正電子示蹤劑在動脈粥樣硬化易損斑塊評價中的應(yīng)用研究

郭建華 沈婕

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起心血管事件的主要因素，而斑塊破裂導(dǎo)致的心肌梗死及腦卒中是心血管疾病致死的重要原因之一，也是周圍血管疾病的潛在病因，其主要特點(diǎn)是慢性、隱匿、進(jìn)行性和多灶性[1-2]。因此，早期有效地檢測易損斑塊至關(guān)重要。近年來，AS的無創(chuàng)評估已經(jīng)從評價動脈狹窄發(fā)展到對斑塊形態(tài)和生物活性的表征。正電子發(fā)射體層成像（PET）作為一種無創(chuàng)的方法可監(jiān)測與AS相關(guān)的生物過程。AS斑塊上的特定分子靶點(diǎn)可以與放射性配體相結(jié)合，故通過PET成像可以量化易損斑塊內(nèi)的炎癥、缺氧、新生血管生成及微鈣化等病變過程。本文綜述了PET作為AS進(jìn)展的功能標(biāo)志方法及其在臨床研究中的應(yīng)用，以增加對AS組織病理學(xué)特征的了解及其病理生理學(xué)的認(rèn)識。本文重點(diǎn)介紹用于AS成像研究的多種正電子示蹤劑，并討論不同新型示蹤劑的PET成像進(jìn)行AS斑塊評估方面的發(fā)展方向以及潛在的臨床應(yīng)用前景。

1 AS的炎癥顯像及其示蹤劑

1.1 斑塊與炎癥反應(yīng)在AS發(fā)生與進(jìn)展中的作用 AS是一個生物活性的過程，血管危險因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞黏附分子的表達(dá)、循環(huán)炎癥細(xì)胞與血管壁結(jié)合，其中高脂血癥狀態(tài)下的低密度脂蛋白會通過動脈內(nèi)皮擴(kuò)散，發(fā)生氧化，促進(jìn)炎癥進(jìn)程[3]。AS的發(fā)展也與血流動力學(xué)因素密切相關(guān)[4]。單核細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到血管內(nèi)膜，分化為促炎巨噬細(xì)胞，隨后吞噬、氧化脂蛋白，形成“泡沫細(xì)胞”。斑塊破裂可能是由于斑塊內(nèi)出血和壞死導(dǎo)致纖維帽的變薄、侵蝕和破壞。隨后，在動脈腔內(nèi)形成斑塊與血液的接觸，促進(jìn)血栓形成，從而增加栓塞的風(fēng)險[5]。

根據(jù)表型不同，易損斑塊可分為易破裂斑塊和易侵蝕斑塊2種類型[6]。易破裂斑塊通常富含巨噬細(xì)胞的炎癥成分，炎癥在AS的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。易侵蝕斑塊是另一種病理實(shí)體，已在約三分之一診斷為急性冠狀動脈綜合征的病人中發(fā)現(xiàn)[7]。該類型斑塊與非ST段升高的心肌梗死聯(lián)系更加緊密，常見于女性病人[8]。有研究[9]表明，高風(fēng)險斑塊特征疊加冠狀動脈鈣化增加了心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。

1.2 正電子放射性示蹤劑在AS炎癥顯像中的應(yīng)用

1.2.1 氟18-氟代脫氧葡萄糖（18F-flurodeoxyglucose，18F-FDG）18F-FDG是最常用的正電子放射性示蹤劑，也是目前研究最廣泛的檢測斑塊炎癥的示蹤劑[10]。18F-FDG通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，然后通過己糖激酶磷酸化為FDG-6-磷酸。由于FDG-6-磷酸不能進(jìn)一步參與糖酵解，因而滯留在組織內(nèi)，其代謝速率與組織的糖酵解速率成正比。因此，通過18F-FDG PET成像可反映組織中葡萄糖的實(shí)時代謝活性。由于吞噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）具有較高的糖酵解速率，因此FDG代謝會異常增高。

