腸道菌群失調(diào)與圍手術(shù)期神經(jīng)認知功能障礙的研究進展

姜曦，羅婷，吳安石

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科，北京 100020)

腸道菌群是人體腸道內(nèi)共生的微生物群。在健康人群中，腸道菌群處于生態(tài)平衡并可維持人體腸內(nèi)微生態(tài)的健康。近年來對微生物-腸-腦軸的研究顯示，腸道菌群在腸道與大腦之間的信息交流中發(fā)揮重要作用[1]，腸道菌群可通過神經(jīng)解剖通路、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)影響大腦的信息傳遞[2]。腸道菌群在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、大腦炎癥反應(yīng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活等過程中扮演重要角色[3]。腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生[4]。

圍手術(shù)期神經(jīng)認知功能障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)是老年人麻醉及手術(shù)常見的一類神經(jīng)并發(fā)癥，包括術(shù)前診斷的認知衰退、譫妄、延遲的神經(jīng)認知恢復(fù)和術(shù)后認知功能障礙[5]。PND可延長患者住院時間，降低術(shù)后生活質(zhì)量，增加社會醫(yī)療保障系統(tǒng)的負擔[6]，但由于PND的發(fā)生機制尚未明確，目前缺乏有效的預(yù)防和治療措施[7]。

PND的高危人群更易發(fā)生腸道菌群失調(diào)。神經(jīng)炎癥和免疫激活是PND發(fā)生的重要機制，也可發(fā)生于腸道菌群失調(diào)的人群。服用改善腸道菌群的益生元或應(yīng)用糞菌移植技術(shù)可顯著減輕神經(jīng)炎癥，降低免疫系統(tǒng)的異常激活，預(yù)防PND的發(fā)生[8-10]?，F(xiàn)就腸道菌群失調(diào)與PND的研究進展進行綜述，以減少PND的發(fā)生。

1 共同的高危因素

1.1高齡 大量研究證實，高齡是PND發(fā)生的危險因素。在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中，高齡患者PND的發(fā)病率是年輕患者的2～10倍[11]。一項回顧性隊列研究顯示，在手術(shù)住院時間5 d以上的患者中，年齡超過75歲則發(fā)生PND的風險明顯增加[12]。衰老本身是年齡相關(guān)疾病的主要危險因素，術(shù)前高齡患者可能存在輕度認知功能障礙和癡呆，而術(shù)前存在輕度認知功能障礙和癡呆的患者PND發(fā)生率高于術(shù)前認知功能正常者[13]。

有研究發(fā)現(xiàn)，高齡患者腸道菌群的累積豐度降低，亞優(yōu)勢種數(shù)量則不斷增加[14]，腸道菌群會重新分布從而導(dǎo)致宿主腸道菌群穩(wěn)態(tài)的破壞[15]。這可能是由于老年患者的免疫系統(tǒng)經(jīng)過長期刺激導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降，處于長期低度慢性炎癥狀態(tài)引起[16]。手術(shù)麻醉刺激可增加腸道屏障的通透性，由于高齡患者腸道菌群的改變，腸道屏障更易受到麻醉和手術(shù)的刺激而被破壞，導(dǎo)致更多外周炎癥因子的產(chǎn)生，而外周炎癥因子向中樞擴散加重中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致PND的發(fā)生。

1.2抗生素的應(yīng)用 抗生素介導(dǎo)的腸道微生物群改變可引起認知缺陷。在一項動物實驗通過抗生素治療耗盡大鼠的腸道菌群后，大鼠在Morris水迷宮實驗中表現(xiàn)出空間記憶能力下降中[17]。Morris水迷宮實驗是評價認知功能的常用方法，說明長期濫用抗生素可通過改變腸道菌群導(dǎo)致認知功能損害。另一項動物實驗得到了相似的結(jié)果，使用復(fù)合抗生素或混合益生菌對異氟烷麻醉下實施骨折內(nèi)固定手術(shù)的小鼠進行預(yù)處理后，小鼠的腸道菌群發(fā)生改變并能有效防止麻醉或手術(shù)引起的學(xué)習和記憶缺陷[18]，說明合理應(yīng)用抗生素可以預(yù)防手術(shù)或麻醉引起的腸道菌群失調(diào)，從而防止PND。

