DTI在特發(fā)性震顫及帕金森病腦深部電刺激術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

賴治鈞，劉暢，劉明財，胡力，林志國，朱敏偉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱 150001)

特發(fā)性震顫和帕金森病作為較常見的運(yùn)動障礙性疾病，長期影響著人們的生命健康[1-2]。腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation,DBS)是一種神經(jīng)外科治療方式，是治療特發(fā)性震顫、帕金森病、肌張力障礙等運(yùn)動障礙性疾病的有效方法。此外，DBS在抑郁癥、強(qiáng)迫癥、癲癇等神經(jīng)及精神疾病中的應(yīng)用也在積極探索中[3-4]。目前DBS具體的作用機(jī)制尚不完全清楚，但有證據(jù)表明DBS通過多種復(fù)雜機(jī)制發(fā)揮作用，如通過電極的高頻電刺激對靶點(diǎn)核團(tuán)產(chǎn)生抑制，從而發(fā)揮作用；或通過作用于靶點(diǎn)周圍的神經(jīng)纖維束，并對下游的大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生效應(yīng)[5]。然而，由于成像技術(shù)等因素的限制，現(xiàn)階段臨床常用的DBS的手術(shù)植入靶點(diǎn)仍為丘腦底核、丘腦腹中間核、蒼白球內(nèi)側(cè)部等腦內(nèi)灰質(zhì)核團(tuán)，而以特定的白質(zhì)纖維束作為靶點(diǎn)的DBS研究仍較少[6]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作為一種新興的磁共振成像技術(shù)，相較于傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)能夠無創(chuàng)地顯示人腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)。此前，DTI聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)已被應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的外科治療。近年來，DTI在特發(fā)性震顫及帕金森病DBS中的應(yīng)用逐漸引起研究者的關(guān)注，研究認(rèn)為，DBS可能是DTI在神經(jīng)外科應(yīng)用的另一個重要領(lǐng)域[7]。特發(fā)性震顫及帕金森病是DTI輔助用于DBS涉及較多的兩種疾病，現(xiàn)就DTI在特發(fā)性震顫及帕金森病DBS中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DTI基本原理

自20世紀(jì)90年代Basser等[8]首次系統(tǒng)闡述DTI的基本原理以來，DTI在科研和臨床應(yīng)用上得到迅猛發(fā)展。彌散指物質(zhì)中的分子由于熱運(yùn)動而表現(xiàn)出的隨時改變運(yùn)動方向和位置的現(xiàn)象，是物質(zhì)的根本屬性，也是質(zhì)子運(yùn)動最主要的方式。自由水的彌散是隨機(jī)的，不同方向的彌散程度相同，這種現(xiàn)象稱為各向同性。在人體結(jié)構(gòu)中，水分子的彌散過程受多種因素限制而表現(xiàn)為單位體積內(nèi)不同方向上水分子彌散程度總和各不相同，這種現(xiàn)象稱為各向異性。在腦組織中，神經(jīng)纖維及髓鞘在結(jié)構(gòu)上具有相當(dāng)?shù)姆较蛐?，水分子在平行于神?jīng)纖維走向的方向上彌散系數(shù)大，而在垂直于神經(jīng)纖維方向上彌散系數(shù)小。DTI是在彌散加權(quán)成像的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種磁共振成像技術(shù)，其可以利用擴(kuò)散敏感梯度從多個方向?qū)λ肿拥膹浬⒏飨虍愋赃M(jìn)行量化，從而反映活體組織內(nèi)的細(xì)微結(jié)構(gòu)[9]。DTI可用于輔助檢查疾病早期腦白質(zhì)的異常病變，更為重要的是可以無創(chuàng)追蹤腦白質(zhì)纖維并反映大腦腦區(qū)間的連通性。白質(zhì)纖維示蹤成像是指基于擴(kuò)散加權(quán)磁共振數(shù)據(jù)生成腦白質(zhì)纖維路徑的方式。DTI是最常見的白質(zhì)纖維示蹤成像技術(shù)。白質(zhì)纖維示蹤成像使對大腦結(jié)構(gòu)連接的研究成為可能，同時該技術(shù)與外科計劃制訂、與其他臨床應(yīng)用的結(jié)合正在迅速發(fā)展[10-11]。