動脈標(biāo)本的體外組織學(xué)研究也表明，18F-FDG攝取和巨噬細(xì)胞密度呈強(qiáng)正相關(guān)[11]。18F-FDG的攝取還與局部缺氧有關(guān)，巨噬細(xì)胞通過缺氧誘導(dǎo)因子1α基因的表達(dá)促進(jìn)糖酵解，并導(dǎo)致AS斑塊內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)[12]。18F-FDG PET/CT成像可在早期監(jiān)測AS的炎癥反應(yīng)，對AS有一定的預(yù)測價值，但也存在一定的局限性：①目前PET成像的空間分辨力尚不能分辨毫米范圍內(nèi)的炎癥組織；②在鄰近心肌（特別在缺血和/或非禁食條件下）也存在明顯的18F-FDG攝取，這就使區(qū)分血管炎癥和心肌生理性攝取更為困難[13]；③冠狀動脈成像時發(fā)生的顯著的心臟和呼吸運(yùn)動可能使PET影像產(chǎn)生偽影，影響診斷。因此，18F-FDG最常用于評估頸動脈、主動脈及其較大分支的AS。

1.2.2 氟18-氟山梨醇（18F-fluorodeoxymannose，18F-FDM）18F-FDM也是一種炎性示蹤劑，M2巨噬細(xì)胞在新生血管及冠狀動脈高危斑塊中含量較高，且M2巨噬細(xì)胞上的FDM受體過表達(dá)，因此PET成像可發(fā)現(xiàn)炎癥斑塊中18F-FDM高攝取[14]。

1.2.3 氟18化鋁標(biāo)記的共軛葉酸 氟18化鋁標(biāo)記的1,4,7-三氮基環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸共軛葉酸（18F-FO L）是一種與葉酸受體β（FR－β）結(jié)合的放射性配體。由于FR-β在巨噬細(xì)胞上選擇性表達(dá)，因而其可作為AS炎癥研究中分子探針的潛在靶點(diǎn)。Silvola等[15]在小鼠、兔和人類的組織樣本中發(fā)現(xiàn)，18F-FOL在AS斑塊巨噬細(xì)胞中呈高攝取，并且在患有心血管病且行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的病人中，其在炎癥斑塊區(qū)域攝取增高；通過對AS斑塊模型的小鼠和兔行PET/CT檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞密度高的區(qū)域18F-FOL的攝取程度較高。

2 AS的微鈣化顯像及其示蹤劑

冠狀動脈鈣化是評價心血管風(fēng)險的一個有效指標(biāo)，也是AS的一個顯著特征。雖然鈣化沉積被認(rèn)為是穩(wěn)定不易破裂的，但微鈣化卻是引發(fā)斑塊破裂的高風(fēng)險因素[16]。微鈣化的存在是早期AS病變和高危易損斑塊的組織學(xué)特征，但CT和MRI上檢測不到。

18F-NaF是一種常規(guī)用于檢測腫瘤病人骨轉(zhuǎn)移的PET放射性示蹤劑，最初由美國食品和藥物管理局于1972年批準(zhǔn)[17]。不同于18F-FDG的分子結(jié)合特性，它是通過將氟離子與羥基離子交換而發(fā)揮作用。盡管用于血管成像時間較晚，但18F-NaF在評估AS風(fēng)險方面已顯示出較好的前景。2010年，Derlin等[18]首次論證了18F-NaF PET/CT用于AS斑塊中鈣沉積成像的可行性，對75例接受全身18F-NaF PET/CT檢查的病人影像數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，其中76%的病人有254個動脈出現(xiàn)18F-NaF攝取，88%的鈣化病灶可見放射性示蹤劑的濃聚。在另一項對比研究[19]中，通過18F-FDG PET測定巨噬細(xì)胞活性及18F-NaF PET測定AS斑塊中持續(xù)的鈣沉積，發(fā)現(xiàn)動脈中18F-NaF的攝取略低于18F-FDG的攝取，77%的病變部位伴有明顯的18F-NaF攝取，而動脈鈣化病灶只有14%的18F-FDG攝取，2種示蹤劑的同時攝取很少，表明2種示蹤劑可反映AS病變的不同病理生理過程。關(guān)于動脈攝取18F-NaF的生物學(xué)基礎(chǔ)，多項研究證實(shí)18F-NaF的累積與血管鈣化有關(guān)。Irkle等[20]通過使用電子顯微鏡、放射自顯像、組織學(xué)和PET/CT技術(shù)分析了4例頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)病人的18FNaF動脈攝取位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)18F-NaF的攝取與組織學(xué)上的鈣化位點(diǎn)一致，但與組織學(xué)上的炎癥位點(diǎn)不完全一致，表明18F-NaF可以高選擇性地結(jié)合在微鈣化區(qū)域，與炎癥無關(guān)。

