經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后冠狀動(dòng)脈慢血流治療的研究進(jìn)展

彭宏偉，張瑤瑤

(貴州省中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴陽(yáng) 550002)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)可快速開(kāi)通梗死冠狀動(dòng)脈，改善心肌血液供應(yīng)，實(shí)現(xiàn)缺血心肌再灌注，有效治療心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等[1]。作為常用的血管重建方式，PCI具有開(kāi)通率高、效果理想等優(yōu)勢(shì)，隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，選擇PCI治療的患者逐漸增多[2]。PCI后，雖然閉塞冠狀動(dòng)脈再通，但是部分患者因微循環(huán)血液未完全恢復(fù)，會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血流減慢的情況，無(wú)法有效灌注缺血心肌組織[3]。冠狀動(dòng)脈慢血流與預(yù)后密切相關(guān)，PCI后冠狀動(dòng)脈血流減慢與微血栓栓塞直接相關(guān)，會(huì)增加心肌梗死、支架內(nèi)血栓等不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響[4]。研究表明，15.56%(56/360)的急性心肌梗死患者在PCI后出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈慢血流[5]。PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，發(fā)生后應(yīng)積極采取治療措施。目前PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療措施以藥物干預(yù)為主，其中傳統(tǒng)抗血小板藥物以阿司匹林較常見(jiàn)，可預(yù)防心血管事件發(fā)生；新型抗血小板藥物(如替格瑞洛、氯吡格雷)對(duì)PCI后冠狀動(dòng)脈血流減慢的治療也有積極作用[6-7]。此外，雙聯(lián)抗血小板治療在PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療中的應(yīng)用也取得一定進(jìn)展。近年來(lái)中藥也逐漸進(jìn)入PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療領(lǐng)域，獲益較佳，為抗血小板藥物的新藥研發(fā)提供更多方向和思路[8]。現(xiàn)就PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流的治療研究進(jìn)展予以綜述，以指導(dǎo)PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療方案的合理選擇。

1 西醫(yī)藥物治療

PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流西醫(yī)藥物治療以抗血小板藥物為主，包括阿司匹林、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體P2Y12受體拮抗劑、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑磷酸二酯酶抑制劑等[9]?？寡“逅幬镏委熜Ч^理想，能有效抑制冠狀動(dòng)脈慢血流引起的血小板凝集，改善患者癥狀，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但抗血小板治療可能引起出血，發(fā)生大出血將嚴(yán)重影響患者轉(zhuǎn)歸?？寡“逅幬飸?yīng)用于PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流的治療還應(yīng)增加相關(guān)研究，探究如何平衡抗血小板獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.1環(huán)加氧酶抑制劑 阿司匹林是治療冠狀動(dòng)脈慢血流的常用抗血小板藥物。在心肌組織微血管灌注中血小板具有重要作用，血小板激活后凝血機(jī)制啟動(dòng)，形成非閉塞冠狀動(dòng)脈血栓，或者促進(jìn)血管活性物質(zhì)釋放，造成組織缺血或遠(yuǎn)端血管收縮，誘發(fā)或加重慢血流甚至無(wú)復(fù)流[10]。阿司匹林屬于環(huán)加氧酶抑制劑，進(jìn)入血小板后通過(guò)乙酰基不可逆性結(jié)合氨基酸酶的活性中心，誘導(dǎo)環(huán)加氧酶乙?；种骗h(huán)加氧酶，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化，減少前列環(huán)素釋放，降低血小板血栓素A2含量，從而抑制血小板活化，達(dá)到抑制血小板凝集的目的[11]。研究發(fā)現(xiàn)，給予冠狀動(dòng)脈慢血流患者阿司匹林治療后，患者冠狀動(dòng)脈血流速度得到提升，同時(shí)心絞痛次數(shù)減少，平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果較治療前有所改善[12]。部分PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流患者單獨(dú)服用阿司匹林無(wú)法獲得理想效果，常需聯(lián)合其他藥物。傳統(tǒng)的雙聯(lián)抗血小板藥物治療方案為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷[13]。隨著研究深入，PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療方案逐漸增加不同藥物聯(lián)合阿司匹林。李蘊(yùn)和喬丹[14]比較了氯吡格雷與替格瑞洛分別聯(lián)合阿司匹林預(yù)防急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流的效果發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率更低，提示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林方案對(duì)PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流的預(yù)防效果更理想。