2 DTI在DBS中的應(yīng)用

目前為止，DTI應(yīng)用于DBS的研究已經(jīng)有大量報道。有學(xué)者根據(jù)DTI在DBS中使用的主要方法，將眾多研究劃分為束路激活模型研究、束路鄰近分析、直接纖維束定位三類，束路激活模型研究主要用于分析DBS電刺激所涉及的大腦結(jié)構(gòu)；束路鄰近分析用于研究已植入電極與特定白質(zhì)纖維束的位置關(guān)系；直接纖維束定位旨在完成對特定白質(zhì)纖維束的DBS電極植入[11]。DTI在DBS中的應(yīng)用對于闡釋DBS的發(fā)病機(jī)制、尋找新的治療靶點(diǎn)，優(yōu)化DBS靶點(diǎn)定位方式具有重要意義。

2.1特發(fā)性震顫 特發(fā)性震顫是最常見的神經(jīng)運(yùn)動障礙性疾病之一，影響全世界0.4%～1%的人口，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[12]。20世紀(jì)50年代，首例因特發(fā)性震顫患者接受DBS治療，隨后DBS已經(jīng)被認(rèn)為是藥物難治性震顫的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[13]。病理生理學(xué)證據(jù)顯示，小腦-丘腦-皮質(zhì)震顫網(wǎng)絡(luò)在介導(dǎo)異常的震顫活動中起關(guān)鍵作用，震顫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)與DBS的治療效果有關(guān)[14-15]。

DTI在特發(fā)性震顫DBS靶點(diǎn)核團(tuán)的識別中發(fā)揮重要作用。丘腦腹中間核(ventral intermediate nucleus of thalamus,Vim)是DBS治療帕金森病、特發(fā)性震顫等疾病引起的震顫的常用靶點(diǎn)[16]。傳統(tǒng)解剖學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，Vim是皮質(zhì)下運(yùn)動整合中樞，Vim接受小腦齒狀核與基底節(jié)的傳入沖動，并投射到中央前回，中央前回又發(fā)出沖動，控制Vim的電活動[17-18]。研究證明，Vim-DBS是治療特發(fā)性震顫的有效方法[19]。臨床常用的核磁共振成像序列無法可靠識別Vim，目前Vim的定位仍依賴于圖譜獲得的間接坐標(biāo)。由于該靶點(diǎn)的定位方式未考慮到個體差異和解剖變異性，為確保電極植入的準(zhǔn)確性,術(shù)中多需要結(jié)合微電極記錄驗證[20]；這一驗證方式雖然在一定程度上保證了電極植入的準(zhǔn)確性，但增加了手術(shù)時間與成本，同時也增加了腦出血、顱內(nèi)積氣等手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率[21]。研究人員一直試圖探索其他影像學(xué)方法以識別Vim核團(tuán)。早在2003年，Behrens等[22]利用DTI并根據(jù)丘腦以及不同大腦皮質(zhì)之間的結(jié)構(gòu)連接模式對丘腦核團(tuán)進(jìn)行劃分，這是首次報道利用DTI對人類丘腦核團(tuán)進(jìn)行劃分，且DTI對于丘腦核團(tuán)的劃分結(jié)果與解剖學(xué)研究結(jié)果的一致性良好[23]。此后，許多研究也通過上述方法完成了對于丘腦Vim核團(tuán)的劃分，并獲得了重復(fù)率較高的丘腦核團(tuán)劃分結(jié)果[24-25]。利用DTI對不同患者的丘腦Vim核團(tuán)進(jìn)行個體化識別，不僅在腦科學(xué)研究、術(shù)后調(diào)控甚至在術(shù)前手術(shù)計劃制訂中均有重要意義[26]。已有研究介紹了DTI輔助DBS靶點(diǎn)定位Vim核團(tuán)的方法[27-28]。Sammartino等[28]利用DTI追蹤內(nèi)側(cè)丘系、皮質(zhì)脊髓束并定位Vim核團(tuán)，通過比較該方式定義的Vim核團(tuán)坐標(biāo)與傳統(tǒng)間接方式確定的坐標(biāo)，以及該方法確定的丘腦Vim核團(tuán)的邊界與術(shù)中電生理記錄所確定的邊界，證明利用DTI定位Vim是準(zhǔn)確且可靠的。

