生物發(fā)生的關(guān)鍵啟動(dòng)子，提示恩格列凈改善線粒體功能與激活磷酸化AMPK有關(guān)；同時(shí)恩格列凈還可恢復(fù)線粒體融合蛋白-2(mitofusion-2，Mfn-2)的水平，維持線粒體結(jié)構(gòu)的完整性。Habibi等[26]通過觀察糖尿病小鼠心肌組織亞細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其線粒體的外觀混亂，且出現(xiàn)碎片化，而應(yīng)用恩格列凈處理則可減少糖尿病小鼠線粒體形態(tài)的改變，維持線粒體結(jié)構(gòu)的完整性。此外，有研究表明，給予達(dá)格列凈治療的糖尿病大鼠心肌組織Mfn-2的表達(dá)上調(diào)，但給予胰島素治療的糖尿病大鼠心肌組織Mfn-2的表達(dá)與未給予藥物治療的糖尿病大鼠比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。因此，SGLT-2抑制劑保護(hù)線粒體的作用并不依賴于控制血糖水平。綜上可知，SGLT-2抑制劑通過調(diào)控AMPK增加線粒體生物發(fā)生、上調(diào)Mfn-2蛋白水平、促進(jìn)線粒體融合，進(jìn)而保護(hù)線粒體功能。

3.3減少氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是一種體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的狀態(tài)，是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，也是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。2型糖尿病患者體內(nèi)高非酯化脂肪酸水平對(duì)機(jī)體的直接刺激可促進(jìn)活性分子ROS產(chǎn)生，ROS不僅能夠直接損害細(xì)胞內(nèi)的大分子(DNA、蛋白質(zhì)和磷脂等)，還可激活胞內(nèi)的多種敏感應(yīng)激通路[28]，而這些應(yīng)激通路與胰島素受體信號(hào)通路受損密切相關(guān)，可促使糖尿病向糖尿病心肌病發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能夠降低2型糖尿病動(dòng)物模型心臟的氧化應(yīng)激水平，減少ROS的產(chǎn)生，研究者將小鼠分為正常小鼠組、糖尿病小鼠組、糖尿病+恩格列凈治療組和單獨(dú)恩格列凈治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與糖尿病小鼠組相比，糖尿病+恩格列凈治療組小鼠的心肌組織脂質(zhì)過氧化物、谷胱甘肽過氧化物酶、丙二醛水平均顯著降低，抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶的活性增加，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的表達(dá)減少，提示恩格列凈通過增加抗氧化能力和減輕氧化損傷發(fā)揮心肌保護(hù)作用[24,29]。恩格列凈的抗氧化應(yīng)激作用可能是通過促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子2(nuclear facter-erythroid 2-related facter 2，Nrf2)入核實(shí)現(xiàn)，Nrf2是細(xì)胞中的抗氧化轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞氧化應(yīng)激的情況下，原本位于胞質(zhì)的Nrf2與其抑制蛋白Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1解離后入核，通過結(jié)合抗氧化還原原件(糖基化終末產(chǎn)物)起到抗氧化應(yīng)激的作用[29]。

3.4抑制炎癥 核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中起核心作用。糖尿病患者體內(nèi)的各種刺激因素(如糖基化終末產(chǎn)物、ROS、游離脂蛋白)均可激活NF-κB，進(jìn)而調(diào)控多種炎癥因子[白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、單核細(xì)胞趨化因子1等]的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors 3，NLRP3)的表達(dá)[30]。研究表明，沉默NLRP3炎癥小體后，糖尿病心肌病小鼠的心臟功能顯著改善，表明NF-κB/NLRP3通路的激活可促進(jìn)糖尿病心肌病的發(fā)生[31]。另有研究表明，抗炎藥物(如黃酮類化合物柚皮苷)能夠改善糖尿病心肌病小鼠的心臟功能，并通過下調(diào)NF-κB的表達(dá)改善糖尿病心肌病小鼠的心臟炎癥及纖維化，保護(hù)心臟的超微結(jié)構(gòu)[32-33]。表明抗炎治療是改善糖尿病心肌病的有效手段，而NF-κB則可能是治療糖尿病心肌病的重要靶點(diǎn)。

研究表明，達(dá)格列凈可通過激活A(yù)MPK抑制炎癥反應(yīng)[34-35]。經(jīng)達(dá)格列凈治療的糖尿病肥胖小鼠體內(nèi)的NLRP3、凋亡相干顆粒樣蛋白、IL-1β、胱天蛋白酶1信使RNA水平均顯著降低；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能夠減輕脂多糖刺激的原代成纖維心肌細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，而AMPK抑制劑Compound C可阻斷達(dá)格列凈對(duì)炎癥因子的抑制作用，AMPK激動(dòng)劑A-769662可起到與達(dá)格列凈相似的效果[35]。Mancini等[36]研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可促進(jìn)AMPK激活，降低IL-1β刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的IL-6和單核細(xì)胞趨化因子1信使RNA水平，減少炎癥反應(yīng)。另外，達(dá)格列凈還能夠激活STAT3，抑制巨噬細(xì)胞的極化，并減少心肌組織IL-10的表達(dá)[37]。綜上可知，SGLT-2抑制劑不僅可通過激活磷酸化AMPK抑制促炎基因的表達(dá)，起到抑制炎癥的作用；還可通過激活STAT3抑制巨噬細(xì)胞的極化，進(jìn)而改善炎癥，但SGLT-2抑制劑是否通過AMPK通路調(diào)控NF-κB的活化還有待進(jìn)一步研究。