1.2ADP受體P2Y12受體拮抗劑 冠狀動(dòng)脈慢血流發(fā)生的主要原因?yàn)檠“寰奂詮?qiáng)化、血小板功能障礙等。ADP受體P2Y12受體拮抗劑可選擇性阻滯血小板ADP，并與ADP的血小板受體結(jié)合，使ADP介導(dǎo)的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物的活性降低，從而達(dá)到抑制血小板聚集的目的，發(fā)揮抗血小板效果，有效改善冠狀動(dòng)脈慢血流患者的血流速度[15]。ADP受體P2Y12受體拮抗劑包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷，其中氯吡格雷是常用于PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療的藥物。氯吡格雷可以結(jié)合ADP受體，使ADP受體的結(jié)合位點(diǎn)減少，造成P2Y12失活，同時(shí)氯吡格雷能抑制纖維蛋白原結(jié)合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，從而抑制血小板聚集[16]。氯吡格雷通過(guò)不可逆地抑制血小板ADP受體影響血小板的壽命，從而達(dá)到抗血小板的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷治療后，STEMI患者慢血流/無(wú)復(fù)流情況均得到有效改善，證實(shí)氯吡格雷治療冠狀動(dòng)脈慢血流有效[17]。P2Y12受體拮抗劑對(duì)ADP受體的作用是間接性的，起效慢且不可逆，使用受到一定限制。近年來(lái)新的拮抗劑被研發(fā)并應(yīng)用于PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療，如依格瑞洛、替格瑞洛，具有起效快、作用強(qiáng)、可逆等特點(diǎn)[18]。李運(yùn)偉等[19]給予心肌梗死患者替格瑞洛治療后，術(shù)后急性支架內(nèi)血栓和慢血流的發(fā)生率均低于氯吡格雷治療，且出血事件較少發(fā)生，故認(rèn)為替格瑞洛可有效提升慢血流的治療效果，減少出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保證了治療的有效性和安全性。目前關(guān)于替格瑞洛在PCI后慢血流治療中的應(yīng)用研究較少，確切療效還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑為常見(jiàn)的抗血小板藥物，通過(guò)作用于血小板，阻斷血小板聚集的最終途徑，抑制血小板或血小板受體交聯(lián)纖維蛋白原，阻斷受損內(nèi)皮細(xì)胞黏附，繼而達(dá)到抗血小板聚集的目的，發(fā)揮抗血小板作用[20]。依替巴肽、拉米非班、替羅非班、阿昔單抗均是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的代表藥物，其中替羅非班用于PCI后慢血流治療較常見(jiàn)，具有起效快、選擇性高、可逆等特點(diǎn)[21]。替羅非班屬于非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，通過(guò)占據(jù)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的交聯(lián)位點(diǎn)，對(duì)纖維蛋白原產(chǎn)生抑制作用，抑制血栓表面血小板激活及血小板聚集與交聯(lián)，有效裂解血栓，減少血栓形成，發(fā)揮抗血小板的作用；同時(shí)，替羅非班能有效調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減少微血栓脫落，降低遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險(xiǎn)，從而保護(hù)微血管的完整性[22]。姜海兵等[23]的研究顯示，給藥5 min后，治療組(給予STEMI PCI后無(wú)復(fù)流或慢血流患者替羅非班治療)和對(duì)照組(給予肝素鹽水治療)的心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí)、TIMI幀數(shù)均較治療前改善，且治療組改善效果優(yōu)于對(duì)照組，兩組的出血和心血管事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示替羅非班治療慢血流的效果確切，且安全性較好。與靜脈給藥相比，冠狀動(dòng)脈給藥的效果更好，可能與局部給藥后血藥濃度迅速升高有關(guān)。有研究比較靜脈及冠狀動(dòng)脈給予替羅非班治療PCI后無(wú)復(fù)流及慢血流的效果發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注組PCI后末次校正的TIMI幀數(shù)低于靜脈內(nèi)推注組，兩組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]，表明經(jīng)冠狀動(dòng)脈推注替羅非班可以提升治療效果，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但有研究認(rèn)為，單獨(dú)應(yīng)用替羅非班治療，無(wú)論是靜脈滴注還是其他途徑推注，效果無(wú)明顯差異[25]。此外，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑多為靜脈制劑，主要在圍手術(shù)期作為短期藥物使用，用于PCI術(shù)后慢血流或無(wú)復(fù)流的治療可能有一定局限性[26]。綜上，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑用于PCI術(shù)后慢血流治療時(shí)還應(yīng)綜合考慮患者的實(shí)際情況，針對(duì)性選擇藥物。

1.4凝血酶抑制劑 比伐盧定是水蛭素的衍生物，可特異性抑制凝血酶的活性，且不依賴抗凝血酶，具有起效快、作用時(shí)間短、可逆等特點(diǎn)[27]。研究證實(shí)，比伐盧定在預(yù)防心血管不良事件的基礎(chǔ)上，改善了患者冠狀動(dòng)脈慢血流情況[28]。另外，比伐盧定不會(huì)激活血小板，靜脈注射后5 min內(nèi)即可發(fā)揮藥效，半衰期僅為25 min，因此不易引發(fā)出血事件，使用安全性較好[29]。相對(duì)于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑、P2Y12受體拮抗劑，比伐盧定更易調(diào)控，不僅可以保證抗血栓效果，而且利于降低出血事件的發(fā)生率[30]。李曉波[31]的研究中，對(duì)照組STEMI患者于PCI術(shù)前靜脈給予替羅非班，觀察組則給予比伐盧定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者PCI術(shù)后梗死血管血流TIMI分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且ST段回降百分比相當(dāng)，但觀察組活動(dòng)性出血和咯血的發(fā)生率低于對(duì)照組，表明比伐盧定在保證抗血小板治療效果的同時(shí)，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性更好。