有研究將DTI用于與現(xiàn)有靶點(diǎn)存在結(jié)構(gòu)連接的大腦結(jié)構(gòu)的研究，并發(fā)現(xiàn)了與DBS治療震顫有關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這對于闡釋DBS治療震顫的機(jī)制，探索新的更佳的手術(shù)靶點(diǎn)均具有重要意義[29-30]。Middlebrooks等[29]分析了與DBS治療震顫相關(guān)的大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，將已植入電極觸點(diǎn)的組織激活體積(volume of tissue activated,VTA)作為種子點(diǎn)進(jìn)行白質(zhì)纖維束追蹤，追蹤與電極刺激區(qū)域存在結(jié)構(gòu)連接的大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，并探究電極刺激區(qū)域與不同大腦皮質(zhì)之間的連接模式及DBS后臨床療效之間的關(guān)系，結(jié)果表明，電極刺激區(qū)域與大腦皮質(zhì)的輔助運(yùn)動區(qū)、前運(yùn)動皮質(zhì)結(jié)構(gòu)強(qiáng)連接時，術(shù)后震顫改善更明顯。隨后Al-Fatly等[30]在探討DBS震顫治療相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)，電極刺激區(qū)域與前運(yùn)動皮質(zhì)、輔助運(yùn)動區(qū)的結(jié)構(gòu)連通性和震顫改善有關(guān)。

利用DTI探究與震顫治療相關(guān)的腦白質(zhì)纖維束時發(fā)現(xiàn)，DBS電極對于齒狀-紅核-丘腦束(dentato-rubro-thalamic tract,DRT)的刺激與震顫的改善相關(guān)[31-33]。Coenen等[31]利用DTI以震顫治療有效的DBS電極觸點(diǎn)作為種子點(diǎn)進(jìn)行白質(zhì)纖維示蹤，追蹤與臨床有效觸點(diǎn)相關(guān)的腦白質(zhì)纖維束，結(jié)果顯示，追蹤到的白質(zhì)纖維束涉及DRT，提示電極對于DRT的刺激可能與患者術(shù)后震顫改善有關(guān)。在此基礎(chǔ)上，Anthofer等[32]分析了DBS電極觸點(diǎn)和DRT距離與術(shù)后臨床療效之間的關(guān)系，結(jié)果表明，術(shù)后臨床有效的電極觸點(diǎn)更接近于DRT。隨后研究證實(shí)，DBS電極對于DRT的刺激與術(shù)后震顫改善有關(guān)[33]。近年研究指出，除Vim核團(tuán)外，丘腦底后區(qū)、未定帶尾側(cè)也是DBS治療震顫的有效靶點(diǎn)[34]。但也有學(xué)者認(rèn)為，上述3個震顫治療靶點(diǎn)均由DBS電極對DRT的刺激所介導(dǎo)完成，故DRT是DBS治療震顫的潛在靶點(diǎn)[35]。

DTI為人們提供了一種無創(chuàng)了解人腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的方法，隨著對DBS治療震顫作用機(jī)制認(rèn)識的深入，有學(xué)者嘗試聯(lián)合DTI進(jìn)行以特定白質(zhì)纖維束為靶點(diǎn)的DBS。Coenen等[36]利用DTI識別了1例頭部震顫患者的DRT，并以此為靶點(diǎn)完成了之后的DBS，術(shù)后該患者的震顫得到了有效控制(>90%)。此后，有研究利用DTI輔助DBS定位DRT以治療震顫疾病，結(jié)果顯示術(shù)后患者的震顫癥狀均獲得良好的控制[37-38]。在此基礎(chǔ)上，為探究DTI輔助DBS定位DRT治療震顫的有效性，Low 等[39]比較了傳統(tǒng)靶點(diǎn)核團(tuán)定位的DBS和聯(lián)合DTI的DBS這兩種手術(shù)方式的臨床療效，結(jié)果表明，使用DTI定位DRT完成DBS手術(shù)患者的短期內(nèi)震顫改善程度、手術(shù)并發(fā)癥、刺激參數(shù)等方面均優(yōu)于常規(guī)靶點(diǎn)核團(tuán)定位患者。隨著研究的深入，人們對DBS作用機(jī)制、大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等的認(rèn)識不斷增加，以特定白質(zhì)纖維束作為靶點(diǎn)的DBS手術(shù)逐漸引起了研究者的關(guān)注，但相關(guān)研究仍有限，對DTI追蹤白質(zhì)纖維束的標(biāo)準(zhǔn)方案、準(zhǔn)確性等方面仍存在爭議，仍需要更廣泛的研究。