抗生素與腸道菌群及認知功能的聯(lián)系在臨床試驗中也得到證實，臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用抗生素對實施全腦放療的癌癥腦轉(zhuǎn)移患者進行預(yù)處理可導(dǎo)致腸道菌群的異常組成，從而誘發(fā)認知功能障礙[19]。進一步證明了抗生素使用可引起腸道菌群失調(diào)，進而加重認知功能障礙。

圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素有助于預(yù)防術(shù)后感染[20]，二級、三級切口手術(shù)均需要應(yīng)用抗生素。目前抗生素在我國存在濫用現(xiàn)象，術(shù)前患者可能存在腸道微生物失衡，增加麻醉或術(shù)后PND的發(fā)生風險。但圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素的類型、適宜劑量仍需要進一步研究，以指導(dǎo)圍手術(shù)期抗生素的合理應(yīng)用。

1.3精神心理狀態(tài)異常 PND的發(fā)生與患者的精神心理狀態(tài)有關(guān)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，在心臟手術(shù)中，術(shù)前抑郁癥評分升高與術(shù)后譫妄的風險增加有關(guān)[22]。另一項關(guān)于臨床相關(guān)抑郁癥狀與認知功能和認知衰退率潛在關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)，45歲及以上的中國人較嚴重的臨床相關(guān)抑郁癥狀與認知功能較差有關(guān)[23]，說明抑郁狀態(tài)可影響PND的發(fā)生，其原因可能為抑郁癥狀會導(dǎo)致患者有益的休閑活動減少，從而對認知功能產(chǎn)生負面影響[24]。

精神心理狀態(tài)也可影響腸道菌群的平衡。一項對抑郁癥患者糞便菌群基因分析的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者的腸道菌群存在條件致病菌的增多和益生菌的減少[25]。韓國一項多中心隨機雙盲對照試驗證實，健康老年人(65歲)連續(xù)12周服用益生菌可顯著改善心理彈性測試和應(yīng)激評分[26]。Inoue等[27]研究顯示，在健康老年受試者中，雙歧桿菌益生菌補充劑聯(lián)合適度運動訓(xùn)練可以顯著降低抑郁-焦慮評分，改善精神狀況。因此，腸道菌群受精神心理狀態(tài)的影響，患者精神心理狀態(tài)異?？赡軐?dǎo)致腸道菌群失調(diào)從而增加PND的發(fā)生率。

1.4代謝綜合征 代謝綜合征是蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，包括肥胖、高血糖、高血壓、高血脂等疾病。代謝綜合征是PND的危險因素之一[28-30]。臨床研究顯示，與健康受試者相比，代謝綜合征患者接受心肺旁路移植術(shù)后更易出現(xiàn)嚴重的短期認知功能受損[31]，而代謝綜合征患者更易出現(xiàn)微生物-腸-腦軸失調(diào)以及腸道菌群紊亂[30]。因此，代謝綜合征可能誘發(fā)腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致PND的發(fā)生。

在動物實驗中，對運動耐量低的代謝綜合征大鼠模型進行異氟烷麻醉和脛骨骨折手術(shù)，與正常大鼠相比，第3天和第3個月運動耐量低的代謝綜合征大鼠認知功能顯著下降，若對大鼠進行術(shù)前鍛煉干預(yù)改善代謝綜合征，則大鼠腸道微生物組更加多樣化，同時術(shù)后認知功能的損害程度減輕、持續(xù)時間縮短[32]。長期高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠，口服瘦小鼠的糞便進行糞菌移植后，其腸道菌群物種多樣性和豐度顯著改善，且代謝綜合征的癥狀也明顯減輕[33]。動物實驗進一步證明，通過加強運動、糞菌移植等方式緩解代謝綜合征癥狀可改善腸道菌群進而預(yù)防和減輕PND。