1.5羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物) 他汀類藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等，常用于降血脂治療，但除降血脂作用外，其還具有改善內(nèi)皮功能、抗氧化、抗血栓形成等作用[32]。目前已有研究將他汀類藥物用于PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流、無(wú)復(fù)流的治療。劉春麗和張銘暉[33]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組冠狀動(dòng)脈慢血流患者低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、總膽固醇等的水平均低于常規(guī)治療組，TIMI幀數(shù)均少于常規(guī)治療組，說(shuō)明阿托伐他汀治療冠狀動(dòng)脈慢血流的效果確切，可有效預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生。此外，他汀類藥物還可以通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮間連接，減少內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及心肌缺血損傷，從而減少PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈慢血流和無(wú)復(fù)流的發(fā)生[34]。他汀類藥物還有激活線粒體ATP敏感性鉀通道與磷脂酰肌醇-3-激酶-絲氨酸-蘇氨酸激酶的作用，也有利于PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈慢血流和無(wú)復(fù)流的預(yù)防[35]。隨著研究的深入，有學(xué)者比較了不同劑量、不同種類他汀類藥物治療PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流的效果及安全性，為他汀類藥物治療PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流的理想方案的選擇提供參考。李立卓等[36]分別給予冠狀動(dòng)脈慢血流患者不同劑量阿托伐他汀(常規(guī)組20 mg/d，強(qiáng)化組40 mg/d)的研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組治療總有效率、炎癥因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同劑量(常規(guī)劑量、強(qiáng)化劑量)阿托伐他汀治療冠狀動(dòng)脈慢血流的效果相當(dāng)。劉亞麗等[37]比較急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI圍手術(shù)期應(yīng)用國(guó)產(chǎn)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的效果發(fā)現(xiàn)，治療后瑞舒伐他汀組的低密度脂蛋白膽固醇水平低于阿托伐他汀組，高密度脂蛋白膽固醇水平高于阿托伐他汀組，且術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率、心肌損傷發(fā)生率低于阿托伐他汀組，提示瑞舒伐他汀用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI圍手術(shù)期的效果明顯優(yōu)于阿托伐他汀。鄭博等[38]探討急性心肌梗死患者PCI術(shù)前采用阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)患者各方面的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理組患者TIMI心肌灌注分級(jí)高于未預(yù)處理組，不良心血管事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿托伐他汀預(yù)處理可有效改善患者的心肌灌注情況，且強(qiáng)化預(yù)處理并不會(huì)增加不良心血管事件的發(fā)生率，安全性較理想。

2 中藥治療

正常情況下血小板處于靜息狀態(tài)，但血管壁受損則會(huì)造成血小板表面糖蛋白活化，誘導(dǎo)膠原組織黏附，并在血小板激動(dòng)劑的刺激下，血小板聚集成團(tuán)而形成血栓[39]。許多中藥方劑具有活血化瘀的功效，可調(diào)節(jié)血小板功能，延緩和阻斷血栓形成[40]。黃宇等[41]在常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療的基礎(chǔ)上，給予PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流患者益氣活血化痰方發(fā)現(xiàn)，治療效果優(yōu)于單用常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療者，說(shuō)明益氣活血化痰方結(jié)合西藥治療可在一定程度上提升PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療效果。除方劑外，許多中藥成分也具有較理想的抑制血小板聚集的功效，如丹參素[42]。研究表明，丹參中的丹參素屬于酚性芳香酸類化合物，可釋放刺激血管收縮的物質(zhì)，對(duì)血小板血栓素合成酶有抑制作用，具有抗血小板作用[43]。以上結(jié)果均表明，合理應(yīng)用中藥有利于改善PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流患者癥狀，提高整體療效。中藥在PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流患者治療中的應(yīng)用還有許多需要完善的地方，且目前尚無(wú)統(tǒng)一方案。因此，臨床應(yīng)積極探索中藥治療PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流的合適方劑，盡快形成PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流中醫(yī)診治專家共識(shí)，以促進(jìn)臨床治療有效性與安全性的提升。

3 小 結(jié)

目前，PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流治療仍以藥物治療為主，包括西醫(yī)治療與中醫(yī)治療。西醫(yī)治療藥物種類繁多，以抗血小板藥物為主?？寡“逅幬镆环矫婢哂幸种蒲“迥?、阻滯血栓形成，預(yù)防和改善慢血流、無(wú)復(fù)流等作用；另一方面又可能引起出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者預(yù)后有一定影響，安全性尚不明確。未來(lái)應(yīng)探究如何在保證治療效果的基礎(chǔ)上，減少出血的發(fā)生，增加用藥的安全性。中藥治療PCI術(shù)后慢血流也得到一定發(fā)展，臨床實(shí)際用藥多結(jié)合西藥使用，不僅利于提升治療效果，還可在一定程度上減少西藥的用藥劑量，提高治療安全性，但具體的中藥用藥方案尚不明確。后續(xù)應(yīng)增加中藥治療PCI后冠狀動(dòng)脈慢血流的相關(guān)研究，以指導(dǎo)中西藥結(jié)合治療方案的選擇，更好地提高治療效果及安全性。