2.2帕金森病 帕金森病是一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩的運(yùn)動癥狀和認(rèn)知情緒障礙、睡眠障礙等非運(yùn)動癥狀。目前藥物治療仍是帕金森病的主要治療方法，早期規(guī)范化的藥物治療可在一定程度上控制患者的癥狀，但隨著病程進(jìn)展，患者多因藥效降低及藥物不良反應(yīng)而需要接受外科手術(shù)治療。DBS作為中晚期藥物難治性帕金森病的有效治療方式，可長時間改善帕金森病的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量[40]。

DTI有助于完成對帕金森病DBS靶點(diǎn)核團(tuán)內(nèi)部亞區(qū)的劃分。丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)是帕金森病DBS最常用的靶點(diǎn)。STN是位于間腦的一個深部灰質(zhì)核，與其他基底神經(jīng)節(jié)以及大腦皮質(zhì)區(qū)域緊密相連。STN可分為感覺運(yùn)動區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)。STN背外側(cè)的感覺運(yùn)動區(qū)是DBS治療帕金森病的靶點(diǎn)。STN-DBS術(shù)后的臨床療效取決于手術(shù)患者的篩選和靶點(diǎn)定位的準(zhǔn)確性；DBS電極觸點(diǎn)對于STN外或STN內(nèi)非感覺運(yùn)動區(qū)域的刺激均影響患者的治療效果，甚至引起刺激相關(guān)的不良反應(yīng)[41]。許多研究以Behrens等[22]的研究為基礎(chǔ)，利用DTI根據(jù)STN核團(tuán)與大腦皮質(zhì)的連接模式對STN核團(tuán)內(nèi)部的亞區(qū)進(jìn)行劃分，結(jié)果表明，利用DTI劃分STN核團(tuán)亞區(qū)的方式擁有較高的可重復(fù)性[42]。利用DTI對STN核團(tuán)內(nèi)部進(jìn)行劃分，有利于更精細(xì)化的術(shù)后程控，且對術(shù)前手術(shù)計劃的制訂等有重要意義[43]。

有研究利用DTI對接受DBS的患者進(jìn)行回顧性研究，以植入的DBS電極觸點(diǎn)為種子點(diǎn)追蹤電極刺激所涉及的白質(zhì)纖維束，研究與帕金森病DBS治療相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)[44-46]。Akram等[44]利用DTI探究與DBS術(shù)后不同癥狀改善相關(guān)的大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示，電極對于與前額葉皮質(zhì)及輔助運(yùn)動區(qū)存在結(jié)構(gòu)連接的區(qū)域的刺激與僵直的改善有關(guān)，電極對于與大腦皮質(zhì)初級運(yùn)動皮質(zhì)存在結(jié)構(gòu)連接的區(qū)域的刺激與震顫的改善有關(guān)，電極對于與輔助運(yùn)動區(qū)存在結(jié)構(gòu)連接的區(qū)域的刺激與運(yùn)動遲緩改善有關(guān)。也有研究指出，DBS電極刺激所涉及的大腦結(jié)構(gòu)連接模式可作為預(yù)測DBS術(shù)后療效的獨(dú)立預(yù)測因子[45-46]。此外，Vassal等[47]研究發(fā)現(xiàn)，接受STN-DBS的帕金森病患者術(shù)后癥狀的改善與電極對連接STN和運(yùn)動皮質(zhì)的超直接通路(hyperdirect pathway,HDP)的刺激有關(guān)。在另一項研究中，Chen等[48]探討植入電極觸點(diǎn)相對于HDP的距離與術(shù)后療效的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DBS電極觸點(diǎn)與HDP之間的距離和術(shù)后癥狀的改善程度呈負(fù)相關(guān)。有研究認(rèn)為，HDP可能是帕金森病潛在的治療靶點(diǎn)，對于DBS治療有重要意義[49-50]。利用DTI可對DBS電極刺激涉及的白質(zhì)纖維束進(jìn)行追蹤，探究與DBS刺激相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)，這對于研究帕金森病涉及的大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、DBS的作用機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新的更佳的治療靶點(diǎn)均具有重要意義。