3 AS的乏氧顯像及其示蹤劑

乏氧是AS斑塊的一個特征，通過乏氧誘導(dǎo)因子增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并由巨噬細(xì)胞在斑塊中表達(dá)。有臨床前研究[21]表明18F-硝基咪唑PET/CT成像可鑒別組織乏氧情況，并發(fā)現(xiàn)斑塊炎癥和乏氧密切相關(guān)。該示蹤劑目前文獻(xiàn)報道較少，應(yīng)用也并不多。18F標(biāo)記的普萘洛爾（18F-Propranolol）是另一種用于鑒別AS缺氧的示蹤劑，已用于臨床研究。18F-Propranolol在心血管病病人的AS區(qū)域表現(xiàn)出高攝取，表明AS斑塊內(nèi)缺氧與炎癥存在相關(guān)性[22]。但是，使用該示蹤劑顯像時信噪比較低并且合成成本較高，限制了其廣泛應(yīng)用。

4 整合素類示蹤劑的AS成像

血管生成是斑塊內(nèi)出血的主要原因。αvβ3整合素在內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中過表達(dá)，此過程是由巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的[23]。其中，新生血管生成肽靶向示蹤劑已在AS得到了廣泛的研究。68Ga-新生血管生成肽是針對整合素αvβ3配體的示蹤劑，在新生血管內(nèi)皮和巨噬細(xì)胞中高攝取，用以評估AS斑塊[24]。18F-氟氯泰德（18F-Fluciclatide）是另一種整合素類示蹤劑，已被證明與AS相關(guān)。有研究[25]表明缺血性心臟病和高膽固醇血癥病人胸主動脈18F-Fluciclatide攝取較高，其攝取與組織纖維化相關(guān)。

5 其他新型正電子示蹤劑

5.1 淀粉樣蛋白-β示蹤劑 淀粉樣蛋白-β（Aβ）肽參與AS疾病和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，A D）的炎癥反應(yīng)[26]。Aβ肽存在于AS病變的管壁及血小板中[27]。體外研究[28]表明Aβ也與AS有關(guān)，主要是由于β淀粉樣蛋白會觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化，從而誘導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定。Bucerius等[29]對40例認(rèn)知障礙受試者行18F-氟倍他苯（18F-Florbetaben）PET/MRI成像發(fā)現(xiàn)，18F-Florbetaben在AS斑塊中高攝取，并且隨著斑塊進(jìn)展而增加。在一項體外試驗(yàn)中18F-Flutemetamol可與AS斑塊中淀粉樣蛋白陽性區(qū)域相結(jié)合，放射自顯影顯示斑塊的攝取值是無損傷血管壁的1.7倍[30]。Troncone等[31]報道，超聲心動圖顯示AD病人存在潛在的舒張功能障礙，主要由于Aβ40和Aβ42在AD病人心臟中過表達(dá)。Johansen等[32]通過對306名非癡呆參與者行18F-氟倍他酚（18F-Flobetapir）PET和二維超聲心動檢查，觀察左心室結(jié)構(gòu)和功能與Aβ之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒張末期左室直徑每增加1 cm，18F-Flobetapir標(biāo)準(zhǔn)化攝取值幾乎增加1倍，表明心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化可影響淀粉樣蛋白的沉積，也反映出血管Aβ的沉積與血管損傷之間有一定聯(lián)系。綜上，Aβ靶向示蹤劑為研究AS的病理生理過程提供了新的思路，也是用于診斷和治療AS的非常有潛力的一個靶點(diǎn)。