2 共同參與的發(fā)病機制

2.1神經(jīng)炎癥 目前PND的發(fā)病機制尚未完全明確，但越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)炎癥反應(yīng)在PND的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。手術(shù)引起的組織損傷可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞和巨噬細胞的激活，進而釋放炎癥因子，引起血腦屏障破壞，炎癥因子通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進小膠質(zhì)細胞活化成促炎的M1型，促進星形膠質(zhì)細胞增多并向有神經(jīng)毒性的A1型轉(zhuǎn)變[34]。另外，手術(shù)還可促進炎癥受體(如高遷移率核蛋白)表達增加，進一步加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)細胞損傷，神經(jīng)元凋亡、海馬神經(jīng)發(fā)生減少、突觸可塑性受損和突觸連接丟失，最終導(dǎo)致PND的發(fā)生[35]。

腸道菌群與大腦通過微生物-腸-腦軸進行雙向信息交流，腸道菌群失調(diào)可改變微生物-腸-腦軸進而影響神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生[36]。微生物-腸-腦軸包括神經(jīng)內(nèi)分泌信號通路和免疫信號通路等，是十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[37]。腸道上皮屏障可調(diào)節(jié)腸道的通透性，腸道上皮屏障與血腦屏障的分子組成相似[38]，麻醉和手術(shù)刺激可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，而促腎上腺皮質(zhì)激素可同時提高腸道上皮屏障與血腦屏障的通透性[39]，進而使腸道中的抗體、微生物代謝物、毒素和脂多糖進入體循環(huán)，促進炎癥因子的產(chǎn)生，這些促炎介質(zhì)和炎癥因子通過血腦屏障加重神經(jīng)炎癥[40]。三甲胺氮氧化物是腸道微生物來源的一種代謝物。一項動物實驗顯示，三甲胺氮氧化物可使大鼠對手術(shù)引起的氧化應(yīng)激更為敏感，從而增加海馬中活性氧類的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，加重PND[41]。因此，腸道菌群失調(diào)通過微生物-腸-腦軸影響大腦的神經(jīng)炎癥反應(yīng)過程，從而影響PND的發(fā)生和嚴重程度。

2.2免疫激活 PND的發(fā)生伴隨著神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生和免疫系統(tǒng)的激活。免疫細胞包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞、骨髓源性巨噬細胞、肥大細胞和T細胞等，在PND發(fā)生時這些免疫細胞被激活，細胞因子分泌增多，進一步加重術(shù)后神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷，增加認知障礙的發(fā)生率[42]。補體是存在于體液和細胞中的蛋白質(zhì)，對機體的體液免疫和細胞免疫具有一定調(diào)節(jié)作用。補體受體在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達，因此補體系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，參與神經(jīng)元的發(fā)生和學(xué)習記憶的獲得。補體C3/C3a受體信號通路是先天性免疫防御機制的關(guān)鍵組成部分，在認知和神經(jīng)退行性變中發(fā)揮重要作用，補體C3/C3a受體信號通路功能障礙與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[43]。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，在PND模型小鼠海馬體中存在補體系統(tǒng)的異常激活，補體C3/C3a受體信號通路呈現(xiàn)高度活化狀態(tài)，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞C3及C3a受體表達水平明顯升高,若給予PND模型小鼠C3a受體阻滯劑治療則可減輕手術(shù)引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和海馬區(qū)突觸連接丟失，并改善小鼠的海馬依賴性記憶[44]。說明異常的免疫激活可加重海馬區(qū)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致PND發(fā)生。