3.5改善心肌纖維化 心肌纖維化是糖尿病心肌病患者出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的心力衰竭的原因之一。炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的活化是糖尿病心肌病心肌纖維化發(fā)生、發(fā)展的主要因素。炎癥因子IL-1β、IL-6與心肌細(xì)胞誘導(dǎo)合成膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ有關(guān)，而單核細(xì)胞趨化因子1可吸引單核細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)TGF-β的活化；另外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活分泌的血管緊張素Ⅱ可促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的合成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大和心室重構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn)纖維化的發(fā)展，破壞心臟的正常結(jié)構(gòu)，加速心力衰竭的發(fā)展[38]。研究表明，SGLT-2抑制劑治療可改善糖尿病動(dòng)物心肌組織排列紊亂、心肌細(xì)胞萎縮或肥大，抑制TGF-β激活，減少膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ的表達(dá)[16,26,29]。因此，SGLT-2抑制劑改善心肌纖維化的作用機(jī)制可能為：通過抑制心肌氧化應(yīng)激、ROS的產(chǎn)生以及炎癥等，抑制心肌組織TGF-β/Smad通路的激活，進(jìn)而延緩纖維化的進(jìn)程。

3.6改善心室肥厚 心室肥厚是糖尿病心肌病心臟的一個(gè)重要特征，高糖可獨(dú)立引起心室肥厚而不與高血壓、冠心病的因素相關(guān)[39]。因此，逆轉(zhuǎn)心室肥厚對(duì)于心血管疾病的預(yù)后具有重要意義。臨床試驗(yàn)表明，與接受安慰劑治療的2型糖尿病患者相比，接受恩格列凈治療(6個(gè)月)的2型糖尿病患者左心室重量指數(shù)顯著降低[40]。有學(xué)者指出，恩格列凈改善左心室肥厚的作用可能與內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮的功能相關(guān)[41]。一氧化氮與左心室肥大的相關(guān)性已得到研究證實(shí)[42-43]，而SGLT-2抑制劑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能也已通過薈萃分析證實(shí)[44]，但SGLT-2抑制劑通過一氧化氮改善左心室肥厚的證據(jù)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.7改善心肌供血 高血糖對(duì)微循環(huán)的影響與心血管疾病的不良預(yù)后相關(guān)。一氧化氮是內(nèi)皮細(xì)胞舒張介質(zhì)，高血糖可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放一氧化氮，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能降低[45]；同時(shí)，高血糖還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增生與纖維化，進(jìn)一步引起微血管功能障礙，影響心肌供血[46]，從而損害心臟功能。一項(xiàng)臨床薈萃分析通過比較接受二肽基肽酶4抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑治療的糖尿病患者的肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能和脈搏波速度，發(fā)現(xiàn)只有SGLT-2抑制劑能夠顯著改善患者血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能，提示SGLT-2抑制劑能夠改善患者的內(nèi)皮功能和動(dòng)脈僵硬度[44]。研究表明，與未經(jīng)治療的糖尿病小鼠相比，經(jīng)達(dá)格列凈治療的ob/ob-/-小鼠冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)更加良好，因?yàn)檫_(dá)格列凈能夠增加小鼠體內(nèi)的L-精氨酸/非對(duì)稱性二甲基精氨酸比例，而L-精氨酸是一氧化氮產(chǎn)生的前體，L-精氨酸/非對(duì)稱性二甲基精氨比例升高可提高一氧化氮的生物利用度，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[47]。另外，在體外，恩格列凈可抑制環(huán)加氧酶，通過減少收縮性前列腺素的產(chǎn)生，減輕內(nèi)皮依賴性收縮反應(yīng)，緩解內(nèi)皮細(xì)胞的緊張度，起到舒張血管的作用[48]。因此，SGLT-2抑制劑可能通過一氧化氮、環(huán)加氧酶依賴的血管擴(kuò)張途徑改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加心臟微循環(huán)血流。

3.8調(diào)節(jié)心肌能量代謝模式 糖尿病心肌病患者體內(nèi)高脂高糖環(huán)境促使心肌細(xì)胞能量利用偏向于脂肪酸β氧化，這并不利于心臟供能，而機(jī)體利用酮體氧化供能可有效改善心臟代謝、心肌收縮力和心排血量[49]。研究發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)治療的糖尿病嚙齒動(dòng)物模型相比，經(jīng)恩格列凈治療的糖尿病嚙齒動(dòng)物模型的心臟功能顯著改善，同時(shí)動(dòng)物血清以及心肌組織中的酮體β-羥基丁酸酯水平也均升高[50-51]，提示SGLT-2抑制劑可能通過改善體內(nèi)與心臟的能量利用比例提高心臟供能。

4 小 結(jié)

雖然SGLT-2抑制劑是一種特異性結(jié)合SGLT-2蛋白的化合物，但其并不依賴SGLT-2受體作用于心臟、肝臟、腎臟以及神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥、減少細(xì)胞凋亡等作用[52-53]。SGLT-2抑制劑很可能作為一種NHE-1抑制劑，通過調(diào)控心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)增加心臟的收縮功能[16-17]。另外，SGLT-2抑制劑也可作為AMPK的激動(dòng)劑起到調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的作用[17,34-35]，而AMPK作為調(diào)控細(xì)胞生命活動(dòng)的重要蛋白，在調(diào)控炎癥、自噬、凋亡等過程中發(fā)揮重要作用[54]。因此，深入研究SGLT-2抑制劑以AMPK為靶點(diǎn)的效應(yīng)可能是未來SGLT-2抑制劑治療糖尿病心肌病的關(guān)鍵。