5.2 CXC趨化因子受體4（CXCR4）示蹤劑 趨化因子配體12（CXCL12）/CXCR4在AS中起著重要作用，主要體現(xiàn)在CXCR4在不同細(xì)胞類型中的各種特異性功能。對于白細(xì)胞，氧化低密度脂蛋白可誘導(dǎo)CXCR4的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)胞飲作用和CXCR4的介導(dǎo)作用；對于血小板，CXCL12/CXCR4可增強(qiáng)血小板活化和黏附[33]；對于動脈內(nèi)皮細(xì)胞，CXCL12/CXCR4可促進(jìn)內(nèi)皮屏障功能，血管內(nèi)皮CXCR4缺乏會導(dǎo)致AS期間白細(xì)胞聚集；對于動脈平滑肌細(xì)胞，CXCR4可維持正常的血管反應(yīng)和收縮反應(yīng)[34]。可見，CXCL12/CXCR4參與了AS發(fā)展和保護(hù)的過程。

近年發(fā)現(xiàn)的CXCR4定向PET示蹤劑，如68Ga標(biāo)記的小分子多肽（68Ga-Pentixafor）和18F-標(biāo)記的1，4，7－三氮雜環(huán)壬烷-三乙酸（18F-AlF-NOTApentixath er）等已被廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體腫瘤、創(chuàng)傷后脾腫大、腎移植后泌尿道感染以及心血管疾病的診斷[35-36]。68Ga-Pentixafor對于鑒別心臟炎癥結(jié)果可靠[37]。Hyafil等[38]通過體內(nèi)PET成像和體外放射自顯像發(fā)現(xiàn)，AS斑塊中CXCR4放射性示蹤劑信號升高。隨后進(jìn)一步測試了CXCR4靶向分子成像在AS病人中的臨床適用性，Weiberg等[35]通過對51例AS病人行68Ga-Pentixafor PET/CT成像，發(fā)現(xiàn)1 411個CXCR4位點(diǎn)均出現(xiàn)特異性攝取，表明PET成像可以作為評價AS斑塊CXCR4表達(dá)的高特異性攝取的無創(chuàng)檢查方法。目前CXCR4分子成像主要可反映AS的炎癥介導(dǎo)過程，但68Ga-Pentixafor不同于18F-FDG，可在非禁食條件下成像且不會被心臟攝取[39]，因此是一種很有發(fā)展前景的檢測AS斑塊的示蹤劑。

6 小結(jié)與展望

AS斑塊顯像的幾類正電子示蹤劑從分子成像水平上印證了人們對AS易損斑塊病生理改變的認(rèn)知，為今后易損斑塊的精確診斷及治療提供了強(qiáng)有力的支持，其中微鈣化、Aβ及CXCR4顯像劑均表現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景。目前PET已成為表征動脈炎癥的主要無創(chuàng)成像工具，將分子、解剖與功能結(jié)合起來，能夠同時評估易損斑塊的成分、分子代謝及功能信息，在易損斑塊的識別與定量、療效評估及預(yù)后方面具有較高的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性。相信隨著成像技術(shù)的發(fā)展和更多的新型示蹤劑的發(fā)現(xiàn)，PET分子成像對AS易損斑塊的診斷、治療及預(yù)后評估將提供更多有價值的信息，為降低心腦血管疾病的死亡風(fēng)險發(fā)揮更大的作用。