腸道菌群可通過刺激先天免疫系統(tǒng)參與免疫系統(tǒng)的成熟，還可通過刺激局部和全身免疫反應(yīng)激發(fā)獲得性免疫[45]。一項對無菌小鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，寄主細菌對小膠質(zhì)細胞的成熟和功能發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，而小膠質(zhì)細胞的損傷可以通過復(fù)雜的微生物群在一定程度上得到修復(fù)[46]。伍曉瑩等[47]研究發(fā)現(xiàn)，給予PND模型小鼠益生菌混合物治療，可降低腸道免疫炎癥反應(yīng)的激活從而改善腸道菌群失調(diào)引起的認知功能障礙，表明腸道菌群失調(diào)通過加重免疫激活反應(yīng)促進PND的發(fā)生。

3 改善腸道菌群失調(diào)

3.1益生元 益生元是指選擇性地刺激有益微生物(如乳酸菌、雙歧桿菌)生長和活動的不易消化的食品成分，主要的益生元包括果聚糖(果寡糖、菊糖、低聚果糖)和葡聚糖[3]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，術(shù)前18 d和術(shù)后3 d，連續(xù)21 d飼喂葡聚糖可以抑制大鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞的過度活化，降低小膠質(zhì)細胞中M1型的比例從而改善腹腔手術(shù)引起的認知功能下降；同時對大鼠腸道菌群進行分析發(fā)現(xiàn)，飼喂葡聚糖可增加腸道中雙歧桿菌和其他潛在抗炎微生物，明顯改變腸道種群組成[48]，說明益生元通過改善腸道菌群組成減輕PND的程度。另一項針對實施心臟手術(shù)的大鼠實驗也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果，術(shù)前2周給予益生菌預(yù)處理可抑制心臟手術(shù)引起的小膠質(zhì)細胞增生和星形膠質(zhì)細胞增多，顯著降低炎癥細胞因子水平，從而改善心臟手術(shù)后大鼠的空間記憶損傷[49]。因此，PND發(fā)生與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，給予益生菌治療改善腸道菌群失調(diào)有助于減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而減少PND的發(fā)生。

3.2糞菌移植 糞菌移植將供者的糞便移植到受者的胃腸道，可以快速調(diào)節(jié)受者腸道微生物群[50]。糞菌移植最初僅用于難治性消化系統(tǒng)疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病)的治療，隨著研究的深入糞菌移植也可用于治療某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，給予焦慮和抑郁癥患者移植健康人的糞便可以改善患者焦慮抑郁癥狀[51]。PND模型老年小鼠給予糞菌移植治療后海馬炎癥反應(yīng)顯著減輕，PND的發(fā)生減少[52]，表明糞菌移植可以改善腸道菌群，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)。目前糞菌移植用于治療PND的研究大多為動物實驗，還需要更多的臨床試驗來證明糞菌移植對PND的治療作用。

4 小 結(jié)

PND與腸道菌群失調(diào)的高危人群相同，腸道菌群參與PND的發(fā)生發(fā)展過程。臨床上對術(shù)前有焦慮抑郁、抗生素濫用的高齡患者，應(yīng)注意手術(shù)麻醉刺激可能引發(fā)腸道菌群失調(diào)進而增加PND的發(fā)生風險。目前，腸道菌群參與PND發(fā)生發(fā)展的機制尚未明確，腸道菌群可能通過多種途徑改善神經(jīng)認知功能。但PND與腸道菌群的研究仍處于動物實驗階段，臨床試驗較缺乏。另外，腸道菌群極具個體化，易受宿主飲食、藥物、周圍環(huán)境的影響而發(fā)生改變，使用腸道制劑改善患者神經(jīng)認知功能的效果可能因人而異。益生元和糞菌移植可能為PND的治療提供新方案。因此，未來仍需要更多、更大規(guī)模的臨床試驗來明確腸道菌群在改善神經(jīng)認知功能方面的作用。