利用DTI可輔助定位帕金森病其他的治療靶點(diǎn)。研究顯示，腳橋核可能是治療帕金森病合并步態(tài)異常及姿勢障礙的有效靶點(diǎn)[51]。但由于臨床常用的核磁共振成像序列難以區(qū)分腳橋核與周圍的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，因此基于此類核磁成像序列難以對腳橋核核團(tuán)進(jìn)行定位[52]。現(xiàn)階段對于腳橋核的定位仍依賴于圖譜的間接定位。另外，以腳橋核為靶點(diǎn)的DBS無法在術(shù)中進(jìn)行微電極記錄以驗證靶點(diǎn)定位的準(zhǔn)確性，這可能是以腳橋核為靶點(diǎn)的DBS手術(shù)后患者癥狀改善不佳的原因之一[53]。解剖學(xué)研究已證實(shí)腳橋核核團(tuán)被白質(zhì)纖維束包圍，故有研究嘗試使用DTI識別腳橋核核團(tuán)[54-55]。Alho等[54]的研究證實(shí)DTI是劃分腳橋核核團(tuán)的可靠手段，之后Henssen等[55]的研究也得出相同結(jié)論。雖然上述研究肯定了DTI識別腳橋核核團(tuán)的能力，但目前尚無利用DTI定位腳橋核核團(tuán)并應(yīng)用于臨床實(shí)際的報道，其在臨床應(yīng)用前仍需要進(jìn)行深入研究。

3 DTI應(yīng)用于DBS的局限性

目前已有將DTI應(yīng)用于DBS的研究報道，但任何一種成像方式均存在局限性。在臨床應(yīng)用中，由于DTI受掃描時間、硬件限制以及患者體位變動、心臟和大血管搏動等因素的影響，所獲得的彌散磁共振數(shù)據(jù)通常不夠理想，可能導(dǎo)致之后的數(shù)據(jù)誤差。另一方面，DTI也存在著根本局限。DTI分辨率較低，體素要遠(yuǎn)大于單個神經(jīng)元軸突的直徑，DTI難以分辨復(fù)雜的體素內(nèi)纖維束交叉或非主導(dǎo)的纖維束。且圖像的低信噪比、偽影等可能導(dǎo)致白質(zhì)纖維束追蹤的假陽性或假陰性[56]。此外，現(xiàn)在仍缺少驗證DTI應(yīng)用于DBS的可靠方法以及DTI應(yīng)用于DBS的標(biāo)準(zhǔn)化流程，這在一定的程度上限制了DTI在DBS中的應(yīng)用。

近年來各種新算法的提出改進(jìn)了DTI，如多張量纖維束追蹤算法已成功追蹤某些交叉纖維密集的區(qū)域[57]。此外，雖然臨床無法對人體使用神經(jīng)元示蹤技術(shù)驗證DTI的準(zhǔn)確性，但將DTI整合到DBS手術(shù)規(guī)劃也能對DTI的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗證，如DBS術(shù)中的微電極記錄已經(jīng)驗證了基于DTI的方式對于丘腦核團(tuán)劃分的準(zhǔn)確性[58]。

4 小 結(jié)

近年來隨著DBS的不斷推廣，國內(nèi)外眾多醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)相繼開展了DBS治療特發(fā)性震顫及帕金森病的研究，并獲得了積極的治療效果。DTI作為一種無創(chuàng)描述大腦白質(zhì)纖維束的影像學(xué)方法，相較常規(guī)核磁共振成像方法，在DBS中的應(yīng)用有明顯的優(yōu)勢。雖然目前DTI仍存在一些局限性，但DTI在探究DBS治療疾病的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)并定位更佳的手術(shù)靶點(diǎn)等領(lǐng)域具有極大潛力。未來隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，DTI可能成為DBS的重要輔助手段，并更好地造福于包括特發(fā)性震顫及帕金森病在內(nèi)的眾多疾病。